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Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 24.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Triossido di arsenico
Triossido di arsenico
Iniezione, Compresse
Triossido di arsenico è indicato per induzione di remissione e consolidamento in pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL) che sono refrattari a, o hanno recidivato da, retinoidi e antracicline chemioterapia, e la cui APL è caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15,17) o espressione genica PML/RAR-alfa.
Dosaggio raccomandato
Schema di trattamento di induzione
Somministrare Triossido di arsenico per via endovenosa alla dose di 0,15 mg/kg al giorno fino a quando le sezioni o sottosezioni omesse dalle informazioni complete sulla prescrizione non sono elencate. remissione del midollo osseo. Non superare le 60 dosi per l'induzione.
Programma di trattamento di consolidamento
Iniziare il trattamento di consolidamento 3-6 settimane dopo il completamento della terapia di induzione. Somministrare triossido di arsenico per via endovenosa alla dose di 0,15 mg/kg al giorno per 25 dosi per un periodo fino a 5 settimane.
Aggiustamento della dose per reazioni avverse non ematologiche
Se si verifica una grave reazione avversa non ematologica (come tossicità neurologica o dermatologica), considerare di ritardare l'infusione di triossido di arsenico fino alla risoluzione dell'evento (≤Grado 1).
Istruzioni per la preparazione e la somministrazione endovenosa
Amministrazione
Somministrare triossido di arsenico per via endovenosa per 1-2 ore. La durata dell'infusione può essere estesa fino a 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie acute. Non è richiesto un catetere venoso centrale.
Il flaconcino di triossido di arsenico è monodose e non contiene conservanti. Le parti inutilizzate di ciascun flaconcino devono essere eliminate correttamente. Non mescolare triossido di arsenico con altri farmaci.
Ricostituzione
Diluire il triossido di arsenico con 100-250 ml di destrosio al 5%, USP o cloruro di sodio allo 0,9%, USP, utilizzando un'adeguata tecnica asettica, immediatamente dopo il prelievo dal flaconcino. Non conservare le porzioni inutilizzate per una successiva somministrazione.
Procedure di manipolazione sicure
Il triossido di arsenico è un farmaco citotossico. Seguire le procedure speciali di manipolazione e smaltimento applicabili.
Stabilità
Dopo la diluizione, il triossido di arsenico è chimicamente e fisicamente stabile se conservato per 24 ore a temperatura ambiente e 48 ore in frigorifero.
Il triossido di arsenico è controindicato nei pazienti ipersensibili all'arsenico.
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Sindrome di differenziazione APL
Nove dei 40 pazienti con APL trattati con triossido di arsenico, alla dose di 0.15 mg/kg, ha sperimentato la sindrome di differenziazione APL. Gli steroidi ad alto dosaggio sono stati amministrati al primo sospetto della sindrome di differenziazione di APL e sembrano attenuare i segni ed i sintomi. Ai primi segni che potrebbero suggerire la sindrome (febbre inspiegabile, dispnea e/o aumento di peso, anormali risultati auscultatori del torace o anomalie radiografiche), gli steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg per via endovenosa DUE volte al giorno) devono essere immediatamente iniziati, indipendentemente dalla conta leucocitaria, e continuati per almeno 3 giorni o più fino a quando i segni e i sintomi sono diminuiti. La maggior parte dei pazienti non richiede la cessazione della terapia con triossido di arsenico durante il trattamento della sindrome da differenziazione APL
Anomalie della conduzione cardiaca: torsione di punta, blocco cardiaco completo e prolungamento del QT
Sono stati riportati torsione di punta e blocco cardiaco completo. Può verificarsi un prolungamento del QT / QTc. Sedici pazienti su 40 (40%) avevano almeno un tracciato ECG con un intervallo QTc superiore a 500 msec. Il prolungamento del QTc è stato osservato tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico, per poi ritornare verso il basale entro la fine delle 8 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico.
Prima di iniziare la terapia con triossido di arsenico, deve essere eseguito un ECG a 12 derivazioni e devono essere valutati gli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e la creatinina. Le anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT devono essere interrotti. Se non è possibile interrompere il farmaco interagente, eseguire frequentemente il monitoraggio cardiaco.
Monitorare l'ECG settimanalmente e più frequentemente per i pazienti clinicamente instabili.
Per QTc superiori a 500 msec, completare le misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriale prima di iniziare il triossido di arsenico. Durante la terapia con triossido di arsenico, mantenere concentrazioni di potassio superiori a 4 mEq/L e concentrazioni di magnesio superiori a 1,8 mg/dL. Rivalutare i pazienti che raggiungono un valore assoluto dell'intervallo QT > 500 msec e correggere immediatamente i fattori di rischio concomitanti, se presenti, mentre deve essere preso in considerazione il rischio/beneficio di continuare o sospendere la terapia con triossido di arsenico. Non ci sono dati sull'effetto del triossido di arsenico sull'intervallo QTc durante l'infusione.
Il rischio può essere aumentato quando il triossido di arsenico viene co-somministrato con farmaci che possono portare ad anomalie elettrolitiche (come diuretici o amfotericina B).
Carcinogenesi
Il principio attivo del triossido di arsenico, triossido di arsenico, è un cancerogeno umano. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primarie.
Tossicità embrio-fetale
Il triossido di arsenico può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Il triossido di arsenico è risultato embrioletale e teratogeno nei ratti quando somministrato il giorno 9 di gestazione ad una dose di circa 10 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo su base mg / m2. Un arsenico trivalente correlato, l'arsenito di sodio, ha prodotto teratogenicità quando somministrato durante la gestazione nei topi a una dose circa 5 volte la dose umana proiettata su base mg / m2 e nei criceti a una dose endovenosa approssimativamente equivalente alla dose giornaliera proiettata nell'uomo su base mg / m2. Avvisare le donne incinte del potenziale rischio per un feto. Consigliare alle femmine e ai maschi con potenziale riproduttivo di utilizzare un contraccettivo efficace durante e dopo il trattamento con triossido di arsenico
Prove di laboratorio
I livelli di elettroliti e glucosio del paziente, nonché i profili epatici, renali, ematologici e della coagulazione devono essere monitorati almeno due volte alla settimana e più frequentemente per i pazienti clinicamente instabili durante la fase di induzione e almeno settimanalmente durante la fase di consolidamento.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con triossido di arsenico per somministrazione endovenosa.
Il triossido di arsenico e i sali di arsenito trivalente non hanno dimostrato di essere mutageni per batteri, lieviti o cellule di mammiferi. I sali di arsenite sono clastogenici in vitro (fibroblasti umani, linfociti umani, cellule ovariche di criceto cinese, cellule polmonari di criceto cinese V79). L'arsenico trivalente ha prodotto un aumento dell'incidenza di aberrazioni cromosomiche e micronuclei nelle cellule del midollo osseo dei topi.
L'effetto dell'arsenico sulla fertilità non è stato adeguatamente studiato.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Il triossido di arsenico può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Il triossido di arsenico è risultato embrioletale e teratogeno nei ratti quando somministrato il giorno 9 di gestazione ad una dose di circa 10 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo su base mg / m2. Un arsenico trivalente correlato, l'arsenito di sodio, ha prodotto teratogenicità quando somministrato durante la gestazione nei topi a una dose circa 5 volte la dose umana proiettata su base mg / m2 e nei criceti a una dose endovenosa approssimativamente equivalente alla dose giornaliera proiettata nell'uomo su base mg / m2. Non ci sono studi in donne in gravidanza che utilizzano triossido di arsenico. Avvisare le donne incinte del potenziale rischio per un feto
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di difetti alla nascita principali è 2-4% e di aborto spontaneo è 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.
Dati
Dati umani
Una paziente rimasta incinta mentre riceveva triossido di arsenico ha avuto un aborto spontaneo.
Dati sugli animali
Studi in topi gravidi, ratti, criceti e primati hanno dimostrato che gli arsenicali inorganici attraversano la barriera placentare quando somministrati per via orale o per iniezione. Un aumento di riassorbimento, difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia è stato osservato nei ratti trattati con 10 mg/kg di triossido di arsenico al giorno 9 di gestazione (circa 10 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo su base mg / m2). Risultati simili si sono verificati in topi trattati con una dose di 10 mg/kg di arsenico trivalente correlato, arsenito di sodio (circa 5 volte la dose umana proiettata su base mg / m2), nei giorni di gestazione 6, 7, 8 o 9. L'iniezione endovenosa di 2 mg/kg di arsenito di sodio (approssimativamente equivalente alla dose giornaliera proiettata nell'uomo su base mg / m2) il giorno 7 di gestazione (la dose più bassa testata) ha provocato difetti del tubo neurale nei criceti
Allattamento
L'arsenico è escreto nel latte umano. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno da triossido di arsenico, interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con triossido di arsenico.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Contraccezione
Femmina
Il triossido di arsenico può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Consigliare alle femmine con potenziale riproduttivo di usare un contraccettivo efficace durante e dopo il trattamento con triossido di arsenico.
Maschio
I maschi con partner sessuali femminili con potenziale riproduttivo devono usare un contraccettivo efficace durante e dopo il trattamento con triossido di arsenico.
Uso pediatrico
Ci sono dati clinici limitati sull'uso pediatrico del triossido di arsenico. Di 5 pazienti di età inferiore ai 18 anni (fascia di età: da 5 a 16 anni) trattati con triossido di arsenico, alla dose raccomandata di 0,15 mg/kg/die, 3 hanno raggiunto una risposta completa.
In un ulteriore studio, il profilo di tossicità osservato in 13 pazienti pediatrici con APL di età compresa tra 4 e 20 anni trattati con triossido di arsenico a 0,15 mg/kg/die è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Nessun bambino di età inferiore ai 4 anni è stato arruolato nello studio a causa della rarità di APL in questo gruppo di età.
Uso geriatrico
Gli studi clinici sul triossido di arsenico (triossido di arsenico) non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Monitorare attentamente i pazienti anziani, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica e renale, malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche in questa popolazione.
Pazienti con insufficienza renale
L'esposizione al triossido di arsenico può essere maggiore nei pazienti con grave compromissione renale. I pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) devono essere monitorati per la tossicità quando questi pazienti sono trattati con triossido di arsenico e può essere giustificata una riduzione della dose.
L'uso del triossido di arsenico in pazienti in dialisi non è stato studiato.
Pazienti con insufficienza epatica
Poiché sono disponibili dati limitati in tutti i gruppi di compromissione epatica, si consiglia cautela nell'uso del triossido di arsenico nei pazienti con compromissione epatica. Monitorare la tossicità dei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) trattati con triossido di arsenico.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte altrove nell'etichettatura.
- Sindrome di differenziazione APL
- Anomalie della conduzione cardiaca: torsione di punta, blocco cardiaco completo e prolungamento del QT
- Cancerogeni
- Tossicità embrio-fetale
Esperienza degli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Informazioni sulla sicurezza erano disponibili per 52 pazienti con APL recidivante o refrattaria che hanno partecipato a studi clinici sul triossido di arsenico. Quaranta pazienti nello studio di fase 2 hanno ricevuto la dose raccomandata di 0.15 mg / kg di cui 28 hanno completato i cicli di trattamento di induzione e consolidamento. Altri 12 pazienti con LAP recidivante o refrattaria hanno ricevuto dosi generalmente simili alla dose raccomandata. La maggior parte dei pazienti ha avvertito una certa tossicità farmaco-correlata, più comunemente leucocitosi, gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea e dolore addominale), affaticamento, edema, iperglicemia, dispnea, tosse, eruzione cutanea o prurito, mal di testa e vertigini. Questi effetti avversi non sono stati osservati come permanenti o irreversibili né di solito richiedono l'interruzione della terapia
Gli eventi avversi gravi (SAE), di grado 3/4 secondo la versione 2 del NCI Common Toxicity Criteria, erano comuni. Quelle SAE attribuite al triossido di arsenico nello studio di fase 2 su 40 pazienti con APL refrattaria o recidivante includevano sindrome da differenziazione APL (n=3), iperleucocitosi (n=3), intervallo QTc ≥ 500 msec (n=16, 1 con torsione di punta), aritmia atriale (n=2) e iperglicemia (n=2).
La tabella 1 descrive gli eventi avversi che sono stati osservati in pazienti, di età compresa tra 5-73 anni, trattati per APL con triossido di arsenico alla dose raccomandata ad una velocità del 5% o più. Profili simili di eventi avversi sono stati osservati nelle altre popolazioni di pazienti che hanno ricevuto triossido di arsenico.
Tabella 1: Eventi avversi (di qualsiasi grado) che si verificano in ≥ 5% dei 40 pazienti con APL che hanno ricevuto triossido di arsenico (triossido di arsenico) iniezione alla dose di 0,15 mg / kg / die
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso | Tutti gli eventi avversi, qualsiasi grado | Eventi di grado 3/4 | ||
e | % | e | % | |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
Fatica | 25 | 63 | 2 | 5 |
Piressia (febbre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Edema - non specifico | 16 | 40 | ||
Rigore | 15 | 38 | ||
Dolore toraco | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolore al sito di iniezione | 8 | 20 | ||
Dolore-non specifico | 6 | 15 | 1 | 3 |
Eritema al sito di iniezione | 5 | 13 | ||
Edema al sito di iniezione | 4 | 10 | ||
Debolezza | 4 | 10 | 2 | 5 |
Emorragia | 3 | 8 | ||
Aumento di peso | 5 | 13 | ||
Dimagrimento | 3 | 8 | ||
Ipersensibilità al farmaco | 2 | 5 | 1 | 3 |
Patologie gastrointestinali | ||||
Nausea | 30 | 75 | ||
Anoressia | 9 | 23 | ||
Diminuzione dell'appetito | 6 | 15 | ||
Diarrea | 21 | 53 | ||
Vomito | 23 | 58 | ||
Dolore addominale (inferiore | 23 | 58 | 4 | 10 |
Mal di gola | 14 | 35 | ||
Sticità | 11 | 28 | 1 | 3 |
Feci molli | 4 | 10 | ||
Dispepsia | 4 | 10 | ||
Vesciche orali | 3 | 8 | ||
Incontinenza fecale | 3 | 8 | ||
Emorragia gastrointestinale | 3 | 8 | ||
Bocca secca | 3 | 8 | ||
Dolore addominale | 3 | 8 | ||
Diarrea emorragica | 3 | 8 | ||
Distensione addominale | 3 | 8 | ||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Ipopotassiemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
Ipomagnesemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Iperglicemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Aumento delle ALT | 8 | 20 | 2 | 5 |
Iperkaliemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
Aumento dell'AST | 5 | 13 | 1 | 3 |
Ipocalcemia | 4 | 10 | ||
Ipoglicemia | 3 | 8 | ||
Acidosi | 2 | 5 | ||
Patologie del sistema nervoso | ||||
Mal | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insonnia | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
Capogiri (escluse le vertigini) | 9 | 23 | ||
Tremore | 5 | 13 | ||
Convulsioni | 3 | 8 | 2 | 5 |
Sonnolenza | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Respiratorio | ||||
Tosse | 26 | 65 | ||
Dispnea | 21 | 53 | 4 | 10 |
Epistassi | 10 | 25 | ||
Ipossia | 9 | 23 | 4 | 10 |
Versamento pleurico | 8 | 20 | 1 | 3 |
Post gocciolamento nasale | 5 | 13 | ||
Respiro sibilante | 5 | 13 | ||
Riduzione dei suoni respiratori | 4 | 10 | ||
Crepitazioni | 4 | 10 | ||
Rantoli | 4 | 10 | ||
Emotisi | 3 | 8 | ||
T acipnea | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Pelle | ||||
Dermatite | 17 | 43 | ||
Prurito | 13 | 33 | 1 | 3 |
Ecchimosi | 8 | 20 | ||
Pelle secca | 6 | 15 | ||
Eritema - non specifico | 5 | 13 | ||
Aumento della sudorazione | 5 | 13 | ||
Edema facciale | 3 | 8 | ||
Sudorazioni notturne | 3 | 8 | ||
Petecchie | 3 | 8 | ||
Iperpigmentazione | 3 | 8 | ||
Lesioni cutanee non specifiche | 3 | 8 | ||
Orticaria | 3 | 8 | ||
Esfoliazione locale | 2 | 5 | ||
Edema palpebrale | 2 | 5 | ||
Patologie cardiache | ||||
T achicardia | 22 | 55 | ||
ECG Intervallo QT corretto prolungato > 500 msec | 16 | 40 | ||
Palpitazioni | 4 | 10 | ||
ECG anormale diverso dal prolungamento dell'intervallo QT | 3 | 8 | ||
Infezioni ed infestazioni | ||||
Sinusitis | 8 | 20 | ||
Herpes simplex | 5 | 13 | ||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infezione batterica-non specifica | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasofaringite | 2 | 5 | ||
Candidosi orale | 2 | 5 | ||
Sepsi | 2 | 5 | 2 | 5 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | ||||
Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolore osso | 9 | 23 | 4 | 10 |
Schiena | 7 | 18 | 1 | 3 |
Dolore al collo | 5 | 13 | ||
Dolore agli arti | 5 | 13 | 2 | 5 |
Patologie ematologiche | ||||
Leucocitosi | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropenia febbrile | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulazione intravascolare disseminata | 3 | 8 | 3 | 8 |
Linfoadenopatia | 3 | 8 | ||
Patologie vascolari | ||||
Ipotensione | 10 | 25 | 2 | 5 |
Flushing | 4 | 10 | ||
Ipertensione | 4 | 10 | ||
Pallore | 4 | 10 | ||
Disturbi psichiatrici | ||||
Ansia | 12 | 30 | ||
Depressione | 8 | 20 | ||
Agitazione | 2 | 5 | ||
Confusione | 2 | 5 | ||
Patologie oculari | ||||
Irritazione oculare | 4 | 10 | ||
Visione offuscata | 4 | 10 | ||
Occhio secco | 3 | 8 | ||
Occhi rossi dolorosi | 2 | 5 | ||
Patologie renali e urinarie | ||||
Insufficienza renale | 3 | 8 | 1 | 3 |
Insufficienza renale. | 3 | 8 | ||
Oliguria | 2 | 5 | ||
Incontinenza | 2 | 5 | ||
Patologie del sistema riproduttivo | ||||
Emorragia vaginale | 5 | 13 | ||
Sanguinamento intermestruale | 3 | 8 | ||
Patologie dell ' orecchio | ||||
Mal d'Orecchi | 3 | 8 | ||
Acufene | 2 | 5 |
I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati riportati relativi all'Arsenico Triossido di trattamento in 13 pazienti pediatrici (definita come età da 4 a 20): apparato gastrointestinale (disfagia, infiammazione delle mucose/stomatite, dolore orofaringeo, caecitis), del metabolismo e disturbi della nutrizione (iponatriemia, ipoalbuminemia, ipofosfatemia, e aumento della lipasi), insufficienza cardiaca congestizia, delle vie respiratorie (sindrome da distress respiratorio acuto, infiltrazione polmonare, polmonite, edema polmonare, difficoltà respiratorie, sindrome della permeabilita ' capillare), nevralgia, ed enuresi. Edema polmonare (n=1) e cecite (n=1) sono state considerate reazioni gravi.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni sono state riportate negli studi clinici e / o nella sorveglianza post-marketing in tutto il mondo. Poiché sono riportati da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile effettuare stime precise della frequenza.
Ordini Cardiacdis : extrasistoli ventricolari in associazione con il prolungamento del QT e tachicardia ventricolare in associazione con il prolungamento del QT.
Patologie del sistema nervoso : neuropatia
Patologie ematologiche : pancitopenia
Indagine: aumento della gamma-glutamiltransferasi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : Una sindrome di differenziazione, come la sindrome dell'acido retinoico, è stata riportata con l'uso di triossido di arsenico per il trattamento di neoplasie diverse dall'APL.
Manifestazione
Manifestazioni di triossido di arsenico (triossido di arsenico) sovradosaggio includono convulsioni, debolezza muscolare e confusione.
Gestione
Se si manifestano sintomi di sovradosaggio da triossido di arsenico (triossido di arsenico), l'iniezione deve essere immediatamente interrotta e deve essere presa in considerazione la terapia chelante.
Un protocollo convenzionale per l'intossicazione acuta da arsenico include dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino a quando la tossicità immediata pericolosa per la vita si è attenuata. Successivamente, può essere somministrata penicillamina alla dose di 250 mg per via orale, fino ad una frequenza massima di quattro volte al giorno (≤ 1 g al giorno).
Elettrofisiologia cardiaca
Non è stato condotto uno studio QTc dedicato con triossido di arsenico. Tuttavia, in uno studio a braccio singolo con triossido di arsenico (0,15 mg/kg al giorno), 16 pazienti su 40 (40%) hanno avuto un intervallo QTc superiore a 500 msec. Il prolungamento del QTc è stato osservato tra 1 e 5 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico, per poi ritornare verso il basale entro la fine delle 8 settimane dopo l'infusione di triossido di arsenico.
La forma inorganica liofilizzata del triossido di arsenico, quando viene posta in soluzione, forma immediatamente l'acido arsenioso del prodotto di idrolisi (comeIII). ComeIII è la specie farmacologicamente attiva del triossido di arsenico. Acido monometilarsonico (MMAV) e acido dimetilarsinico (DMAV) sono i principali metaboliti pentavalenti formati durante il metabolismo, oltre all'acido arsenico (comeV) un prodotto di ossidazione As. La farmacocinetica delle specie arsenicali ([AsIII], [ComeV], [MMAV], [DMAV]) sono stati determinati in 6 pazienti con LPP che hanno seguito dosi una volta al giorno di 0,15 mg / kg per 5 giorni alla settimana. Nell 'intervallo di dose singola totale compreso tra 7 e 32 mg (somministrati come 0,15 mg/kg), l' esposizione sistemica (AUC) sembra essere lineare. Concentrazioni plasmatiche di picco di acido arsenioso (comeIII), le principali specie di arsenicale attivo sono state raggiunte alla fine dell'infusione (2 ore). La concentrazione plasmatica di Sa è diminuita in modo bifasico con un'emivita media di eliminazione di 10-14 ore ed è caratterizzata da una fase iniziale di distribuzione rapida seguita da una fase terminale di eliminazione più lenta. L'esposizione giornaliera a AsIII (l'AUC0-24 media) è stata di 194 ng * ora / mL (n=5) il giorno 1 del ciclo 1 e di 332 ng·ora/mL (n=6) il giorno 25 del ciclo 1, che rappresenta un accumulo approssimativo di 2 volte. I principali metaboliti pentavalenti, MMAV e DMAV, sono lenti ad apparire nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di triossido di arsenico), ma, a causa della loro emivita più lunga, si accumulano più su dosi multiple di quanto non faccia AsIII. L ' emivita media stimata di eliminazione terminale dei metaboliti MMAV e DMAV sono 32 ore e 72 ore, rispettivamente. L ' accumulo approssimativo variava da 1,4 a 8 volte dopo somministrazione multipla rispetto alla somministrazione singola. ComeV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vss ) per AsIII è grande (media 562 L, N=10) indicando che comeIII è ampiamente distribuito in tutti i tessuti del corpo. La Vss dipende anche dal peso corporeo e aumenta all'aumentare del peso corporeo.
Metabolismo
Gran parte del AsIII è distribuito ai tessuti in cui è metilato ai metaboliti meno citotossici, acido monometilarsonico (MMAV) e acido dimetilarsinico (DMAV) da metiltransferasi principalmente nel fegato. Il metabolismo del triossido di arsenico comporta anche l'ossidazione di AsIII a ComeV, che può verificarsi in numerosi tessuti attraverso processi enzimatici o non enzimatici. ComeV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi dopo somministrazione di triossido di arsenico.
Escrezione
Circa il 15% della dose di triossido di arsenico somministrata viene escreto nelle urine come immodificato comeIII. I metaboliti metilati di AsIII (MMAV, DMAV) sono principalmente escreti nelle urine. La liquidazione totale di SaIII la clearance renale è di 49 L/h e la clearance renale è di 9 L/h. La clearance non dipende dal peso corporeo o dalla dose somministrata nell'intervallo di 7-32 mg.
Insufficienza renale
L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di AsIII, ComeV, e i metaboliti pentavalenti MMAV e DMAV è stato valutato in 20 pazienti con neoplasie maligne avanzate. I pazienti sono stati classificati come con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CrCl] > 80 ml/min, n=6), lieve compromissione renale (CrCl 50-80 mL/min, n=5), moderata compromissione renale (CrCl 30-49 mL/min, n=6) o grave compromissione renale (CrCl < 30 mL/min, n=3). Dopo somministrazione due volte alla settimana di 0,15 mg/kg nell'arco di un'infusione di 2 ore, l'AUC0 - ∞ mediaIII era comparabile tra i gruppi di compromissione renale normale, lieve e moderata. Tuttavia, nel gruppo con insufficienza renale grave, l'AUC0-∞ media per AsIII era circa il 48% superiore a quello del gruppo normale.
Esposizione sistemica alle MMAV e DMAV tendevano ad essere maggiori nei pazienti con compromissione renale, tuttavia le conseguenze cliniche di questo aumento dell ' esposizione non sono note. ComeV i livelli plasmatici erano generalmente al di sotto del limite di quantificazione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa. L'uso del triossido di arsenico in pazienti in dialisi non è stato studiato.
Insufficienza epatica
L'effetto della farmacocinetica di AsIII, ComeV, e i metaboliti pentavalenti MMAV e DMAV è stato valutato dopo somministrazione di 0,25-0,50 mg/kg di triossido di arsenico in pazienti con carcinoma epatocellulare. I pazienti sono stati classificati come con funzionalità epatica normale (n=4), lieve compromissione epatica (Child-Pugh classe A, n=12), moderata compromissione epatica (Child-Pugh classe B, n=3) o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C, n=1). Nessuna chiara tendenza verso un aumento dell'esposizione sistemica a AsIII, ComeV, MMAV o DMAV è stato osservato con una diminuzione del livello di funzionalità epatica come valutato dalla dose normalizzata (per dose mg) AUC nei gruppi con compromissione epatica lieve e moderata. Tuttavia, un paziente con compromissione epatica grave aveva valori medi di AUC0-24 e Cmax normalizzati al dosaggio del 40% e del 70% più alti, rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. I livelli plasmatici minimi normalizzati dalla dose media per entrambe le MMAV e DMAV in questo paziente con grave compromissione epatica sono stati 2,2 volte e 4,7 volte più alti, rispettivamente, rispetto a quelli nei pazienti con normale funzionalità epatica.
Pazienti pediatrici
Dopo somministrazione endovenosa di 0,15 mg/kg/die di triossido di arsenico in 10 pazienti APL (età mediana = 13,5 anni, intervallo 4-20 anni), l'esposizione giornaliera a AsIII (l'AUC0-24h media) è stata di 317 ng * h / mL al giorno 1 del ciclo 1.