Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel)

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Limitazione dell'applicazione

Nel caso di prescrizione esclusiva per prevenire l'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne con un rischio significativo di osteoporosi e i farmaci non estrogeni devono essere attentamente considerati.

L'uso di estrogeni da solo o in combinazione con un progestinico deve essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve in conformità con gli obiettivi e i rischi del trattamento per le singole donne. Le donne in postmenopausa devono essere regolarmente rivalutate in modo clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.

È disponibile un sistema transdermico nuvelle (Estradiol_levonorgestrel).

Inizio della terapia

Le donne che attualmente non usano la terapia continua estrogeni-aloni o la terapia estrogeni-plus-gestagen possono iniziare la terapia con Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) in qualsiasi momento. Tuttavia, le donne che stanno attualmente utilizzando la terapia continua estrogeno-alone o la terapia estrogeno-plus-gestagen devono completare l'attuale ciclo terapeutico prima di iniziare la terapia con Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel). Le donne spesso avvertono sanguinamento da sospensione alla fine del ciclo. Il primo giorno di questo sanguinamento sarebbe un momento ragionevole per iniziare la terapia con Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel).

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Applicare Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata con la dose efficace più bassa e la durata più breve in conformità con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di fermare il farmaco devono essere effettuati ogni 3-6 mesi.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Applicare Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno sulla pelle una volta alla settimana.

Uso del sistema transdermico

Selezione della posizione

• il lato adesivo di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) deve essere posizionato su un'area liscia (senza rughe), pulita e asciutta della pelle sull'addome inferiore o sul quadrante superiore dei glutei.
• Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) non deve essere usato sopra o vicino al seno.
• l'area selezionata non deve essere grassa (che può influire sull'adesione del sistema), danneggiata o irritata.
• la vita dovrebbe essere evitata poiché gli indumenti stretti possono cancellare la novella (estradiol_levonorgestrel) o modificare la consegna del farmaco.
• Anche l'uso in aree in cui si troverebbe Climara Pro dovrebbe essere evitato.
• le posizioni dell'applicazione devono essere ruotate, con un intervallo di almeno 1 settimana tra le domande consentite sullo stesso sito Web.

Applicazione

• Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della borsa e la rimozione dell'alimentazione protettiva.
• Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) deve essere premuto con decisione con le dita per almeno 10 secondi per garantire un buon contatto, specialmente ai bordi.
• quando il sistema si solleva, esercitare pressioni per mantenere la responsabilità.
• nel caso in cui un sistema dovesse cadere, lo stesso sistema può essere applicato su una diversa area dell'addome. Se il sistema non può essere riapplicato, è possibile utilizzare un nuovo sistema, nel qual caso il piano di trattamento originale deve essere continuato.
• È necessario indossare un solo sistema contemporaneamente durante l'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
• non appena il sistema transdermico è in atto, non dovrebbe essere esposto al sole per lungo tempo.
• Il nuoto, il nuoto o la sauna durante l'uso di Climara Pro non sono stati studiati e queste attività possono ridurre l'adesione del sistema e il rilascio di estrogeni e progestinici.

Rimozione del sistema transdermico

• la rimozione di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) deve essere eseguita con cura e lentamente per evitare irritazioni cutanee.
• Se la colla rimane sulla pelle dopo aver rimosso il sistema, lasciare asciugare l'area per 15 minuti.
• quindi strofinare delicatamente l'area con una crema oleosa o una lozione dovrebbe rimuovere il residuo adesivo.
• Le patch usate contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni patch deve essere accuratamente ripiegata a metà in modo da aderire a se stessa prima di essere gettata via.

Max

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit östrogen-alleintherapie berichtet. Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (Z. B. Bluthochdruck, diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venenthromboembolien (VTE) (Z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Strich

In der Whi östrogen plus Gestagen-substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.₁ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie abgebrochen werden.

In der Whi-östrogen-allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 frauenjahre). Die Erhöhung des Risikos zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren vorschlagen, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für diejenigen Frauen, die CE (0.625 mg)-allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

Koronare Herzkrankheit

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Ereignisse mit koronarer Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten mg) im Vergleich zu Frauen, die placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 frauenjahre).₁ im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

In der WHI-östrogen-allein-substudy wurde bei Frauen, die östrogen-allein erhielten, im Vergleich zu placebo₂kein Gesamteffekt auf CHD-Ereignisse berichtet.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht-signifikante Reduktion bei KHK-Ereignisse (CE [0.625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen, die weniger als 10 Jahre seit der menopause (8 versus 16 Fälle pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763), durchschnittlich 66.7 Jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären nutzen. Während eines durchschnittlichen follow-up von 4.1 Jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Insgesamt 2,321 Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer open-label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Die Durchschnittliche follow-up in HERS II wurde eine zusätzliche 2.7 Jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-Fach höhere rate an VTE (DVT und PE) berichtet mg) im Vergleich zu Frauen, die placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 frauenjahre). Statistisch signifikante risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Erhöhung VTE-Risiko war bereits während des ersten Jahres und persistiert₃. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-östrogen-allein-substudy war das Risiko für VTE bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu placebo (30 versus 22 pro 10.000 frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren₄nachgewiesen. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-Plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg).

Nach einem mittleren follow-up von 5.6 Jahre, die östrogen-Plus-Gestagen-substudy berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA Einnahmen. In dieser substudy wurde die Vorherige Anwendung von östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko Betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die über eine Vorherige Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko Betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die keine Vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko Betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten ohne ersichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen₅.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-alleinbenutzern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-östrogen-allein-substudy war nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7, 1 Jahren die tägliche CE-allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0, 80]₆.

In übereinstimmung mit den klinischen WHI-Studien wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die östrogen-alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen östrogen-Plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von östrogen-allein und östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten östrogentherapie berichtet. Das gemeldete endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei nichtbenutzern und scheint von der Behandlungsdauer und der östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko von 15-bis 24-Fach für 5 bis 10 Jahre oder mehr. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach absetzen der östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Klinische überwachung aller Frauen mit östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter Persistierender oder wiederkehrender abnormaler genitalblutung auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische östrogene mit äquivalenter östrogendosis. Die Zugabe eines gestagens zur östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Eierstockkrebs

Die WHI östrogen plus Gestagen-substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5.6 Jahre, das relative Risiko für Eierstockkrebs für CE plus MPA im Vergleich zu placebo war 1.58 (95 Prozent), 0.77-3.24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 frauenjahre.₇ in einigen epidemiologischen Studien ist die Verwendung von östrogen plus Gestagen und nur-östrogen-Produkten, insbesondere seit 5 oder mehr Jahren, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden. Die Expositionsdauer im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko ist jedoch nicht in allen epidemiologischen Studien konsistent, und einige berichten von keinem Zusammenhang.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS estrogen plus Gestagen-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21-3, 48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

In der WHIMS estrogen-alone-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der östrogen-alleingruppe und 19 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83-2, 66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-östrogen-allein-und östrogen-Plus-Gestagen-nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, Betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI, 1,19-2,60). Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Gallenblasenerkrankung

Bei postmenopausalen Frauen, die östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie Auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den serumkalziumspiegel zu senken.

Sehstörungen

Bei Frauen, die östrogene erhielten, wurde über eine netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von proptose, Diplopie oder Migräne Auftritt. Wenn die Untersuchung papillödeme oder netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, Wenn eine Frau Keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der östrogenverabreichung oder täglich mit östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von gestagenen mit östrogenen im Vergleich zu östrogen-allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von fallberichten wurde ein erheblicher blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die östrogentherapie mit Erhöhungen der plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis Auftritt.

Leberfunktionsstörung und / oder Cholestatische Gelbsucht in Der Vorgeschichte

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) levels. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem Sie mehr Schilddrüsenhormon herstellen und so die freien T4-und T3-serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch östrogene erhalten, können erhöhte Dosen Ihrer schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten Ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um Ihren freien schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene plus Gestagene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Z. B. einer Herz-oder Nierenfunktionsstörung, müssen sorgfältig beobachtet werden, wenn östrogene plus Gestagene verschrieben werden.

Hypokalzämie

Die östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation der Endometriose

Einige Fälle von maligner transformation von restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit östrogen-alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass Sie eine restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene östrogene können die Symptome eines angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Zustände

Die östrogentherapie kann asthma, diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne oder Porphyrie, systemischen lupus erythematodes und leberhämangiomen verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und beta-thromboglobulin; verringerte antifaktor-Xa-und antithrombin-III-Spiegel, verringerte antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-und fibrinogenaktivität; erhöhtes plasminogen-antigen und-Aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen durch proteingebundenes JOD (PBI), T4-Spiegel (durch Kolonne oder durch radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch radioimmunoassay. Die T3-harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere bindungsproteine können im serum erhöht sein, beispielsweise corticosteroid-bindendes globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und sexualsteroiden führt. Freie hormonkonzentrationen wie Testosteron und estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) - und HDL2-Cholesterin-subfraktion Konzentrationen reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration, und in oralen Formulierungen erhöhte Triglyzeridwerte.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

4. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947-2958.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Patienteninformationen und Gebrauchsanweisung)

Abnormale Vaginale Blutungen

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, Ihrem Arzt so schnell wie möglich abnormale vaginale Blutungen zu melden.

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen mit Östrogen Plus Gestagen-Therapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen - Plus-Gestagen-Therapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Malignen Neoplasmen und Wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufige Nebenwirkungen mit Östrogen plus Gestagen-Therapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen - Plus-Gestagen-Therapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva verwendet haben.

Stillende Mütter

Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen und gestagenen wurden in der Milch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn das transdermale Nuvelle-system (Estradiol_levonorgestrel) einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in den pädiatrischen Populationen nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an Studien mit Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) von jüngeren Probanden unterscheiden.

die Studien Der Frauengesundheitsinitiative

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

die frauengesundheitsinitiative Memory Study

In den WHIMS-nebenstudien von postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen plus Gestagen oder östrogen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln-allein im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈ (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN und Klinische Studien].

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine erhaltungshämodialyse erhalten, sind die gesamtestradiolserumspiegel zu Studienbeginn und nach oralen Dosen von estradiol höher als bei normalen Probanden. Daher können herkömmliche transdermale estradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD, die eine erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht verabreicht werden.

I seguenti effetti collaterali gravi sono discussi altrove nell'etichetta:

• Disturbi cardiovascolari
• Neoplasie maligne

Esperienza in studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti di seguito provengono da uno studio di un anno, prospettico, multicentrico, in doppio cieco, a doppio manichino, randomizzato e controllato in cui l'effetto di tre diverse combinazioni di dosaggio di E2 / GNL rispetto a E2 è stato esaminato esclusivamente per lo sviluppo di iperplasia endometriale. Tutte le donne erano in postmenopausa, avevano un livello sierico di radiolo inferiore a 20 pg / mL e il campione includeva donne sintomatiche e asintomatiche. I seguenti dati includono tutti gli effetti indesiderati riportati con una frequenza> 3% nel gruppo E2 / LNG 0,045 / 0,015 (il dosaggio approvato per Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel), N = 212) e il gruppo E2-alone (N = 204).

Tabella 1: Tutte le reazioni al trattamento che si verificano Indipendentemente dalla relazione con una frequenza> 3% con il nucleo (estradiol_levonorgestrel) nello studio dell'iperplasia endometriale di 1 anno_a)

Il potenziale di irritazione di Climara Pro è stato valutato in uno studio di irritazione di 3 settimane. Lo studio ha confrontato l'irritazione di un cerotto placebo nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) (22 cm²) con un placebo (25 cm²). La valutazione visiva dell'irritazione è stata effettuata il giorno 7 di ogni periodo di usura, circa 30 minuti dopo la rimozione dell'intonaco con una scala a 7 punti (0 = nessun segno di irritazione; 1 = eritema minimo, appena percettibile; 2 = eritema definitivo, edema facilmente visibile o minimo o risposta papulare minima; 3–7 = eritema e papule, edema, Vesicle, forte risposta estesa).

I valori medi di irritazione erano 0,13 (settimana 1), 0,12 (settimana 2) e 0,06 (settimana 3) per il placebo Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel). I gradi medi per il placebo Climara erano 0,2 (settimana 1), 0,26 (settimana 2), 0,12 (3 °. Settimana). Non c'era irritazione maggiore di 2 in qualsiasi momento in nessun soggetto.

Negli studi clinici controllati, i prelievi si sono verificati a causa di reazioni nel sito di applicazione nel 6 (2,1 per cento) dei soggetti nello studio sui sintomi di 12 settimane e nel 71 (8,5 per cento) dei soggetti nello studio di protezione endometriale di 1 anno.

Esperienza post marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati rilevati quando si utilizza il sistema transdermico Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sistema urogenitale

Cambiamenti nei modelli di sanguinamento

Gastrointestinale

Allungamento addominale, * dolore addominale, * nausea

Pelle

Alopecia, sudorazioni notturne, prurito, * eruzione cutanea, * vampate di calore *

Sistema nervoso centrale

Capogiri, mal di testa, insonnia

Varie

Reazione nel sito di applicazione, * aumento di peso, reazione anafilattica

* Combina due o più AR simili

il sovradosaggio di estrogeni più progestinico può causare nausea, vomito, tensione toracica, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento, nonché sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento di un sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) con adeguata cura sintomatica.

non ci sono dati farmacodinamici per il nucleo (estradiol_levonorgestrel).

Assorbimento

La somministrazione transdermica del nucleo (estradiol_levonorgestrel) porta a concentrazioni massime di estradiolo nel siero in circa 2-2,5 giorni. Le concentrazioni di estradiolo corrispondenti alle aree normali osservate nelle donne in premenopausa nella fase iniziale del follicolo vengono raggiunte entro 12-24 ore dal primo utilizzo.

In uno studio, le concentrazioni di estradiolo allo stato stazionario nel siero sono state misurate alla settimana 4 in 44 donne sane in post-menopausa per quattro successive applicazioni del nucleo (estradiol_levonorgestrel) di due formulazioni (0). 045 mg di estradiolo / 0,03 mg di levonorgestrel e 0,045 mg di estradiolo / 0. Entrambe le formulazioni erano bioequivalenti ai parametri Cmax e AUC dell'estradiolo ed estrone. Un riepilogo degli usi singoli e multipli dei parametri farmacocinetici di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) estradiolo, estrone e levonorgestrel è mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2: Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi
Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) Dopo un singolo uso di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) in 24 donne sane dopo la menopausa

Tutti i parametri medi sono media aritmetica ad eccezione della Tmax, che è espressa come mediana.

Allo stato stazionario, Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) mantiene una concentrazione sierica media di radiolo di 35,7 pg / mL durante l'applicazione, come mostrato nella Figura 1.

Figura 1: profilo medio di concentrazione di estradiolo (settimana 4)
Dopo quattro usi settimanali consecutivi di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel)

Dopo aver utilizzato il sistema transdermico Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel), le concentrazioni di levonorgestrel sono in circa 2,5 giorni. Allo stato stazionario, Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) mantiene una concentrazione sierica media di levonorgestrel di 166 pg / mL durante il periodo di utilizzo, come mostrato nella Figura 2. I parametri farmacocinetici medi di levonorgestrel del nucleo (estradiol_levonorgestrel) sono riassunti nella Tabella 2.

Figura 2: profilo medio di concentrazione di levonorgestrel (settimana 4)
Dopo quattro usi settimanali consecutivi di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel)

Distribuzione

La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono molto diffusi nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue, che è in gran parte legato a SHBG e albumina.

Levonorgestrel nel siero è legato sia a SHBG che all'albumina. Dopo quattro applicazioni settimanali consecutive di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) le concentrazioni medie (± SD) di SHBG sono diminuite da un valore predose di 47,5 (25,8) a 41,2 (22,4) nmol / L alla settimana 4.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita nelle urine. Gli estrogeni sono anche soggetti a ricircolo enteroepatico attraverso coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino, seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, esiste una percentuale significativa di estrogeni circolanti come coniugati solfati, in particolare estronsolfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

La via metabolica più importante per levonorgestrel è la riduzione dei gruppi Δ4 e 3-oxo nonché idrossilazioni nelle posizioni 2α, 1 e beta; e 16β, seguito da coniugazione. La maggior parte dei metaboliti che circolano nel sangue sono solfati di 3 e alfa; 5 e beta; - tetraidro-levonorgestrel, mentre l'escrezione è prevalentemente sotto forma di glucuronidi. Alcuni dei genitori levonorgestrel circolano anche come 17 e beta; - solfato. Studi in vitro sulla biotrasformazione del levonorgestrel nella pelle umana non hanno mostrato un metabolismo significativo del levonorgestrel durante la penetrazione della pelle.

Eliminazione

Estradiolo, estrone ed estriolo vengono escreti nelle urine insieme a coniugati glucuronidici e solfati. Dopo la rimozione dell'intonaco, le concentrazioni sieriche di radiolo diminuiscono con un'emivita terminale media (± DS) di 3 ± 0,67 ore.

Il levonorgestrel e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. L'emivita terminale media (± DS) per levonorgestrel è stata determinata in 28 & plusmn; 6,4 ore.

Responsabilità

Uno studio sul potenziale di adesione di Nuvelle (Estradiol_levonorgestrel) è stato condotto su 104 donne sane di età compresa tra 45 e 75 anni. Ogni donna ha applicato un cerotto placebo nelle aree addominali esterne superiori per tre settimane, che conteneva solo l'adesivo novelle (estradiol_levonorgestrel) senza ingrediente attivo. La valutazione di adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6 e 7 delle tre settimane su una scala a quattro punti. I valori medi, che sono stati classificati sulla scala da 0 a 4 nella categoria più alta possibile, mostrano una prestazione di adesione clinicamente accettabile.