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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 25.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale
Limitazione d'uso
Quando si prescrivono esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e i farmaci non estrogeni devono essere attentamente considerati.
L'uso di estrogeni-alone, o in combinazione con un progestinico, deve essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve coerente con gli obiettivi e i rischi del trattamento per le singole donne. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente in modo clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.
Un sistema transdermico Lindisc Duo è disponibile per l'uso.
Avvio della terapia
Le donne che attualmente non usano la terapia continua con estrogeni-aloni o estrogeni più la terapia con progestinici possono iniziare la terapia con Lindisc Duo in qualsiasi momento. Tuttavia, le donne che attualmente usano la terapia continua da solo estrogeni o estrogeni più la terapia con progestinici devono completare l'attuale ciclo di terapia prima di iniziare la terapia con Lindisc Duo. Le donne spesso avvertono sanguinamento da sospensione al completamento del ciclo. Il primo giorno di questo sanguinamento sarebbe il momento opportuno per iniziare la terapia con Lindisc Duo.
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Lindisc Duo 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno applicato sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e la durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di interrompere il farmaco devono essere effettuati a intervalli di 3-6 mesi.
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale
Lindisc Duo 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno applicato sulla pelle una volta alla settimana.
Applicazione del sistema transdermico
Selezione del sito
- Il lato adesivo di Lindisc Duo deve essere posizionato su un'area liscia (senza pieghe), pulita e asciutta della pelle sull'addome inferiore o sul quadrante superiore della natica.
- Lindisc Duo non deve essere applicato al seno o vicino al seno.
- L'area selezionata non deve essere grassa (che può compromettere l'aderenza del sistema), danneggiata o irritata.
- Il punto vita dovrebbe essere evitato, poiché i vestiti attillati possono eliminare Lindisc Duo o modificare la consegna dei farmaci.
- Anche l'applicazione alle aree in cui la seduta si sposterebbe Climara Pro dovrebbe essere evitata.
- I siti di applicazione devono essere ruotati, con un intervallo di almeno 1 settimana consentito tra le applicazioni allo stesso sito.
Applicazione
- Lindisc Duo deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura della sacca e la rimozione del rivestimento protettivo.
- Lindisc Duo deve essere premuto saldamente in posizione con le dita per almeno 10 secondi, assicurandosi che ci sia un buon contatto, specialmente attorno ai bordi.
- Se il sistema si solleva, applicare una pressione per mantenere l'adesione.
- Nel caso in cui un sistema dovesse cadere, lo stesso sistema potrebbe essere riapplicato in un'altra area dell'addome inferiore. Se il sistema non può essere riapplicato, può essere applicato un nuovo sistema, nel qual caso il programma di trattamento originale deve essere continuato.
- È necessario indossare un solo sistema alla volta durante l'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
- Una volta in atto, il sistema transdermico non deve essere esposto al sole per periodi di tempo prolungati.
- Nuoto, balneazione o utilizzo di una sauna durante l'utilizzo di Climara Pro non è stato studiato e queste attività possono ridurre l'adesione del sistema e la consegna degli estrogeni e del progestinico.
Rimozione del sistema transdermico
- La rimozione di Lindisc Duo deve essere eseguita con cura e lentamente per evitare irritazioni alla pelle.
- Se un adesivo rimane sulla pelle dopo la rimozione del sistema, lasciare asciugare l'area per 15 minuti.
- Quindi strofinare delicatamente l'area con una crema o una lozione a base di olio dovrebbe rimuovere il residuo adesivo.
- Le patch usate contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni patch deve essere accuratamente piegata a metà in modo che si attacchi a se stessa prima di buttarla via.
Lindisc Duo è controindicato nelle donne con una delle seguenti condizioni:
- Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato
- Conosciuto, sospettato o storia di cancro al seno
- Neoplasia estrogen-dipendente nota o sospetta
- DVT attivo, PE o una storia di queste condizioni
- Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e infarto miocardico) o una storia di queste condizioni
- Reazione anafilattica nota o angioedema con Climara Pro
- Insufficienza epatica o malattia note
- Proteina nota C, proteina S o deficit di antitrombina o altri disturbi trombofili noti
- Gravidanza nota o sospetta
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Disturbi cardiovascolari
Un aumentato rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con estrogeni più terapia con progestinici. Un aumentato rischio di ictus e TVP è stato riportato con la terapia con estrogeni. Se si verifica o si sospetta uno di questi, gli estrogeni con o senza terapia con progestinico devono essere immediatamente interrotti.
Fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio ipertensione, diabete mellito, uso del tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e / o tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio storia personale o storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) dovrebbe essere gestito in modo appropriato.
Ictus
Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (33 contro 25 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e ha persistito.1 In caso di ictus o sospetto, l'estrogeno più la terapia con progestinico devono essere interrotti.
Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) -alone rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (45 contro 33 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e ha persistito. In caso di ictus o sospetto, la terapia con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.
Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per le donne che ricevono CE (0,625 mg) -alone rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anno).1
Malattia coronarica
Nell'estrogeno WHI più il substudio del progestinico, c'era un aumento del rischio statisticamente non significativo di malattia coronarica (CHD) eventi (definito come MI non fatale, MI silenzioso, o morte CHD) riportato nelle donne che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (41 contro 34 per 10.000 donne-anno).1 Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e negli anni da 2 a 5 è stata segnalata una tendenza alla riduzione del rischio relativo.
Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi CHD nelle donne che hanno ricevuto estrogeni-alone rispetto al placebo2.
Le analisi dei sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne- anni).1
Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2.763), in media 66,7 anni di età, in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con malattia coronarica accertata. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Un totale di 2.321 donne del processo HERS originale hanno accettato di partecipare a un'estensione in aperto di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato di altri 2,7 anni, per un totale di 6,8 anni complessivi. Le percentuali di eventi CHD erano comparabili tra le donne del gruppo CE plus MPA e del gruppo placebo in HERS, HERS II e complessivamente.
Tromboembolia venosa
Nell'estrogeno WHI più il substudio del progestinico, è stato riportato un tasso statisticamente significativo di 2 volte maggiore di TEV (TVP e PE) nelle donne che ricevono CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (35 contro 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per la TVP (26 contro 13 per 10.000 donne-anno) sia per la PE (18 contro 8 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e ha persistito3 Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere immediatamente interrotta.
Nel sottostudio WHI estrogeno-alone, il rischio di TEV è stato aumentato per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) -alone rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno), sebbene solo l'aumento del rischio di TVP abbia raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni4 In caso di insorgenza o sospetto di un TEV, la terapia con estrogeni deve essere immediatamente interrotta.
Se possibile, gli estrogeni devono essere sospesi almeno 4-6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.
Neoplasie maligne
Cancro al seno
La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli estrogeni più gli utenti del progestinico è il sottostudio WHI del CE quotidiano (0,625 mg) più MPA (2,5 mg).
Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il sottostudio estrogeno più progestinico ha riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne che hanno assunto CE giornaliera più MPA. In questo sottostudio, il 26% delle donne ha riportato l'uso precedente della terapia con estrogeni o estrogeni più progestinici. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,24 e il rischio assoluto era 41 contro 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato un precedente uso della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso sottostudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e venivano diagnosticati in una fase più avanzata nel gruppo CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, lo stato del recettore dei gradi e degli ormoni non differivano tra i gruppi5.
La più importante sperimentazione clinica randomizzata che fornisce informazioni sul carcinoma mammario negli utenti autonomi di estrogeni è il sottostudio WHI del quotidiano CE (0,625 mg) -alone. Nel sottostudio estrogeno-alone WHI, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il CE-alone giornaliero non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]6.
Coerentemente con gli studi clinici WHI, gli studi osservazionali hanno anche riportato un aumentato rischio di cancro al seno per la terapia con estrogeni più progestinici e un minor rischio aumentato per la terapia con estrogeni, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell'uso e sembra tornare al basale per circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'arresto). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore e divenne evidente in precedenza, con la terapia con estrogeni più progestinici rispetto alla terapia con estrogeni. Tuttavia, questi studi non hanno riscontrato variazioni significative nel rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni più combinazioni di progestinici, dosi o vie di somministrazione.
È stato riportato che l'uso di estrogeni-alone e estrogeni più progestinico comporta un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.
Tutte le donne devono ricevere esami del seno annuali da un operatore sanitario ed eseguire autoesami mensili del seno. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai precedenti risultati della mammografia.
Cancro endometriale
È stato riportato un aumentato rischio di cancro endometriale con l'uso di terapia con estrogeni senza opposizione in una donna con utero. Il rischio di cancro endometriale riportato tra gli utenti di estrogeni non opposti è circa 2-12 volte maggiore rispetto ai non utenti e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra alcun aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore appare associato all'uso prolungato, con rischi aumentati da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. È stato dimostrato che questo rischio persiste per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.
La sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeni-alone o estrogeni più la terapia con progestinici è importante. Adeguate misure diagnostiche, incluso il campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato, devono essere intraprese per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anomalo persistente o ricorrente non diagnosticato. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali comporti un profilo di rischio endometriale diverso rispetto agli estrogeni sintetici con dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con estrogeni nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.
Cancro ovarico
L'estrogeno WHI più il sottostudio del progestinico ha riportato un aumento del rischio statisticamente non significativo di carcinoma ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (IC al 95%, 0,77-3,24). Il rischio assoluto per CE più MPA rispetto al placebo era di 4 contro 3 casi per 10.000 donne-anno.7 In alcuni studi epidemiologici, l'uso di estrogeni più progestinici e prodotti a base di soli estrogeni, in particolare per 5 o più anni, è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Tuttavia, la durata dell'esposizione associata ad un aumento del rischio non è coerente in tutti gli studi epidemiologici e alcuni riportano nessuna associazione.
Probabile demenza
Nello studio ausiliario WHIMS estrogeno più progestinico di WHI, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo.
Dopo un follow-up medio di 4 anni, a 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC al 95 percento, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era di 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno8.
Nello studio accessorio WHIMS estrogeno-alone di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata al CE giornaliero (0,625 mg) -alone o placebo.
Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, a 28 donne nel gruppo estrogeno-solo e 19 donne nel gruppo placebo è stata diagnosticata una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era 1,49 (IC al 95 percento, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno8.
Quando i dati delle due popolazioni negli studi accessori WHIMS estrogeni-alone ed estrogeni più progestinici sono stati raggruppati come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era 1,76 (IC al 95%, 1,19-2,60). Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani8.
Malattia della cistifellea
È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.
Ipercalcemia
La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese le misure appropriate per ridurre il livello sierico di calcio.
Anomalie visive
Trombosi vascolare retinica è stata segnalata nelle donne in trattamento con estrogeni. Interrompere l'esame in attesa di terapia in caso di improvvisa perdita parziale o completa della vista o di insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere definitivamente sospesi.
Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un'isterectomia
Gli studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato una ridotta incidenza di iperplasia endometriale rispetto a quanto sarebbe indotto dal solo trattamento con estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.
Vi sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.
Pressione sanguigna elevata
In un piccolo numero di casi clinici, aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In uno studio clinico ampio, randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.
Ipertrigliceridemia
Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia con estrogeni può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Prendere in considerazione l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.
Insufficienza epatica e / o storia passata dell'ittero colestatico
Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione della funzionalità epatica. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, si deve usare cautela e, in caso di recidiva, i farmaci devono essere sospesi.
Ipotiroidismo
La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG producendo più ormone tiroideo, mantenendo così concentrazioni sieriche di T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere dosi aumentate della terapia sostitutiva della tiroide. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo liberi in un intervallo accettabile.
Conservazione fluida
Gli estrogeni più i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica. Le donne con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come una compromissione cardiaca o renale, giustificano un'attenta osservazione quando vengono prescritti estrogeni più progestinici.
Ipocalcemia
La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.
Esacerbazione dell'endometriosi
Sono stati segnalati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogen-alone. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, si deve prendere in considerazione l'aggiunta di progestinico.
Angioedema ereditario
Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.
Esacerbazione di altre condizioni
La terapia con estrogeni può causare esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania o porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.
Test di laboratorio
I livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo non hanno dimostrato di essere utili nella gestione dei sintomi vasomotori da moderati a gravi.
Interazioni di test farmacologici
Tempo accelerato di protrombina, tempo parziale di tromboplastina, e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, Complesso VII-X, Complesso II-VII-X, e beta-tromboglobulina; diminuzione dei livelli di antifattore Xa e antitrombina III, ridotta attività dell'antitrombina III; aumento dei livelli di attività del fibrinogeno e del fibrinogeno; aumento dell'antigene plasminogeno e attività.
Aumento dei livelli di TBG che portano ad un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o radioimmunotest) o livelli di T3 mediante radioimmunotest. L'assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi circolanti totali e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi, come testosterone ed estradiolo, possono essere ridotte. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di angiotensinogeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento delle concentrazioni plasmatiche di subfrazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) e HDL2, riduzione della concentrazione di colesterolo a bassa densità di lipoproteine (LDL) e in formulazioni orali aumento dei livelli di trigliceridi.
Compromissione della tolleranza al glucosio.
RIFERIMENTI
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Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni sul paziente e Istruzioni per l'uso)
Sanguinamento vaginale anormale
Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare al più presto sanguinamenti vaginali anormali al proprio medico.
Possibili reazioni avverse gravi con terapia con estrogeni Plus progestinici
Informare le donne in postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse dell'estrogeno più la terapia con progestinici, inclusi disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.
Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con estrogeni più terapia con progestinici
Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni di estrogeni più terapia con progestinici come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Lindisc Duo non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra esserci un rischio ridotto o nullo di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza precoce.
Madri infermieristiche
Lindisc Duo non deve essere usato durante l'allattamento. È stato dimostrato che la somministrazione di estrogeni alle donne che allattano riduce la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni e progestinici sono state identificate nel latte delle donne in terapia con estrogeni. Si deve usare cautela quando il sistema transdermico Lindisc Duo viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
Lindisc Duo non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nelle popolazioni pediatriche.
Uso geriatrico
Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte in studi che utilizzano Lindisc Duo per determinare se le persone di età superiore ai 65 anni differiscono dalle materie più giovani nella loro risposta a Lindisc Duo.
Gli studi sull'iniziativa per la salute delle donne
Nell'estrogeno WHI più il substudio di progestinico (CE giornaliero [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni.
Nel sottostudio estrogeno-alone WHI (licentrico CE [0,625 mg] -alone rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne di età superiore ai 65 anni.
Lo studio sulla memoria dell'iniziativa per la salute delle donne
Negli studi accessori WHIMS su donne in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni, vi era un aumentato rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevevano estrogeni più progestinici o estrogeni da soli rispetto al placebo.
Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne in postmenopausa più giovani8 (Vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI, e Studi clinici].
Insufficienza renale
Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in trattamento con emodialisi di mantenimento, i livelli sierici totali di estradiolo sono più alti rispetto ai soggetti normali al basale e dopo dosi orali di estradiolo. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate in soggetti con normale funzionalità renale possono essere eccessive per le donne in postmenopausa con ESRD in trattamento di emodialisi di mantenimento.
Insufficienza epatica
Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e devono essere somministrati con cautela.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura :
- Disturbi cardiovascolari
- Neoplasie maligne
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti di seguito provengono da uno studio di un anno, prospettico, multicentrico, in doppio cieco, in doppio manichino, randomizzato e controllato che studia l'effetto di tre diverse combinazioni di dosaggio di E2 / GNL rispetto al solo E2 sullo sviluppo dell'iperplasia endometriale. Tutte le donne erano in postmenopausa, avevano un livello sierico di estradiolo inferiore a 20 pg / mL e il campione includeva donne sintomatiche e asintomatiche. I dati seguenti includono tutte le reazioni avverse riportate con una frequenza> 3% nel gruppo E2 / GNL 0,045 / 0,015 (il dosaggio approvato per Lindisc Duo, N = 212) e il solo gruppo E2 (N = 204).
Tabella 1: Tutte le reazioni emergenti del trattamento indipendentemente dalla relazione riportata con una frequenza> 3% con Lindisc Duo nello studio di iperplasia endometriale di 1 annoa)
Reazione avversa del sistema corporeo | Lindisc Duo 0.045 / 0.015 Na = 212 | E2 N = 204 |
Corpo come un intero | ||
Dolore addominale | 9 (4.2) | 11 (5.4) |
Lesione accidentale | 7 (3.3) | 6 (2.9) |
Mal di schiena | 13 (6.1) | 12 (5.9) |
Sindrome influenzale | 10 (4.7) | 13 (6.4) |
Infezione | 7 (3.3) | 10 (4.9) |
Dolore | 11 (5.2) | 13 (6.4) |
Sistema cardiovascolare | ||
Ipertensione | 7 (3.3) | 9 (4.4) |
Sistema digestivo | ||
Flatulenza | 8 (3.8) | 11 (5.4) |
Metabolico e nutrizionale | ||
Edema | 8 (3.8) | 5 (2.5) |
Aumento di peso | 6 (2.8) | 10 (4.9) |
Sistema muscoloscheletrico | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4.9) |
Sistema nervoso | ||
Depressione | 12 (5.7) | 7 (3.4) |
Mal di testa | 11 (5.2) | 14 (6.9) |
Sistema respiratorio | ||
Bronchite | 9 (4.2) | 7 (3.4) |
Sinusite | 8 (3.8) | 12 (5.9) |
Infezione respiratoria superiore | 28 (13.2) | 26 (12.7) |
Pelle e appendici | ||
Reazione al sito di applicazione | 86 (40.6) | 69 (33.8) |
Dolore al seno | 40 (18.9) | 20 (9.8) |
Eruzione cutanea | 5 (2.4) | 10 (4.9) |
Sistema urogenitale | ||
Infezione del tratto urinario | 7 (3.3) | 8 (3.9) |
Sanguinamento vaginale | 78 (36,8) | 44 (21.6) |
Vaginite | 4 (1.9) | 6 (2.9) |
aN = numero totale di soggetti in un gruppo di trattamento; n = numero di soggetti con evento. |
Il potenziale di irritazione di Climara Pro è stato valutato in uno studio di irritazione di 3 settimane. Lo studio ha confrontato l'irritazione di un cerotto placebo Lindisc Duo (22 cm²) con un placebo (25 cm²). Il giorno 7 di ogni periodo di usura sono state effettuate valutazioni visive dell'irritazione, circa 30 minuti dopo la rimozione del cerotto usando una scala a 7 punti (0 = nessuna prova di irritazione; 1 = eritema minimo, appena percettibile; 2 = eritema definito, facilmente visibile, o edema minimo, o minima risposta papulare; 3–7 = eritema e papule, edema, vescicole, forte reazione estesa).
I punteggi medi di irritazione erano 0,13 (settimana 1), 0,12 (settimana 2) e 0,06 (settimana 3) per il placebo Lindisc Duo. I punteggi medi per il placebo Climara erano 0,2 (settimana 1), 0,26 (settimana 2), 0,12 (settimana 3). Non ci sono stati punteggi di irritazione superiori a 2 in qualsiasi momento in qualsiasi argomento.
Negli studi clinici controllati, i prelievi dovuti alle reazioni nel sito di applicazione si sono verificati in 6 (2,1 per cento) dei soggetti nello studio sui sintomi di 12 settimane e in 71 (8,5 per cento) dei soggetti nello studio di protezione endometriale di 1 anno.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del sistema transdermico Lindisc Duo. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sistema genito-urinario
Cambiamenti nei modelli di sanguinamento
Gastrointestinale
Distensione addominale, * dolore addominale, * nausea
Pelle
Alopecia, sudorazioni notturne, prurito, * Eruzione cutanea, * vampata di calore *
Sistema nervoso centrale
Capogiri, mal di testa, insonnia
Varie
Reazione nel sito di applicazione, * aumento di peso, reazione anafilattica
* Combinati due o più AR simili
Il sovradosaggio di estrogeni più progestinico può causare nausea, vomito, dolorabilità mammaria, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e sanguinamento da sospensione nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia con Lindisc Duo con istituzione di cure sintomatiche appropriate.
Non ci sono dati farmacodinamici per Lindisc Duo.
Assorbimento
La somministrazione transdermica di Lindisc Duo produce concentrazioni massime medie di estradiolo nel siero in circa 2-2,5 giorni. Le concentrazioni di estradiolo equivalenti agli intervalli normali osservati nella fase follicolare precoce nelle donne in premenopausa vengono raggiunte entro 12-24 ore dalla prima applicazione.
In uno studio, le concentrazioni di estradiolo allo stato stazionario nel siero sono state misurate durante la settimana 4 in 44 sani, donne in postmenopausa durante quattro applicazioni consecutive di Lindisc Duo di due formulazioni (0,045 mg di estradiolo / 0,03 mg di levonorgestrel e 0,045 mg di estradiolo / 0,015 mg di levonorgestrel) all'addome (ogni dose è stata applicata per quattro periodi di 7 giorni). Entrambe le formulazioni erano bioequivalenti in termini di parametri Cmax e AUC di estradiolo ed estrone. Un riepilogo dei parametri farmacocinetici di farmacocinetica di estradiolo, estrone e levonorgestrel per applicazioni singole e multiple di Lindisc Duo è mostrato nella Tabella 2.
Tabella 2: Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi
Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) a seguito di un'applicazione singola di Lindisc Duo in 24 donne in postmenopausa sane
Parametro | Unità | Estradiolo | Estro | Levonorgestrel |
Dati della settimana 1 a singola applicazione | ||||
Grotta | Pg / mL | 37,7 ± 10,4 | 41 ± 15 | 136 ± 52,7 |
Cmax | Pg / mL | 54,3 ± 18,9 | 43,9 ± 14,9 | 138 ± 51,8 |
Tmax | Ore | 42 | 84 | 90 |
Cmin | Pg / mL | 27,2 ± 7,66 | 32,6 ± 14,3 | 110 ± 41,7 |
AUC | Pg.h / mL | 6340 ± 1740 | 6890 ± 2520 | 22900 ± 8860 |
Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) (settimana 4) a seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive di Lindisc Duo in 44 donne in postmenopausa sane | ||||
Dati della settimana 4 dell'applicazione multipla | ||||
Grotta | Pg / mL | 35,7 ± 11,4 | 45,5 ± 62,6 | 166 ± 97,8 |
Cmax | Pg / mL | 50,7 ± 28,6 | 81,6 ± 252 | 194 ± 111 |
Tmax | Ore | 36 | 48 | 48 |
Cmin | Pg / mL | 33,8 ± 28,7 | 72,5 ± 253 | 153 ± 69,6 |
AUC | Pg.h / mL | 6002 ± 1919 | 7642 ± 10518 | 27948 ± 16426 |
Tutti i parametri medi sono mezzi aritmetici tranne la Tmax che è espressa come mediana.
Allo stato stazionario, Lindisc Duo mantiene durante il periodo di applicazione una concentrazione sierica media di estradiolo di 35,7 pg / mL come illustrato nella Figura 1.
Figura 1: profilo di concentrazione medio di estradiolo (settimana 4)
A seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive di Lindisc Duo
Dopo l'applicazione del sistema transdermico Lindisc Duo, le concentrazioni di levonorgestrel sono massime in circa 2,5 giorni. Allo stato stazionario, Lindisc Duo mantiene durante il periodo di applicazione una concentrazione sierica media di levonorgestrel di 166 pg / mL come illustrato nella Figura 2. I parametri farmacocinetici medi di levonorgestrel di Lindisc Duo sono riassunti nella Tabella 2.
Figura 2: profilo di concentrazione medio di levonorgestrel (settimana 4)
A seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive di Lindisc Duo
Distribuzione
La distribuzione di estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legato a SHBG e albumina.
Levonorgestrel nel siero è legato sia a SHBG che all'albumina. A seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive di Lindisc Duo, le concentrazioni medie di SHBG (± SD) sono diminuite da un valore predose di 47,5 (25,8) a 41,2 (22,4) nmol / L alla settimana 4.
Metabolismo
Gli estrogeni esogeni vengono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito in modo reversibile in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico attraverso coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, esiste una percentuale significativa di estrogeni circolanti come coniugati solfati, in particolare estrone solfato, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.
La via metabolica più importante per levonorgestrel si verifica nella riduzione del gruppo Δ4 e 3-oxo e delle idrossilazioni nelle posizioni 2α, 1β e 16β, seguita dalla coniugazione. La maggior parte dei metaboliti che circolano nel sangue sono solfati di 3α, 5β-tetraidro-levonorgestrel, mentre l'escrezione si verifica principalmente sotto forma di glucuronidi. Alcuni dei levonorgestrel genitori circolano anche come solfato 17β. Gli studi in vitro sulla biotrasformazione del levonorgestrel nella pelle umana non hanno indicato alcun metabolismo significativo del levonorgestrel durante la penetrazione della pelle.
Escrezione
Estradiolo, estrone ed estriolo vengono escreti nelle urine insieme a coniugati glucuronidici e solfati. Dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di estradiolo diminuiscono con un'emivita terminale media (± DS) di 3 ± 0,67 ore.
Il levonorgestrel e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. L'emivita terminale media (± DS) per levonorgestrel è stata determinata in 28 ± 6,4 ore.
Adesione
Uno studio sul potenziale di adesione di Lindisc Duo è stato condotto su 104 donne sane di età compresa tra 45 e 75 anni. Ogni donna ha applicato un cerotto placebo, contenente solo l'adesivo Lindisc Duo senza ingrediente attivo, nelle aree addominali esterne superiori settimanalmente per tre settimane. La valutazione di adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6 e 7 di ciascuna delle tre settimane utilizzando una scala a quattro punti. I punteggi medi sono classificati nella categoria più alta possibile sulla scala da 0 a 4 dimostrando prestazioni di adesione clinicamente accettabili.