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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 13.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Combiseven
Estradiolo, Levonorgestrel
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Prevenzione Dell'osteoporosi postmenopausale
Limitazione di utilizzo
Quando si prescrive esclusivamente per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere presa in considerazione solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e il farmaco non estrogeno deve essere attentamente considerato.
L'uso di estrogeno-da solo, o congiuntamente ad un progestinico, dovrebbe essere con la dose efficace più bassa e per la durata di scarsità coerente con gli obiettivi ed i rischi del trattamento per le singole donne. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente come clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.
Un sistema transdermico Combiseven è disponibile per l'uso.
Inizio della terapia
Le donne che attualmente non usano la terapia estrogeno-sola Continua o la terapia dell'estrogeno più progestinico possono iniziare la terapia con Combiseven in qualunque momento. Tuttavia, le donne che attualmente utilizzano una terapia continua con estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica dovrebbero completare l'attuale ciclo di terapia prima di iniziare la terapia Combiseven. Le donne spesso sperimentano sanguinamento da sospensione al completamento del ciclo. Il primo giorno di questo sanguinamento sarebbe un momento appropriato per iniziare la terapia con Combiseven.
Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa
Combiseven 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno applicato sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e alla durata più breve in linea con gli obiettivi del trattamento. I tentativi di interrompere il farmaco devono essere effettuati a intervalli di 3-6 mesi.
Prevenzione Dell'osteoporosi postmenopausale
Combiseven 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno applicato sulla pelle una volta alla settimana.
Applicazione del sistema transdermico
Selezione Del Sito
- Il lato adesivo di Combiseven deve essere posizionato su un'area della pelle liscia (senza pieghe), pulita e asciutta sull'addome inferiore o sul quadrante superiore del gluteo.
- Combiseven non deve essere applicato sul seno o in prossimità di esso.
- L'area selezionata non deve essere grassa (che può compromettere l'integrità del sistema), danneggiata o irritata.
- La linea di cintura dovrebbe essere evitata, poiché gli importi stretti possono strofinare Combiseven o modificare la consegna del farmaco.
- L'applicazione alle aree in cui la seduta sloggierebbe Climara Pro dovrebbe anche essere evitata.
- I siti di applicazione devono essere ruotati, con un intervallo di almeno 1 settimana consentito tra le applicazioni allo stesso sito.
Applicazione
- Combiseven deve essere applicato immediatamente dopo aver aperto la sacca e rimosso il rivestimento protettivo.
- Combiseven deve essere premuto saldare in posizione con le dita per almeno 10 Secondi, assicurandosi che ci sia un buon contatto, appositamente intorno ai bordi.
- Se il sistema si solleva, applicare una pressione per mantenere l'adesione.
- Nel caso in cui un sistema dovesse cadere, lo stesso sistema può essere applicato in un'altra area dell'addome inferiore. Se il sistema non può essere applicato, può essere applicato un nuovo sistema, nel qual caso, lo schema di trattamento originale deve essere continuato.
- Un solo sistema deve essere indosso in qualsiasi momento durante l'intervallo di dosaggio di 7 giorni.
- Una volta in posizione, il sistema transdermico non deve essere esposto al sole per periodi di tempo prolungati.
- Nuotare, fare il bagno o usare una sauna durante l'uso di Climara Pro non è stato studiato e queste attività possono ridurre l'adesione del sistema e la somministrazione di estrogeni e progestinici.
Rimozione del sistema transdermico
- La rimozione di Combiseven deve essere eseguita con attenzione e lentamente per evitare irritazioni della pelle.
- Se l'adesivo rimane sulla pelle dopo la rimozione del sistema, lasciare asciugare l'area per 15 minuti.
- Quindi strofinare delicatamente l'area con una crema o una lozione a base di olio per rimuovere il residuo adesivo.
- I cerotti usati contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni cerotto deve essere accuratamente piegato a metà in modo che si attacchi a se stesso prima di gettarlo via.
Combiseven è controindicato nelle donne con una delle seguenti condizioni:
- Sanguinamento genitale anale non diagnosticato
- Nota, sospetta o anamnesi di cancro al seno
- Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta
- TVP attiva, EP o una storia di queste condizioni
- Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio, ictus e infarto miocardico) o anamnesi di queste condizioni
- Nota reazione anafilattica o angioedema con Climara Pro
- Insufficienza epatica nota o malattia
- Nota proteina C, proteina S, o deficit di antitrombina, o altri disturbi trombofili noti
- Gravidanza nota o sospetta
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Patologie Cardiovascolari
Con la terapia con estrogeni e progestinici è stato riportato un aumento del rischio di EP, TVP, ictus e infarto miocardico. Un rischio aumentato di colpo E TVP è stato riferito con la terapia estrogeno-da solo. Se uno qualsiasi di questi si verificano o essere sospettati, estrogeni con o senza la terapia progestinica deve essere interrotto immediatamente.
I fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio, ipertensione, diabete mellito, uso di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e/o tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio, storia personale o storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo appropriato.
Colpo
Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne dello stesso gruppo di età che ricevevano placebo (33 versus 25 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persistito.1 Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta.
Nello studio WHI in monoterapia con estrogeni, è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) - da solo rispetto alle donne dello stesso gruppo di età che ricevevano placebo (45 versus 33 per 10.000 donne-anni). L 'aumento del rischio è stato dimostrato nell' anno 1 e persisteva. Se si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni da soli deve essere interrotta immediatamente.
Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per quelle donne che ricevono CE (0,625 mg)-da sole rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10.000 donne-anni).1
Malattia Coronarica
Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stato riportato un aumento statisticamente non significativo del rischio di eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come infarto miocardico non fatale, infarto miocardico silenzioso o morte di CHD) nelle donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (41 versus 34 per 10.000 donne-anno).1 Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla diminuzione del rischio relativo è stata segnalata negli anni da 2 a 5.
Nel sottostudio Whi estrogeno-da solo, non è stato riportato alcun effetto complessivo sugli eventi di CHD in donne che ricevevano estrogeni-da solo rispetto al placebo2.
Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi di CHD (CE [0,625 mg]-da solo rispetto al placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 ogni 10.000 donne-anni).1
Nelle donne in postmenopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763), Media 66.7 anni di età, in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (studio di sostituzione del cuore e degli estrogeni/progestinici [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4.1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi di CHD in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilita. Ci sono stati più eventi di CHD nel gruppo trattato con CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell'anno 1, ma non negli anni successivi. Un totale di 2.321 donne del processo originale HERS hanno accettato di partecipare a un'estensione in etichetta aperta di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato un ulteriore 2.7 anni, per un totale di 6.8 anni complessivi. I tassi di eventi di CHD erano comparabili tra le donne nel gruppo CE più MPA e nel gruppo placebo in HERS, HERS II e nel complesso
Tromboembolia Venosa
Nello studio WHI estrogeno più progestinico, è stata riportata una percentuale statisticamente significativa di TEV (TVP ed EP) 2 volte superiore nelle donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevevano placebo (35 versus 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per la TVP (26 versus 13 per 10.000 donne-anno) che per la EP (18 versus 8 per 10.000 donne-anno). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva3. Se si verifica o si sospetta una TEV, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta immediatamente.
Nello studio WHI in monoterapia con estrogeni, il rischio di TEV è aumentato per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg) rispetto al placebo (30 versus 22 per 10.000 donne-anni), sebbene solo l'aumento del rischio di TVP abbia raggiunto la significatività statistica (23 versus 15 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni4. In caso di insorgenza o sospetto di TEV, la terapia con estrogeni da soli deve essere interrotta immediatamente.
Se possibile, gli estrogeni devono essere interrotti almeno 4-6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.
Neoplasie Maligne
Cancro Al Seno
Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di estrogeni e progestinici è il substudy WHI di CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg).
Dopo un follow-up medio di 5.6 anni, l'estrogeno più il substudy della progestina hanno riferito un rischio aumentato di cancro al seno dilagante in donne che hanno preso il CE quotidiano più il MPA. In questo substudy, l'uso precedente di estrogeno-da solo o di estrogeno più la terapia della progestina è stato riferito da 26 per cento delle donne. Il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.24, e il rischio assoluto era 41 rispetto a 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.09, e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne-anno per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso substudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nella CE (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, il grado e lo stato del recettore ormonale non differivano tra i gruppi5.
Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di soli estrogeni è il substudy Whi di CE giornaliero (0,625 mg)-da solo. Nel sottostudio da solo con estrogeni WHI, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, il solo CE giornaliero non è stato associato ad un aumento del rischio di cancro al seno invasivo [rischio relativo (RR) 0,80]6.
Coerente con gli studi clinici di WHI, gli studi osservazionali inoltre hanno riferito un rischio aumentato di cancro al seno per estrogeno più la terapia della progestina ed un più piccolo rischio aumentato per la terapia estrogeno-da solo, dopo parecchi anni di uso. Il rischio aumentava con la durata dell'uso e sembrava tornare al basale in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'interruzione). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente in precedenza, con estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia estrogeno-da solo. Tuttavia, questi studi non hanno trovato la variazione significativa nel rischio di cancro al seno fra le combinazioni differenti del progestinico più dell'estrogeno, le dosi, o le vie di amministrazione
L'uso di estrogeno-da solo ed estrogeno più la progestina è stato riferito per provocare un aumento delle mammografie anormali che richiedono l'ulteriore valutazione.
Tutte le donne dovrebbero ricevere esami del seno annuali da un operatore sanitario ed eseguire auto-esami mensili del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere programmati in base all'età del paziente, ai fattori di rischio e ai risultati precedenti della mammografia.
Cancro Endometriale
Un rischio aumentato di cancro dell'endometrio è stato riferito con l'uso della terapia incontrastata dell'estrogeno in una donna con un utero. Il rischio segnalato del cancro dell'endometrio fra gli utenti incontrastati dell'estrogeno è circa 2-12 volte più grande che in nonusers ed appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose dell'estrogeno. La maggior parte degli studi non mostra un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra associato all'uso prolungato, con un aumento dei Rischi da 15 a 24 volte per 5-10 anni o più. Questo rischio è stato indicato per persistere per almeno 8 - 15 anni dopo che la terapia dell'estrogeno è interrotta.
La sorveglianza clinica di tutte le donne che fanno uso dell'estrogeno-da solo o dell'estrogeno più la terapia della progestina è importante. Misure diagnostiche adeguate, compreso il campionamento diretto o casuale dell'endometrio una volta indicato, dovrebbero essere intraprese per escludere la malignità in donne postmenopausali con il sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato. Non vi è alcuna prova che l'uso di estrogeni naturali si traduca in un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici di Dose equivalente di estrogeni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia estrogenica nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale
Cancro Ovarico
L'estrogeno di WHI più il substudy della progestina ha riferito un rischio aumentato statisticamente non significativo di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo di carcinoma ovarico per CE più MPA rispetto al placebo è stato di 1,58 (IC al 95%, 0,77-3,24). Il rischio assoluto di CE più MPA verso placebo è stato di 4 casi verso 3 per 10.000 donne-anno.7 In alcuni studi epidemiologici, l'uso di estrogeni più progestinici e prodotti solo estrogeni, in particolare per 5 o più anni, è stato associato ad un aumentato rischio di cancro ovarico. Tuttavia, la durata dell'esposizione associata ad un aumento del rischio non è coerente in tutti gli studi epidemiologici e alcuni non riportano alcuna associazione.
Probabile Demenza
NELL'estrogeno di WHIMS più lo studio ausiliario della progestina di WHI, una popolazione di 4.532 donne postmenopausali 65-79 anni di età è stata randomizzata a CE quotidiano (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo.
Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel gruppo CE più MPA e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo Di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo è stato di 2,05 (IC al 95%, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA verso placebo è stato di 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno8.
Nello studio ausiliario WHIMS estrogeno-solo di WHI, una popolazione di 2.947 donne isterectomizzate da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE giornaliera (0,625 mg)-da solo o placebo.
Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo estrogeno-da solo e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo Di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo è stato di 1,49 (IC al 95%, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per la sola CE rispetto al placebo è stato di 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno8.
Quando i dati delle due popolazioni nei whims estrogeno-da solo ed estrogeno più progestinici studi ausiliari sono stati raggruppati come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per demenza probabile è stato 1.76 (95 per cento CI, 1.19-2.60). Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani in postmenopausa8.
Malattia Della Cistifellea
È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della colecisti che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.
Ipercalcemia
La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l'uso del farmaco deve essere interrotto e adottate misure appropriate per ridurre il livello di calcio sierico.
Anomalie Visive
Trombosi vascolare retinica è stata riportata in donne in trattamento con estrogeni. Interrompere il farmaco in attesa di esame se c'è improvvisa perdita parziale o completa della vista, o un improvviso insorgenza di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o lesioni vascolari retiniche, gli estrogeni devono essere interrotti in modo permanente.
Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto Un'isterectomia
Studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato un'incidenza ridotta di iperplasia endometriale che sarebbe indotta dal trattamento con estrogeni da solo. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.
Ci sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi di soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.
Pressione Sanguigna Elevata
In un piccolo numero di casi segnalati, aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In un ampio studio clinico randomizzato, controllato con placebo, non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.
Ipertrigliceridemia
Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano alla pancreatite. Considerare l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.
Insufficienza epatica e / o anamnesi di ittero colestatico
Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con funzionalità epatica compromessa. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso passato di estrogeni o alla gravidanza, si deve usare cautela e, in caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto.
Ipotiroidismo
La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento della TBG rendendo più ormone tiroideo, mantenendo così le concentrazioni sieriche T4 e T3 libere nel range di normalità. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere un aumento delle dosi della loro terapia sostitutiva tiroidea. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata al fine di mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.
Ritenzione Di Liquidi
Estrogeni più progestinici possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi. Le donne con le circostanze che potrebbero essere influenzate da questo fattore, quale una compromissione cardiaca o renale, giustificano l'osservazione attenta quando gli estrogeni più le progestine sono prescritte.
Ipocalcemia
La terapia estrogenica deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo poiché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.
Esacerbazione Dell'endometriosi
Sono stati riportati alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogenica da sola. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di progestinico.
Angioedema Ereditario
Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi di angioedema nelle donne con angioedema ereditario.
Esacerbazione di altre condizioni
La terapia estrogenica può causare una esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania o porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con queste condizioni.
Prove Di Laboratorio
I livelli sierici dell'ormone follicolo stimolante (FSH) e dell'estradiolo non sono stati indicati per essere utili nella gestione dei sintomi vasomotori moderati-severi.
Interazioni Farmaco-Test Di Laboratorio
Accelerazione del tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, e l'aggregazione piastrinica tempo, aumento della conta piastrinica, aumento dei fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, VII-X complex, II-VII-X complessa, e beta-thromboglobulin, diminuzione dei livelli di antifactor Xa e antitrombina III, diminuito di antitrombina III, attività, aumento dei livelli di fibrinogeno fibrinogeno attività, aumento del plasminogeno di antigene e di attività.
Aumento dei livelli di TBG che porta ad un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (per colonna o mediante test radioimmunologico) o livelli di T3 mediante test radioimmunologico. L'assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni libere di T4 e T3 sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi totali circolanti e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni dell'ormone libero, quali testosterone ed estradiolo, possono essere diminuite. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, Alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sottofrazione delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e del colesterolo HDL2, riduzione della concentrazione di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e aumento dei livelli di trigliceridi nelle formulazioni orali.
Alterata tolleranza al glucosio.
RIFERIMENTO
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2. Hsia J, et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006,166:357-365.
3. Cushman M, et al. Estrogeno più progestinico e rischio di trombosi venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.
4. Curb JD, et al. Trombosi venosa ed estrogeno equino coniugato nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006,166:772-780.
5. Chlebowski RT, et al. Influenza di estrogeni più progestinici Sul Cancro al seno e mammografia in donne sane in postmenopausa. JAMA. 2003,289:3234-3253.
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Informazioni Sulla Consulenza Del Paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni sul paziente e Istruzioni per l'uso)
Sanguinamento Vaginale Anormale
Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalare il sanguinamento vaginale anormale al proprio fornitore di assistenza sanitaria il prima possibile.
Possibili reazioni avverse gravi con la terapia con estrogeni e progestinici
Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse gravi della terapia con estrogeni e progestinici, tra cui disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.
Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con la terapia con estrogeni e progestinici
Informare le donne in postmenopausa di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia con estrogeni e progestinici come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.
Tossicologia Non Clinica
Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione Della Fertilità
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.
Uso In Popolazioni Specifiche
Gravidanza
Combiseven non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza precoce.
allatta
Combiseven non deve essere usato durante l'allattamento. La somministrazione di estrogeni alle donne che allattano ha dimostrato di ridurre la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni e progestinici sono stati identificati nel latte delle donne che ricevono la terapia estrogenica. Si deve usare cautela quando il sistema transdermico Combiseven viene somministrato a una donna che allatta.
Uso Pediatrico
Combiseven non è indicato nei bambini. Non sono stati condotti studi clinici nelle popolazioni pediatriche.
Uso Geriatrico
Non c'è stato un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte negli studi che utilizzano Combiseven per determinare se quelle di età superiore ai 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a Combiseven.
Gli studi Dell'iniziativa per la salute delle donne
Nello studio WHI estrogeno più progestinico (CE giornaliera [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] verso placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e cancro al seno invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni.
Nel substudy da solo estrogeno di WHI (CE quotidiano [0.625 mg]-da solo contro placebo), c'era un rischio relativo più alto di colpo in donne più grandi di 65 anni di età.
Lo studio della memoria Dell'iniziativa per la salute delle donne
Negli studi ausiliari capricci di donne in postmenopausa 65 a 79 anni di età, c'era un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevono estrogeni più progestinici o estrogeni da soli rispetto al placebo.
Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati si applichino alle donne più giovani in postmenopausa8 (vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI, e Studi Clinici].
Insufficienza Renale
Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che ricevono emodialisi di mantenimento, i livelli sierici totali di estradiolo sono più alti rispetto ai soggetti normali al basale e dopo dosi orali di estradiolo. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate in individui con funzione renale normale possono essere eccessive per le donne in postmenopausa con ESRD che ricevono emodialisi di mantenimento.
Insufficienza Epatica
Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzionalità epatica compromessa e devono essere somministrati con cautela.
Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:
- Patologie Cardiovascolari
- Neoplasie Maligne
Esperienza Degli Studi Clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti di seguito provengono da uno studio di un anno, prospettico, multicentrico, doppio cieco, doppio fittizio, randomizzato, controllato, che studia l'effetto di tre diverse combinazioni di dosaggio di E2/GNL rispetto alla sola E2 sullo sviluppo dell'iperplasia endometriale. Tutte le donne erano in postmenopausa, avevano un livello sierico di estradiolo inferiore a 20 pg / mL e il campione includeva donne sia sintomatiche che asintomatiche. I dati seguenti includono tutte le reazioni avverse riportate con una frequenza > 3% nel gruppo E2/GNL 0,045 / 0,015 (il dosaggio approvato per Combiseven, N=212) e nel gruppo E2 da solo (N=204).
Tabella 1: Tutte le reazioni emergenti dal trattamento indipendentemente dalla relazione riportate con Combiseven con una frequenza > 3% nello studio di iperplasia endometriale della durata di 1 annoONU)
Reazione Avversa Del Sistema Corporeo | Combiseven 0.045 / 0.015 EONU = 212 | E2 N = 204 |
Corpo nel suo complesso | ||
Dolore addominale | 9 (4.2) | 11 (5.4) |
Lesioni accidentali | 7 (3.3) | 6 (2.9) |
Schiena | 13 (6.1) | 12 (5.9) |
Sindrome influenzale | 10 (4.7) | 13 (6.4) |
Infezione | 7 (3.3) | 10 (4.9) |
Dolore | 11 (5.2) | 13 (6.4) |
Sistema Cardiovascolare | ||
Ipertensione | 7 (3.3) | 9 (4.4) |
digerente | ||
Flatulenza | 8 (3.8) | 11 (5.4) |
Metabolico e nutrizionale | ||
Edemi | 8 (3.8) | 5 (2.5) |
Aumento di peso | 6 (2.8) | 10 (4.9) |
Sistema Muscoloscheletrico | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4.9) |
Sistema Nervoso | ||
Depressione | 12 (5.7) | 7 (3.4) |
Mal | 11 (5.2) | 14 (6.9) |
respiratorio | ||
Bronchite | 9 (4.2) | 7 (3.4) |
Sinusitis | 8 (3.8) | 12 (5.9) |
Infezione delle vie respiratorie superiori | 28 (13.2) | 26 (12.7) |
Pelle e appendici | ||
Reazione nel sito di applicazione | 86 (40.6) | 69 (33.8) |
Dolore al seno | 40 (18.9) | 20 (9.8) |
Eruzione | 5 (2.4) | 10 (4.9) |
Sistema Urogenitale | ||
urinario | 7 (3.3) | 8 (3.9) |
Sanguinamento Vaginale | 78 (36.8) | 44 (21.6) |
Vaginite | 4 (1.9) | 6 (2.9) |
ONUN = Numero totale di soggetti in un gruppo di trattamento, n = Numero di soggetti con Evento. |
Il potenziale di irritazione di Climara Pro è stato valutato in uno studio di irritazione della durata di 3 settimane. Lo studio ha confrontato l'irritazione di un cerotto placebo Combiseven (22 cm2) con un placebo (25 cm2). Le valutazioni visive dell'irritazione sono state effettuate il giorno 7 di ciascun periodo di usura, circa 30 minuti dopo la rimozione del cerotto utilizzando una scala di 7 punti (0 = Nessuna evidenza di irritazione, 1 = eritema minimo, appena percettibile, 2 = eritema definito, facilmente visibile, o edema minimo, o risposta papulare minima, 3-7 = eritema e papule, edema, vescicole, forte reazione estesa).
I punteggi medi di irritazione sono stati 0,13 (settimana 1), 0,12 (settimana 2) e 0,06 (settimana 3) per il placebo Combiseven. I punteggi medi per il placebo di Climara sono stati 0,2 (settimana 1), 0,26 (settimana 2), 0,12 (settimana 3). Non ci sono stati punteggi di irritazione superiori a 2 in qualsiasi punto temporale in qualsiasi soggetto.
Negli studi clinici controllati, i ritiri dovuti a reazioni al sito di applicazione si sono verificati in 6 (2,1%) dei soggetti nello studio sui sintomi di 12 settimane e in 71 (8,5%) dei soggetti nello studio di protezione endometriale di 1 anno.
Esperienza Post Marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del sistema transdermico Combiseven. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sistema Genito-Urinario
Cambiamenti nei modelli di sanguinamento
Gastrointestinale
Distensione addominale, * dolore addominale, * nausea
Pelle
Alopecia, sudorazione notturna, prurito, * Rash, * vampate di calore*
Sistema Nervoso Centrale
Capogiri, mal di testa, insonnia
Varie
Reazione al sito di applicazione, * aumento di peso, reazione anafilattica
* Combinato due o più ARs simili
Il sovradosaggio di estrogeni più progestinici può causare nausea, vomito, dolorabilità al seno, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento e sanguinamento da sospensione può verificarsi nelle donne. Il trattamento di overdose consiste di interruzione di terapia di Combiseven con Istituzione di cura sintomatica appropriata.
Non ci sono dati farmacodinamici per Combiseven.
Assorbimento
La somministrazione transdermica di Combiseven produce concentrazioni massime medie di estradiolo nel siero in circa 2-2, 5 giorni. Le concentrazioni di estradiolo equivalenti agli intervalli normali osservati nella fase follicolare precoce nelle donne in premenopausa vengono raggiunte entro 12-24 ore dalla prima applicazione.
In uno studio, le concentrazioni di estradiolo allo steady state nel siero sono state misurate durante la settimana 4 in 44 donne sane in postmenopausa durante quattro applicazioni consecutive di Combiseven di due formulazioni (0,045 mg di estradiolo/0,03 mg di levonorgestrel e 0,045 mg di estradiolo/0,015 mg di levonorgestrel) all'addome (ogni dose è stata applicata per quattro periodi di 7 giorni). Entrambe le formulazioni sono risultate bioequivalenti in termini di Cmax ed AUC di estradiolo ed estrone. Un riassunto dei parametri farmacocinetici di Combiseven applicazioni singole e multiple estradiolo, estrone e levonorgestrel è mostrato nella Tabella 2.
Tabella 2: riassunto dei parametri farmacocinetici Medi
Riassunto dei parametri farmacocinetici Medi (±DS) a seguito di una singola applicazione di Combiseven in 24 donne sane in postmenopausa
Parametro | Unit | Estradiolo | Estrone | Levonorgestrel |
Applicazione singola settimana 1 Dati | ||||
Grotta | Pg / mL | 37.7 ± 10.4 | 41 ± 15 | 136 ± 52.7 |
Cmax | Pg / mL | 54.3 ± 18.9 | 43.9 ± 14.9 | 138 ± 51.8 |
Tmax | Ora | 42 | 84 | 90 |
Cmin | Pg / mL | 27.2 ± 7.66 | 32.6 ± 14.3 | 110 ± 41.7 |
AUC | P. G. h / mL | 6340 ± 1740 | 6890 ± 2520 | 22900 ± 8860 |
Riassunto dei parametri farmacocinetici Medi (± DS) (Settimana 4) a seguito di quattro applicazioni settimanali Consecutive di Combiseven in 44 donne sane in postmenopausa | ||||
Applicazione multipla Settimana 4 Dati | ||||
Grotta | Pg / mL | 35.7 ± 11.4 | 45.5 ± 62.6 | 166 ± 97.8 |
Cmax | Pg / mL | 50.7 ± 28.6 | 81.6 ± 252 | 194 ± 111 |
Tmax | Ora | 36 | 48 | 48 |
Cmin | Pg / mL | 33.8 ± 28.7 | 72.5 ± 253 | 153 ± 69.6 |
AUC | P. G. h / mL | 6002 ± 1919 | 7642 ± 10518 | 27948 ± 16426 |
Tutti i parametri medi sono mezzi aritmetici tranne Tmax che è espresso come la mediana.
Allo stato stazionario, Combiseven mantiene durante il periodo di applicazione una concentrazione sierica media di estradiolo di 35,7 pg/mL come illustrato nella Figura 1.
Figura 1: Profilo Medio Di Concentrazione Di Estradiolo (Settimana 4)
A seguito di quattro applicazioni settimanali Consecutive di Combiseven
Dopo l'applicazione del sistema transdermico Combiseven, le concentrazioni di levonorgestrel sono massime in circa 2,5 giorni. Allo steady state, Combiseven mantiene durante il periodo di applicazione una concentrazione sierica media di levonorgestrel di 166 pg/mL come illustrato nella Figura 2. I parametri farmacocinetici medi del levonorgestrel di Combiseven sono riassunti nella Tabella 2.
Figura 2: Profilo Medio Di Concentrazione Di Levonorgestrel (Settimana 4)
A seguito di quattro applicazioni settimanali Consecutive di Combiseven
Distribuzione
La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati a SHBG e albumina.
Levonorgestrel nel siero si lega sia a SHBG che all'albumina. Dopo quattro applicazioni settimanali consecutive di Combiseven le concentrazioni medie (± DS) di SHBG sono diminuite da un valore predoso di 47,5 (25,8) a 41,2 (22,4) nmol/L alla settimana 4.
Metabolismo
Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico delle interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo è convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un metabolita urinario principale. Gli estrogeni inoltre subiscono il ricircolo enteroepatico via la coniugazione del glucuronide e del solfato nel fegato, la secrezione biliare dei coniugati nell'intestino e l'idrolisi nell'intestino seguita dal riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una percentuale significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati di solfato, in particolare il solfato di estrone, che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi
La via metabolica più importante per levonorgestrel si verifica nella riduzione del Δ4-e del 3-oxo-gruppo così come idrossilazioni alle posizioni 2α, 1β e 16β, seguita da coniugazione. La maggior parte dei metaboliti che circolano nel sangue sono solfati di 3α, 5β-tetraidro-levonorgestrel, mentre l'escrezione avviene prevalentemente sotto forma di glucuronidi. Alcuni del levonorgestrel genitore circola anche come il 17β-solfato. Studi in vitro sulla biotrasformazione di levonorgestrel nella pelle umana non hanno indicato alcun metabolismo significativo di levonorgestrel durante la penetrazione cutanea.
Escrezione
L'estradiolo, l'estrone e l'estriolo sono escreti nelle urine insieme ai coniugati glucuronide e solfato. Dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di estradiolo diminuiscono con un'emivita terminale Media (± DS) di 3± 0,67 ore.
Il Levonorgestrel e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle urine. L ' emivita terminale Media (±DS) del levonorgestrel è stata determinata in 28 ± 6,4 ore.
Adesione
Uno studio sul potenziale di adesione di Combiseven è stato condotto in 104 donne sane di età compresa tra 45 e 75 anni. Ogni donna ha applicato un cerotto placebo, contenente solo L'adesivo Combiseven senza principio attivo, alle aree addominali esterne superiori settimanalmente per tre settimane. La valutazione dell'adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6 e 7 di ciascuna delle tre settimane utilizzando una scala a quattro punti. I punteggi medi classificati nella categoria più alta possibile sulla scala da 0 a 4 dimostrano prestazioni di adesione clinicamente accettabili.
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