Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 28.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Climara Pro
Forme di dosaggio e dosaggi
Climara Pro (estradiolo / levonorgestrel sistema transdermico) 0,045 mg/die estradiolo e 0,015 mg / die levonorgestrel - ogni sistema di 22 cm2 contiene 4,4 mg di estradiolo e 1,39 mg di levonorgestrel.
Confezione singola da 4 sistemi
Climara Pro (estradiolo / levonorgestrel sistema transdermico) 0,045 mg/die estradiolo e 0,015 mg / die levonorgestrel - ogni sistema di 22 cm2 contiene 4,4 mg di estradiolo e 1,39 mg di levonorgestrel. NDC 50419-491-04
Stoccaggio e manipolazione
Conservare a 20 ° C a 25°C (68°F a 77°F), escursioni consentito a 15°C a 30 ° C (59°F a 86°F).
Non conservare non imboccato. Applicare immediatamente dopo la rimozione dalla custodia protettiva.
I sistemi transdermici usati contengono ancora ormoni attivi. Per scartare, piegare insieme il lato appiccicoso del sistema transdermico, posizionarlo in un robusto contenitore a prova di bambino, e posizionare questo contenitore nella spazzatura. Utilizzare i sistemi transdermici non devono essere lavati nella toilette.
Prodotto per: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Wayne, NJ 07470. Prodotto da: 3 M di droga Delivery Systems, Northridge CA, 91324. Rivisto: Ottobre 2013.
Trattamento da moderato a grave Sintomi vasomotori dovuti alla menopausa
Prevenzione della postmenopausa Osteoporosi
Limitazione di utilizzo
Quando si prescrive esclusivamente per l' prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, la terapia deve essere considerata solo per le donne a rischio significativo di osteoporosi e farmaci non estrogeni deve essere attentamente considerato.
Uso di estrogeni-da solo, o in la combinazione con un progestinico, dovrebbe essere con la dose efficace più bassa e per la durata più breve coerente con gli obiettivi e i rischi del trattamento per donne individuali. Le donne in postmenopausa devono essere rivalutate periodicamente come clinicamente appropriato per determinare se il trattamento è ancora necessario.
Un Climara Pro transdermico il sistema è disponibile per l'uso.
Inizio della terapia
Le donne non attualmente in uso può iniziare una terapia continua con estrogeni o estrogeni più progestinici terapia con Climara Pro in qualsiasi momento. Tuttavia, le donne attualmente utilizzano continuo la terapia estrogeno-sola o l'estrogeno più la terapia della progestina dovrebbero completare ciclo di terapia in corso prima di iniziare la terapia Climara Pro. Le donne spesso esperienza di sanguinamento da sospensione al completamento del ciclo. Il primo giorno di questo sanguinamento sarebbe un momento appropriato per iniziare la terapia Climara Pro.
Trattamento da moderato a grave Sintomi vasomotori dovuti alla menopausa
Climara Pro 0,045 mg per giorno / 0,015 mg al giorno applicato sulla pelle una volta alla settimana. La terapia deve essere iniziata alla dose efficace più bassa e alla durata più breve coerente con obiettivi di trattamento. I tentativi di interrompere il farmaco dovrebbero essere fatti a 3 a intervalli di 6 mesi.
Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale
Climara Pro 0,045 mg al giorno / 0,015 mg al giorno applicato a la pelle una volta alla settimana.
Applicazione del sistema transdermico
Selezione del sito
- Il lato adesivo di Climara Pro deve essere posizionato su un liscio (piega libera), pulito, zona asciutta della pelle sul basso addome o il quadrante superiore del gluteo.
- Climara Pro non deve essere applicato sul seno o in prossimità di esso.
- L'area selezionata non deve essere grassa (che può compromettere adesione del sistema), danneggiato o irritato.
- La linea di cintura dovrebbe essere evitata, poiché gli importi stretti possono rub Climara Pro off o modificare la consegna del farmaco.
- Applicazione alle aree in cui seduta sarebbe sloggiare Climara Pro dovrebbe anche essere evitato.
- I siti di applicazione devono essere ruotati, con un intervallo di almeno 1 settimana consentito tra le applicazioni allo stesso sito.
Applicazione
- Climara Pro deve essere applicato immediatamente dopo l'apertura il sacchetto e la rimozione del rivestimento protettivo.
- Climara Pro deve essere premuto saldamente in posizione con il dita per almeno 10 secondi, assicurandosi che ci sia un buon contatto, soprattutto intorno ai bordi.
- Se il sistema si solleva, applicare una pressione per mantenere l'adesione.
- Nel caso in cui un sistema dovesse cadere, lo stesso il sistema può essere applicato in un'altra area dell'addome inferiore. Se il sistema non può essere applicato, può essere applicato un nuovo sistema, nel qual caso, l'originale lo schema di trattamento deve essere continuato.
- Solo un sistema deve essere indosso in qualsiasi momento durante intervallo di dosaggio di 7 giorni.
- Una volta sul posto, il sistema transdermico non dovrebbe essere esposto al sole per lunghi periodi di tempo.
- Nuotare, fare il bagno o utilizzare una sauna durante l'utilizzo di Climara Pro non è stato studiato, e queste attività possono diminuire l'adesione del e la consegna degli estrogeni e progestinici.
Rimozione del sistema transdermico
- La rimozione di Climara Pro deve essere eseguita con attenzione e lentamente per evitare irritazioni della pelle.
- Se un adesivo rimane sulla pelle dopo la rimozione di il sistema, lasciare asciugare l'area per 15 minuti.
- Quindi strofinare delicatamente l'area con una crema a base di olio o lotto dovrebbe rimuovere il residuo adesivo.
- I cerotti usati contengono ancora alcuni ormoni attivi. Ogni la patch deve essere accuratamente piegata a metà in modo che si attacchi a se stessa prima buttandola via.
Climara Pro è controindicato nelle donne con uno qualsiasi dei seguenti condizioni:
- Sanguinamento genitale anale non diagnosticato
- Nota, sospetta o anamnesi di cancro al seno
- Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta
- TVP attiva, EP o una storia di queste condizioni
- Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio, ictus e infarto miocardico), o una storia di queste condizioni
- Nota reazione anafilattica o angioedema con Climara Pro
- Insufficienza epatica nota o malattia
- Nota carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, o altri disturbi trombofili noti
- Gravidanza nota o sospetta
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Patologie cardiovascolari
È stato osservato un aumento del rischio di EP, TVP, ictus e IM segnalato con estrogeno più la terapia del progestinico. Un aumento del rischio di ictus e TVP è stata riportata con la terapia con estrogeni da solo. Se uno di questi si verifica o essere sospettati, estrogeni con o senza terapia progestinica deve essere interrotto immediatamente.
Fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad esempio, ipertensione, diabete mellito, uso del tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e/o tromboembolia venosa (TEV) (ad esempio, anamnesi personale o storia familiare di TEV, obesità e lupus eritematoso sistemico) dovrebbe essere gestito in modo appropriato.
Colpo
Nell'estrogeno di WHI più il substudy della progestina, a è stato riportato un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus nelle donne da 50 a 79 anni di età trattati giornalmente con CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto a donne della stessa fascia di età che ricevono placebo (33 versus 25 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persistito.1 Se un ictus si verifichi o si sospetti, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta.
Nel WHI estrogeno-solo substudy, statisticamente un è stato riportato un aumento significativo del rischio di ictus nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni di età che riceve CE giornaliera (0,625 mg)-da solo rispetto alle donne nella stessa fascia di età ricevere placebo (45 versus 33 per 10.000 donne-anni). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e persistito. Dovere si verifica o si sospetta un ictus, la terapia con estrogeni da solo deve essere interrotta immediatamente.
Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono nessun aumento del rischio di ictus per quelle donne che ricevono CE (0,625 mg)-da solo rispetto a quelli trattati con placebo (18 versus 21 per 10.000 donne-anni).1
Malattia coronarica
Nello studio WHI estrogeno più progestinico, c'era un aumento statisticamente non significativo del rischio di malattia coronarica (CHD) eventi (definiti come IM non fatale, IM silente o morte CHD) riportati nelle donne ricezione giornaliera di CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (41 versus 34 per 10.000 donne-anno).1 Un aumento di il rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla diminuzione il rischio relativo è stato segnalato negli anni da 2 a 5.
Nel substudy estrogeno-solo di WHI, nessun effetto globale sopra Gli eventi di CHD sono stati riferiti in donne che ricevono estrogeno-da solo rispetto a placebo2 .
Le analisi di sottogruppi di donne di età compresa tra 50 e 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi di CHD (CE [0,625 mg]-da solo rispetto al placebo) in donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne-anni).1
Nelle donne in postmenopausa con cardiopatia documentata (n = 2.763), media 66.7 anni di età, in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (cuore e estrogeni / progestinici Studio sostitutivo [HERS]), trattamento con CE giornaliera (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) dimostrato nessun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4.1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD nelle donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilita. Ce n'erano altri Eventi di CHD nel gruppo trattato con CE più MPA rispetto al gruppo placebo nell ' anno 1, ma non durante gli anni successivi. Un totale di 2.321 donne del il trial originale HERS ha accettato di partecipare a un'estensione open label di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato un ulteriore 2.7 anni, per un totale di 6.8 anni complessivi. I tassi di eventi di CHD erano comparabili tra le donne nel CE più il gruppo MPA e il gruppo placebo in HERS, HERS II e in generale
Tromboembolia venosa
Nell'estrogeno di WHI più il substudy della progestina, a è stato riportato un tasso statisticamente significativo di TEV pari a 2 volte superiore (TVP ed EP) in donne che ricevono giornalmente CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne ricevere placebo (35 contro 17 per 10.000 donne-anni). Statisticamente aumenti significativi del rischio per entrambe le TVP (26 contro 13 per 10.000 donne-anni) e PE (18 contro 8 per 10.000 donne-anni) sono stati anche dimostrare. L'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva3. Se si verifica una TEV o essere sospettati, la terapia con estrogeni e progestinici deve essere interrotta immediatamente.
Nel substudy estrogeno-solo di WHI, il rischio di VTE era aumento per le donne che ricevevano CE giornaliera (0,625 mg)-da solo rispetto al placebo (30 versus 22 per 10.000 donne-anni), anche se solo l'aumento del rischio di TVP raggiunto significatività statistica (23 contro 15 per 10.000 donne-anni). Il l'aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni4. Se si verifica o si sospetta una TEV, estrogeno-da solo la terapia deve essere interrotta immediatamente.
Se fattibile, gli estrogeni dovrebbero essere interrotti almeno 4 a 6 settimane prima dell'intervento chirurgico del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante periodi di immobilizzazione prolungata.
Neoplasie maligne
Cancro al seno
Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno in estrogeno più gli utenti progestinici è il WHI substudy di CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg).
Dopo un follow-up medio di 5.6 anni, l'estrogeno più il substudy della progestina ha riferito un rischio aumentato di cancro al seno dilagante dentro donne che hanno assunto quotidianamente CE plus MPA. In questo substudy, uso precedente di estrogeno-da solo o la terapia con estrogeni più progestinici è stata riportata dal 26 delle donne. Il il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.24, e il rischio assoluto era 41 rispetto a 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato l'uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto a placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente della terapia ormonale, il relativo il rischio di cancro al seno invasivo era 1.09, e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10.000 donne-anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nello stesso substudy, tumori al seno invasivi erano più grandi, erano più probabilità di essere nodo positivo, e sono stati diagnosticati in una fase più avanzata nel CE (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara senza apparente differenza tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il sottotipo istologico, il grado e lo stato del recettore ormonale non differivano tra i gruppi5.
Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di estrogeni da soli è il WHI substudy di CE giornaliero (0,625 mg) - da solo. Nel WHI estrogeno-solo substudy, dopo una media follow-up di 7,1 anni, la sola CE giornaliera non è stata associata ad un aumento rischio di cancro al seno invasivo [rischio relativo (RR) 0.80]6.
Coerente con gli studi clinici WHI, osservazionale gli studi inoltre hanno riferito un rischio aumentato di cancro al seno per estrogeno più la terapia della progestina ed un più piccolo rischio aumentato per la terapia estrogeno-da sola, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio aumentava con la durata dell'uso, e sembrava tornare al basale in circa 5 anni dopo l'interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l'arresto). Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente in precedenza, con estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia estrogeno-da solo. Tuttavia, questi studi non hanno trovato significativi variazione del rischio di cancro al seno tra diversi estrogeni più progestinici combinazioni, dosi o vie di somministrazione
L'uso di estrogeno-solo ed estrogeno più progestin ha è stato segnalato per provocare un aumento delle mammografie anormali che richiedono ulteriore valutazione.
Tutte le donne dovrebbero ricevere esami del seno annuali da un fornitore di assistenza sanitaria ed eseguire auto-esami mensili del seno. Inoltre, gli esami mammografici devono essere programmati in base all'età del paziente, al rischio fattori e risultati precedenti della mammografia.
Cancro endometriale
È stato riportato un aumento del rischio di cancro endometriale con l'uso di terapia estrogenica incontrastata in una donna con un utero. Il segnalato rischio di cancro endometriale tra gli utenti di estrogeni incontrastati è di circa 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utenti, e appare dipendente dalla durata di trattamento e sulla dose dell'estrogeno. La maggior parte degli studi non mostra un aumento significativo del rischio associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio più grande appare associato ad un uso prolungato, con un aumento dei rischi da 15 a 24 volte da 5 a 10 anni o più. È stato dimostrato che questo rischio persiste per almeno l 8 a 15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.
Sorveglianza clinica di tutte le donne che usano estrogeno-da solo o la terapia con estrogeni e progestinici è importante. Misure diagnostiche adeguate, compreso il campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato, dovrebbe essere intrapreso per escludere la malignità in donne postmenopausali con non diagnosticato sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali si traduce in un diverso profilo di rischio endometriale di estrogeni sintetici di dose equivalente di estrogeni. Aggiunta di un progestinico a la terapia dell'estrogeno in donne postmenopausali è stata indicata per ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale
Cancro ovarico
L'estrogeno di WHI più il substudy della progestina ha riferito a aumento statisticamente non significativo del rischio di cancro ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo per il cancro ovarico per CE più MPA rispetto al placebo è stato 1,58 (IC al 95%, 0,77-3,24). Il rischio assoluto per CE più MPA verso placebo sono stati 4 contro 3 casi per 10.000 donne-anno.7 In alcuni studi epidemiologici, l'uso di estrogeni più progestinici e sono stati associati prodotti di soli estrogeni, in particolare per 5 o più anni con un aumentato rischio di cancro ovarico. Tuttavia, la durata dell'esposizione associato ad un aumento del rischio non è coerente in tutti gli aspetti epidemiologici studi, e alcuni non riportano alcuna associazione.
Probabile demenza
Nei CAPRICCI estrogeno più progestinico studio ausiliario di WHI, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa 65 a 79 anni di età era randomizzato a CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) o placebo.
Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel CE più il gruppo MPA e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2.05 (95 per cento CI, 1.21-3.48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA verso placebo è stato di 45 casi contro 22 per 10.000 donne-anno8 .
Nei CAPRICCI estrogeno-solo studio ausiliario di WHI, a la popolazione di 2.947 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni è stata randomizzata a CE quotidiano (0.625 mg) - da solo o placebo.
Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo estrogeno-solo e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di demenza probabile per CE-da solo contro il placebo era 1,49 (IC al 95%, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile la demenza per la sola CE rispetto al placebo è stata di 37 casi contro 25 per 10.000 donne-anno8 .
Quando i dati delle due popolazioni nei CAPRICCI gli studi ausiliari estrogeno-da solo ed estrogeno più progestinico sono stati raggruppati come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per probabile la demenza era 1.76 (IC al 95%, 1.19-2.60). Poiché entrambi gli studi ausiliari erano condotto in donne di età compresa tra 65 e 79 anni, non è noto se questi risultati applicare alle donne più giovani in postmenopausa8.
Malattia della cistifellea
Un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea è stato richiesto un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni segnalato.
Ipercalcemia
La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, utilizzare del farmaco deve essere interrotto e adottate misure appropriate per ridurre l' livello di calcio sierico.
Anomalie visive
Nelle donne è stata riportata trombosi vascolare retinica ricezione di estrogeni. Interrompere il farmaco in attesa dell'esame se c'è improvvisa perdita parziale o completa della vista, o un improvviso inizio di proptosi, diplopia o emicrania. Se l'esame rivela papilledema o vascolare retinica le lesioni, gli estrogeni dovrebbero essere definitivamente interrotti.
Aggiunta di un progestinico quando una donna non ha avuto un Isterectomia
Studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni, o ogni giorno con estrogeni in un regime continuo, hanno riportato una ridotta incidenza di endometriale iperplasia che sarebbe indotta dal trattamento con estrogeni da solo. Endometrio l'iperplasia può essere un precursore del cancro endometriale.
Ci sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati con l'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi di soli estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.
Pressione sanguigna elevata
In un numero limitato di segnalazioni di casi, aumenti sostanziali nella pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In un ampio studio clinico randomizzato controllato con placebo, un effetto generalizzato di estrogeni sulla pressione sanguigna non è stato visto.
Ipertrigliceridemia
Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente, estrogeni la terapia può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano a pancreatite. Considerare l'interruzione del trattamento in caso di pancreatite.
Insufficienza epatica e / o anamnesi di ittero colestatico
Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con funzionalità epatica compromessa. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato con l'uso passato di estrogeni o con la gravidanza, cautela dovrebbe essere e in caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto.
Ipotiroidismo
La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento del TBG rendendo più ormone tiroideo, quindi mantenimento delle concentrazioni sieriche libere di T4 e T3 nel range di normalità. Donna dipendente dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche gli estrogeni possono richiedere dosi aumentate della loro terapia sostitutiva tiroidea. Queste donne dovrebbero avere la loro funzione tiroidea monitorata per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.
Ritenzione di liquidi
Estrogeni più progestinici possono causare un certo grado di fluido conservazione. Le donne con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, tale come insufficienza cardiaca o renale, garantisce un'attenta osservazione quando gli estrogeni inoltre sono prescritti progestinici.
Ipocalcemia
La terapia estrogenica deve essere usata con cautela nelle donne con l'ipoparatiroidismo può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.
Esacerbazione dell'endometriosi
Alcuni casi di trasformazione maligna del residuo impianti endometriali sono stati riportati in donne trattate post-isterectomia con terapia estrogeno-sola. Per le donne note per avere endometriosi residua post-isterectomia, deve essere considerata l'aggiunta di progestinico.
Angioedema ereditario
Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angioedema nelle donne con angioedema ereditario.
Esacerbazione di altre condizioni
La terapia estrogenica può causare una esacerbazione dell'asma, diabete mellito, epilessia, emicrania o porfiria, lupus sistemico eritematoso, ed emangiomi epatici e deve essere usato con cautela nelle donne con queste condizioni.
Prove di laboratorio
Ormone follicolo stimolante del siero (FSH) ed estradiolo i livelli non sono stati indicati per essere utili nella gestione di moderato a severo sintomi vasomotori.
Interazioni farmaco-test di laboratorio
Tempo di protrombina accelerato, tromboplastina parziale tempo e tempo di aggregazione piastrinica, aumento della conta piastrinica, aumento fattori II, VII antigene, VIII antigene, VIII attività coagulante, IX, X, XII, Complesso VII-X, complesso II-VII-X e beta-tromboglobulina, diminuzione dei livelli di antifattore Xa e antitrombina III, diminuita attività antitrombina III, aumento dei livelli di fibrinogeno e attività del fibrinogeno, aumento del plasminogeno antigene e attività.
Aumento dei livelli di TBG che porta ad un aumento della circolazione ormone tiroideo totale, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (da colonna o da radioimmunoassay) o livelli T3 da radioimmunoassay. Resina T3 l'assorbimento è diminuito, riflettendo l'elevato TBG. Concentrazioni libere T4 e libere T3 sono inalterati. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, per esempio, globulina legante i corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi totali circolanti e del sesso steroidi, rispettivamente. Concentrazioni di ormoni liberi, come il testosterone e estradiolo, può essere diminuito. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento della lipoproteina plasmatica ad alta densità (HDL) e del colesterolo HDL2 concentrazioni di sottofrazione, riduzione del colesterolo LDL (low-density lipoprotein) concentrazione, e in formulazioni orali aumentati livelli di trigliceridi.
Alterata tolleranza al glucosio.
RIFERIMENTO
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Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (informazioni sul paziente e istruzioni per l'uso)
Sanguinamento vaginale anormale
Informare le donne in postmenopausa dell'importanza di segnalazione di sanguinamento vaginale anomalo al proprio fornitore di assistenza sanitaria non appena possibile.
Possibili reazioni avverse gravi con Estrogeno Plus Terapia progestinica
Informare le donne in postmenopausa di possibili gravi effetti avversi reazioni di estrogeno più terapia di progestin compreso cardiovascolare Disturbi, neoplasie maligne e probabile demenza.
Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con Estrogeno più terapia progestinica
Informare le donne in postmenopausa di possibili meno gravi ma reazioni avverse comuni della terapia con estrogeni e progestinici come mal di testa, dolore al seno e tenerezza, nausea e vomito.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Somministrazione continua a lungo termine di gli estrogeni sintetici in alcune specie animali aumentano la frequenza di carcinomi del seno, dell'utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Climara Pro non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nato da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza precoce.
allatta
Climara Pro non deve essere usato durante l'allattamento. Estrogeno la somministrazione alle donne che allattano ha dimostrato di diminuire la quantità e qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni e progestinici hanno è stato identificato nel latte delle donne che ricevono la terapia dell'estrogeno. Attenzione dovrebbe deve essere esercitato quando il sistema Pro transdermico Climara viene somministrato a donna che allatta.
Uso pediatrico
Climara Pro non è indicato nei bambini. Clinico non sono stati condotti studi nelle popolazioni pediatriche.
Uso geriatrico
Non c'è stato un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolto in studi che utilizzano Climara Pro per determinare se quelli oltre 65 gli anni di età differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a Climara Pro.
Gli studi dell'Iniziativa per la salute delle donne
Nel WHI estrogeno più il substudy della progestina (CE quotidiano [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] verso placebo), vi era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e cancro al seno invasivo nelle donne di età superiore ai 65 anni di et.
Nel substudy da solo estrogeno di WHI (CE quotidiano [0.625 mg] - da solo rispetto al placebo), c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne maggiore di 65 anni di età.
Lo studio della memoria dell'iniziativa per la salute delle donne
Nei CAPRICCI studi ausiliari delle donne in postmenopausa 65 a 79 anni di età, c'era un aumentato rischio di sviluppare una probabile demenza in donne che ricevono estrogeno più progestin o estrogeno-da solo una volta confrontato a placebo.
Poiché entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti su donne 65 a 79 anni di età, non è noto se questi risultati si applicano ai più giovani donne in postmenopausa8 (vedere AVVERTENZE E PRECAUZIONI, e Clinico Monolocale].
Insufficienza renale
Nelle donne in postmenopausa con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che riceve l'emodialisi di mantenimento, i livelli sierici totali dell'estradiolo sono più alta che in soggetti normali al basale e dopo dosi orali di estradiolo. Pertanto, le dosi convenzionali di estradiolo transdermico utilizzate in gli individui con funzione renale normale possono essere eccessivi per la postmenopausa donne con ESRD che ricevono emodialisi di mantenimento.
Insufficienza epatica
Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e deve essere somministrato con cautela.
COLLATERALE
Vengono discusse le seguenti reazioni avverse gravi altrove nell'etichettatura:
- Patologie cardiovascolari
- Neoplasie maligne
Esperienza degli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti sotto ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non può riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti di seguito sono da un anno, prospettico, multicenter, doppio cieco, doppio manichino, randomizzato, prova controllata studiare l'effetto di tre diverse combinazioni di dosaggio di E2 / LNG versus E2 da solo sullo sviluppo di iperplasia endometriale. Tutte le donne erano postmenopausa, aveva un livello sierico di estradiolo inferiore a 20 pg / mL, e il il campione comprendeva sia donne sintomatiche che asintomatiche. I dati di seguito include tutte le reazioni avverse riportate con una frequenza > 3% nell'E2 / GNL 0,045 / 0,015 gruppo (il dosaggio approvato per Climara Pro, N=212) e l'E2 gruppo assolo (N=204).
Tabella 1: Tutte le reazioni emergenti dal trattamento indipendentemente
di relazione Riportata ad una frequenza > 3% con Climara Pro nel
studio di iperplasia endometriale di 1 annoONU)
Reazione avversa del sistema corporeo | Climara Pro 0.045 / 0.015 EONU = 212 |
E2 N = 204 |
Corpo nel suo complesso | ||
Dolore addominale | 9 (4.2) | 11 (5.4) |
Lesioni accidentali | 7 (3.3) | 6 (2.9) |
Schiena | 13 (6.1) | 12 (5.9) |
Sindrome influenzale | 10 (4.7) | 13 (6.4) |
Infezione | 7 (3.3) | 10 (4.9) |
Dolore | 11 (5.2) | 13 (6.4) |
Sistema cardiovascolare | ||
Ipertensione | 7 (3.3) | 9 (4.4) |
digerente | ||
Flatulenza | 8 (3.8) | 11 (5.4) |
Metabolico e nutrizionale | ||
Edemi | 8 (3.8) | 5 (2.5) |
Aumento di peso | 6 (2.8) | 10 (4.9) |
Sistema muscoloscheletrico | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4.9) |
Sistema nervoso | ||
Depressione | 12 (5.7) | 7 (3.4) |
Mal | 11 (5.2) | 14 (6.9) |
respiratorio | ||
Bronchite | 9 (4.2) | 7 (3.4) |
Sinusitis | 8 (3.8) | 12 (5.9) |
Infezione delle vie respiratorie superiori | 28 (13.2) | 26 (12.7) |
Pelle e appendici | ||
Reazione nel sito di applicazione | 86 (40.6) | 69 (33.8) |
Dolore al seno | 40 (18.9) | 20 (9.8) |
Eruzione | 5 (2.4) | 10 (4.9) |
Sistema urogenitale | ||
urinario | 7 (3.3) | 8 (3.9) |
Sanguinamento vaginale | 78 (36.8) | 44 (21.6) |
Vaginite | 4 (1.9) | 6 (2.9) |
ONUN = numero totale di soggetti in un gruppo di trattamento, n = numero di soggetti con evento. |
Potenziale di irritazione di Climara Pro è stato valutato in uno studio di irritazione di 3 settimane. Lo studio ha confrontato il irritazione di un cerotto placebo Climara Pro (22 cm2) a un placebo (25 cm2). Le valutazioni visive dell'irritazione sono state effettuate il giorno 7 di ciascun periodo di usura, circa 30 minuti dopo la rimozione del cerotto utilizzando una scala a 7 punti (0 = nessuna evidenza di irritazione, 1 = eritema minimo, appena percettibile, 2 = eritema definito, edema facilmente visibile, o minimo, o risposta papulare minima, 3-7 = eritema e papule, edema, vescicole, forte reazione estesa).
I punteggi medi di irritazione erano 0,13 (settimana 1), 0,12 (settimana 2) e 0,06 (settimana 3) per il placebo Climara Pro. I punteggi medi per il placebo di Climara sono stati 0,2 (settimana 1), 0,26 (settimana 2), 0,12 (settimana 3). Non ci sono stati punteggi di irritazione superiori a 2 in qualsiasi timepoint in qualsiasi argomento.
In studi clinici controllati, i prelievi dovuti a reazioni al sito di applicazione si sono verificati in 6 (2,1%) di soggetti nello studio sui sintomi di 12 settimane e in 71 (8,5%) dei soggetti nel studio di protezione endometriale di 1 anno.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di Climara Pro transdermico sistema. Perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sistema genito-urinario
Cambiamenti nei modelli di sanguinamento
Gastrointestinale
Distensione addominale,* dolore addominale, * nausea
Pelle
Alopecia, sudorazione notturna, prurito, * Rash, * vampate di calore*
Sistema nervoso centrale
Capogiri, mal di testa, insonnia
Varie
Reazione nel sito di applicazione,* aumento di peso, reazione anafilattica
* Combinato due o più simili ARS
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Interazioni metaboliche
In vitroe gli studi in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono influenzare il farmaco estrogeno metabolismo. Induttori del CYP3A4 come St. Iperico (Hypericum perforatum) preparazioni, fenobarbital, carbamazepina e rifampicina possono ridurre il plasma concentrazioni di estrogeni, possibilmente con conseguente diminuzione della terapia effetti e / o cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Inibitori del CYP3A4 quali eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e il succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e può provocare negli effetti collaterali
L'idrossilazione del levonorgestrel è una fase di conversione, che è mediata dagli enzimi del citocromo P450. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si può presumere che CYP3A, CYP2E e CYP2C siano coinvolti nel metabolismo di levonorgestrel. Allo stesso modo, induttori o inibitori di questi enzimi possono, rispettivamente, diminuire gli effetti terapeutici o provocare effetti collaterali.
Climara Pro non deve essere usato durante la gravidanza. Sembra che ci sia poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nato da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivi orali inavvertitamente durante la gravidanza precoce.
Vengono discusse le seguenti reazioni avverse gravi altrove nell'etichettatura:
- Patologie cardiovascolari
- Neoplasie maligne
Esperienza degli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti sotto ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non può riflettere i tassi osservati nella pratica.
I dati descritti di seguito sono da un anno, prospettico, multicenter, doppio cieco, doppio manichino, randomizzato, prova controllata studiare l'effetto di tre diverse combinazioni di dosaggio di E2 / LNG versus E2 da solo sullo sviluppo di iperplasia endometriale. Tutte le donne erano postmenopausa, aveva un livello sierico di estradiolo inferiore a 20 pg / mL, e il il campione comprendeva sia donne sintomatiche che asintomatiche. I dati di seguito include tutte le reazioni avverse riportate con una frequenza > 3% nell'E2 / GNL 0,045 / 0,015 gruppo (il dosaggio approvato per Climara Pro, N=212) e l'E2 gruppo assolo (N=204).
Tabella 1: Tutte le reazioni emergenti dal trattamento indipendentemente
di relazione Riportata ad una frequenza > 3% con Climara Pro nel
studio di iperplasia endometriale di 1 annoONU)
Reazione avversa del sistema corporeo | Climara Pro 0.045 / 0.015 EONU = 212 |
E2 N = 204 |
Corpo nel suo complesso | ||
Dolore addominale | 9 (4.2) | 11 (5.4) |
Lesioni accidentali | 7 (3.3) | 6 (2.9) |
Schiena | 13 (6.1) | 12 (5.9) |
Sindrome influenzale | 10 (4.7) | 13 (6.4) |
Infezione | 7 (3.3) | 10 (4.9) |
Dolore | 11 (5.2) | 13 (6.4) |
Sistema cardiovascolare | ||
Ipertensione | 7 (3.3) | 9 (4.4) |
digerente | ||
Flatulenza | 8 (3.8) | 11 (5.4) |
Metabolico e nutrizionale | ||
Edemi | 8 (3.8) | 5 (2.5) |
Aumento di peso | 6 (2.8) | 10 (4.9) |
Sistema muscoloscheletrico | ||
Artralgia | 9 (4.2) | 10 (4.9) |
Sistema nervoso | ||
Depressione | 12 (5.7) | 7 (3.4) |
Mal | 11 (5.2) | 14 (6.9) |
respiratorio | ||
Bronchite | 9 (4.2) | 7 (3.4) |
Sinusitis | 8 (3.8) | 12 (5.9) |
Infezione delle vie respiratorie superiori | 28 (13.2) | 26 (12.7) |
Pelle e appendici | ||
Reazione nel sito di applicazione | 86 (40.6) | 69 (33.8) |
Dolore al seno | 40 (18.9) | 20 (9.8) |
Eruzione | 5 (2.4) | 10 (4.9) |
Sistema urogenitale | ||
urinario | 7 (3.3) | 8 (3.9) |
Sanguinamento vaginale | 78 (36.8) | 44 (21.6) |
Vaginite | 4 (1.9) | 6 (2.9) |
ONUN = numero totale di soggetti in un gruppo di trattamento, n = numero di soggetti con evento. |
Potenziale di irritazione di Climara Pro è stato valutato in uno studio di irritazione di 3 settimane. Lo studio ha confrontato il irritazione di un cerotto placebo Climara Pro (22 cm2) a un placebo (25 cm2). Le valutazioni visive dell'irritazione sono state effettuate il giorno 7 di ciascun periodo di usura, circa 30 minuti dopo la rimozione del cerotto utilizzando una scala a 7 punti (0 = nessuna evidenza di irritazione, 1 = eritema minimo, appena percettibile, 2 = eritema definito, edema facilmente visibile, o minimo, o risposta papulare minima, 3-7 = eritema e papule, edema, vescicole, forte reazione estesa).
I punteggi medi di irritazione erano 0,13 (settimana 1), 0,12 (settimana 2) e 0,06 (settimana 3) per il placebo Climara Pro. I punteggi medi per il placebo di Climara sono stati 0,2 (settimana 1), 0,26 (settimana 2), 0,12 (settimana 3). Non ci sono stati punteggi di irritazione superiori a 2 in qualsiasi timepoint in qualsiasi argomento.
In studi clinici controllati, i prelievi dovuti a reazioni al sito di applicazione si sono verificati in 6 (2,1%) di soggetti nello studio sui sintomi di 12 settimane e in 71 (8,5%) dei soggetti nel studio di protezione endometriale di 1 anno.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di Climara Pro transdermico sistema. Perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sistema genito-urinario
Cambiamenti nei modelli di sanguinamento
Gastrointestinale
Distensione addominale,* dolore addominale, * nausea
Pelle
Alopecia, sudorazione notturna, prurito, * Rash, * vampate di calore*
Sistema nervoso centrale
Capogiri, mal di testa, insonnia
Varie
Reazione nel sito di applicazione,* aumento di peso, reazione anafilattica
* Combinato due o più simili ARS
Il sovradosaggio di estrogeni più progestinici può causare nausea, vomito, dolorabilità mammaria, dolore addominale, sonnolenza e affaticamento, e il sanguinamento da sospensione può verificarsi nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste in interruzione della terapia con Climara Pro con l'istituzione di cura sintomatica.
Non ci sono dati farmacodinamici per Climara Pro.
Assorbimento
La somministrazione transdermica di Climara Pro produce concentrazioni massime di estradiolo nel siero in circa 2-2, 5 giorni. Estradiolo concentrazioni equivalenti agli intervalli normali osservati all'inizio del follicolo fase nelle donne in premenopausa sono raggiunti entro 12-24 ore dopo la prima applicazione.
In uno studio, le concentrazioni di estradiolo allo steady state in il siero è stato misurato durante la settimana 4 in 44 donne sane in postmenopausa durante quattro applicazioni consecutive di Climara Pro di due formulazioni (0,045 mg estradiolo / 0,03 mg levonorgestrel e 0,045 mg estradiolo / 0,015 mg levonorgestrel) all'addome (ogni dose è stata applicata per quattro periodi di 7 giorni). Entrambe le formulazioni erano bioequivalenti in termini di estradiolo ed estrone Cmax e Parametri AUC. Una sintesi di Climara Pro applicazioni singole e multiple i parametri farmacocinetici di estradiolo, estrone e levonorgestrel sono mostrati in Tabella 2.
Tabella 2: Riassunto dei parametri farmacocinetici medi
Riassunto dei parametri farmacocinetici medi (± DS) a seguito di un singolo
Applicazione di Climara Pro in 24 donne sane in postmenopausa
Parametro | Unit | Estradiolo | Estrone | Levonorgestrel |
Applicazione singola Settimana 1 Dati | ||||
Grotta | Pg / ml | 37.7 ± 10.4 | 41 ± 15 | 136 ± 52.7 |
Cmax | Pg / ml | 54.3 ± 18.9 | 43.9 ± 14.9 | 138 ± 51.8 |
Tmax | Ora | 42 | 84 | 90 |
Cmin | Pg / ml | 27.2 ± 7.66 | 32.6 ± 14.3 | 110 ± 41.7 |
AUC | P. g. h / ml | 6340 ± 1740 | 6890 ± 2520 | 22900 ± 8860 |
Riassunto dei parametri farmacocinetici medi (± DS) (settimana 4) a seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive di Climara Pro in 44 donne sane in postmenopausa | ||||
Applicazione multipla Settimana 4 Dati | ||||
Grotta | Pg / ml | 35.7 ± 11.4 | 45.5 ± 62.6 | 166 ± 97.8 |
Cmax | Pg / ml | 50.7 ± 28.6 | 81.6 ± 252 | 194 ± 111 |
Tmax | Ora | 36 | 48 | 48 |
Cmin | Pg / ml | 33.8 ± 28.7 | 72.5 ± 253 | 153 ± 69.6 |
AUC | P. g. h / ml | 6002 ± 1919 | 7642 ± 10518 | 27948 ± 16426 |
Tutti i parametri medi sono media aritmetica ad eccezione del Tmax che è espresso come mediana.
Allo stato stazionario, Climara Pro mantiene durante il periodo di applicazione un estradiolo sierico medio concentrazione di 35,7 pg / mL come illustrato nella Figura 1.
Figura 1: Profilo medio di concentrazione di estradiolo (settimana
4)
A seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive di Climara Pro
A seguito dell'applicazione di il sistema transdermico Climara Pro, le concentrazioni di levonorgestrel sono massime in circa 2,5 giorni. Allo stato stazionario, Climara Pro mantiene durante periodo di applicazione una concentrazione media di levonorgestrel sierico di 166 pg / mL come illustrato nella Figura 2. I parametri farmacocinetici medi di levonorgestrel di Climara Pro sono riassunti nella Tabella 2.
Figura 2: Media
Profilo di concentrazione di levonorgestrel (Settimana 4)
A seguito di quattro settimane consecutive
Applicazioni di Climara Pro
Distribuzione
La distribuzione di esogeni gli estrogeni sono simili a quelli degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuito nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate nel organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati a SHBG e albumina.
Levonorgestrel nel siero è legato sia a SHBG che all'albumina. A seguito di quattro applicazioni settimanali consecutive delle concentrazioni medie di Climara Pro (± DS) SHBG sono diminuite da un valore predoso di 47,5 (25,8) a 41,2 (22,4) nmol/L alla settimana 4.
Metabolismo
Gli estrogeni esogeni sono metabolizzato allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Essi le trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito reversibilmente a estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni inoltre subiscono il ricircolo enteroepatico via coniugazione di solfato e glucuronide nel fegato, secrezione biliare di coniugati nell'intestino e idrolisi nell'intestino seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una percentuale significativa di gli estrogeni circolanti esistono come coniugati di solfato, in particolare il solfato di estrone, che funge da serbatoio circolante per la formazione di più attivi estrogeno
Il metabolismo più importante la via per levonorgestrel si presenta nella riduzione del Δ4-e del 3-oxo-group così come idrossilazioni alle posizioni 2α, 1β e 16β, seguito da coniugazione. La maggior parte dei metaboliti che circolano in il sangue è solfati di 3α, 5β-tetraidro-levonorgestrel, mentre l'escrezione avviene prevalentemente sotto forma di glucuronidi. Alcuni dei parent levonorgestrel circola anche come il 17β-solfato. Studi in vitro sulla biotrasformazione di levonorgestrel nella pelle umana non ne è stata indicata alcuna metabolismo significativo di levonorgestrel durante la penetrazione della pelle.
Escrezione
Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine insieme con glucuronide e solfato coniugati. Dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni di estradiolo diminuiscono con un'emivita terminale media (± DS) di 3± 0,67 ore.
Il levonorgestrel e i suoi metaboliti sono principalmente escreti nelle urine. È stata determinata l ' emivita terminale media (±DS) del levonorgestrel essere 28 ± 6,4 ore.
Adesione
Uno studio sul potenziale di adesione di Climara Pro è stato condotto in 104 donne sane di 45-75 anni di età. Ogni donna ha applicato un cerotto placebo, contenente solo l'adesivo Climara Pro senza attivo ingrediente, alle zone addominali esterne superiori settimanalmente per tre settimane. Il la valutazione dell'adesione è stata effettuata visivamente nei giorni 2, 4, 5, 6 e 7 di ciascuno dei tre settimane usando una scala a quattro punti. I punteggi medi classificati nel più alto categoria possibile sulla scala da 0 a 4 dimostrando clinicamente accettabile prestazioni di adesione.
Ottobre 2013.
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