Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 18.03.2022
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Epatite cronica C
Incivo® (telaprevir), in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica genotipo 1 in pazienti adulti con malattia epatica compensata, inclusa la cirrosi, che sono in trattamento con un trattamento o che sono stati precedentemente trattati con trattamento basato su interferone, inclusi precedenti soccorritori nulli, rispondenti parziali e recidive.
I seguenti punti devono essere considerati quando si inizia il trattamento con Incivo :
- Incivo non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo con peginterferone alfa e ribavirina.
- Un'alta percentuale di precedenti soccorritori nulli (in particolare quelli con cirrosi) non ha ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR) e ha fatto emergere sostituzioni associate alla resistenza di telaprevir durante il trattamento con il trattamento combinato Incivo.
- L'efficacia incita non è stata stabilita per i pazienti che hanno precedentemente fallito la terapia con un regime di trattamento che include inibitori della proteasi in Incivo o altri HCV NS3 / 4A.
Trattamento combinato Incivo / Peginterferone Alfa / Ribavirina
La dose raccomandata di compresse Incivo è di 1125 mg (tre compresse da 375 mg) assunte per via orale due volte al giorno (a distanza di 10-14 ore) con alimenti (non a basso contenuto di grassi). Per istruzioni di dosaggio specifiche per peginterferone alfa e ribavirina, fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione.
Durata del trattamento
La durata raccomandata del trattamento con Incivo è di 12 settimane in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. I livelli di RNA dell'HCV devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 per determinare la durata del trattamento combinato e valutare l'inutilità del trattamento (Tabelle 1 e 2).
Tabella 1: Durata del trattamento raccomandata (vedere anche la Tabella 2 per le regole di fertilità del trattamento)
Pazienti con trattamento-Naà ̄ ve e recidiva precedente | |||
HCV RNAa | Triple Therapy Incivo, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento |
Non rilevabile (obiettivo non rilevato) alle settimane 4 e 12 | Prime 12 settimane | Altre 12 settimane | 24 settimane |
Rilevabile (1000 UI / ml o meno) alle settimane 4 e / o 12 | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
Precedenti pazienti con risposta parziale e nulla | |||
Triple Therapy Incivo, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento | |
Tutti i pazienti | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
aNegli studi clinici, l'RNA HCV nel plasma è stato misurato utilizzando un test COBAS® TaqMan® con un limite inferiore di quantificazione di 25 UI / mL e un limite di rilevazione di 10 UI / mL. Vedere Test di laboratorio per una descrizione delle raccomandazioni del test RNA HCV. |
Ai fini della valutazione dell'idoneità alla terapia guidata dalla risposta alle settimane 4 e 12 (vedi tabella 1) un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) il risultato è richiesto; un risultato RNA HCV "rilevabile ma al di sotto del limite di quantificazione" confermato non deve essere considerato equivalente a un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) risultato.
I pazienti naïve al trattamento con cirrosi che hanno RNA HCV non rilevabile (Target non rilevato) alle settimane 4 e 12 del trattamento di associazione Incivo possono beneficiare di ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina (48 settimane in totale).
Riduzione della dose
Per prevenire l'insufficienza del trattamento, la dose di Incivo non deve essere ridotta o interrotta. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per la modifica della dose di peginterferone alfa e ribavirina.
Interruzione del dosaggio
È improbabile che i pazienti con risposta virale inadeguata raggiungano SVR e possono sviluppare sostituzioni di resistenza emergenti dal trattamento. Si raccomanda l'interruzione della terapia in tutti i pazienti con (1) livelli di HCV RNA superiori a 1000 UI / mL alla settimana di trattamento 4 o 12; o (2) livelli di HCV RNA rilevabili confermati alla settimana di trattamento 24 (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Regole di futilità del trattamento: tutti i pazienti
HCV RNA | Azione |
Settimana 4 o Settimana 12: superiore a 1000 UI / ml | Interrompere Incivo e peginterferone alfa e ribavirina (trattamento Incivo completo a 12 settimane) |
Settimana 24: rilevabile | Interrompere peginterferone alfa e ribavirina |
Se il peginterferone alfa o la ribavirina viene sospeso per qualsiasi motivo, anche Incivo deve essere sospeso.
Controindicazioni al peginterferone alfa e alla ribavirina si applicano anche al trattamento di associazione Incivo.
Il trattamento di associazione in vivo è controindicato in :
- donne che sono o possono rimanere incinte. La ribavirina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo trattamento farmacologico, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per un feto.
- uomini le cui compagne sono in gravidanza.
Incivo è un forte inibitore del CYP3A. Incivo è controindicato se combinato con farmaci che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi gravi e / o potenzialmente letali (indice terapeutico ristretto). Incivo è controindicato se combinato con farmaci che inducono fortemente il CYP3A e quindi possono portare a una minore esposizione e perdita di efficacia dell'Incivo. I farmaci controindicati sono elencati di seguito nella Tabella 3 [vedi anche INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella 5 e
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Serious Skin Reactions/Rash
Fatal and non-fatal serious skin reactions, including Stevens Johnson Syndrome (SJS), Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN), have been reported in patients treated with Incivo combination treatment. Fatal cases have been reported in patients with progressive rash and systemic symptoms who continued to receive Incivo combination treatment after a serious skin reaction was identified.
For serious skin reactions, including rash with systemic symptoms or a progressive severe rash, Incivo, peginterferon alfa, and ribavirin must be discontinued immediately. Discontinuing other medications known to be associated with serious skin reactions should be considered. Patients should be promptly referred for urgent medical care.
In clinical trials, serious skin reactions, including DRESS and SJS were reported in less than 1% of subjects who received Incivo combination treatment compared to none who received peginterferon alfa and ribavirin alone. These serious skin reactions required hospitalization, and all subjects recovered. The presenting signs of DRESS may include rash, fever, facial edema, and evidence of internal organ involvement (e.g., hepatitis, nephritis). Eosinophilia may or may not be present. The presenting signs of SJS may include fever, target lesions, and mucosal erosions or ulcerations (e.g., conjunctivae, lips).
TEN and Erythema Multiforme (EM) have been observed in post-marketing experience. Rash events (all grades) developed in 56% of subjects who received Incivo combination treatment and in 34% of subjects who received peginterferon alfa and ribavirin. Rash most frequently began during the first 4 weeks, but could occur at any time during Incivo combination treatment. Rash events led to discontinuation of Incivo alone in 6% of subjects and discontinuation of Incivo combination treatment in 1% of subjects. Severe rash (e.g., a generalized rash or rash with vesicles or bullae or ulcerations other than SJS) was reported in 4% of subjects who received Incivo combination treatment compared to less than 1% who received peginterferon alfa and ribavirin alone. The severe rash may have a prominent eczematous component.
Patients with mild to moderate rashes should be followed for progression of rash or development of systemic symptoms. If rash progresses and becomes severe, Incivo should be discontinued. Peginterferon alfa and ribavirin may be continued. If improvement is not observed within 7 days of Incivo discontinuation, sequential or simultaneous interruption or discontinuation of ribavirin and/or peginterferon alfa should be considered. If medically indicated, earlier interruption or discontinuation of ribavirin and peginterferon alfa should be considered. Patients should be monitored until the rash has resolved. Incivo must not be reduced or restarted if discontinued due to rash. Treatment of rash with oral antihistamines and/or topical corticosteroids may provide symptomatic relief but effectiveness of these measures has not been established. Treatment of rash with systemic corticosteroids is not recommended.
Anemia
Anemia has been reported with peginterferon alfa and ribavirin therapy. The addition of Incivo to peginterferon alfa and ribavirin is associated with an additional decrease in hemoglobin concentrations. A decrease in hemoglobin levels occurred during the first 4 weeks of treatment, with lowest values reached at the end of Incivo dosing. Hemoglobin values gradually returned to levels observed with peginterferon alfa and ribavirin after Incivo dosing was completed. Hemoglobin values less than or equal to 10 g per dL were observed in 36% of subjects who received Incivo combination treatment compared to 17% of subjects who received peginterferon alfa and ribavirin. In clinical trials, the median time to onset of hemoglobin less than or equal to 10 g per dL was faster among subjects treated with Incivo combination treatment compared to those who received peginterferon alfa and ribavirin: 56 days (range 8-365 days) versus 63 days (range 13-341 days), respectively. Hemoglobin values less than 8.5 g per dL were observed in 14% of subjects who received Incivo combination treatment compared to 5% of subjects receiving peginterferon alfa and ribavirin.
In subjects receiving Incivo combination treatment, 32% underwent a ribavirin dose modification (reduction, interruption or discontinuation) due to anemia, 6% received a blood transfusion, 4% discontinued Incivo, and 1% discontinued Incivo combination treatment. In subjects treated with peginterferon alfa and ribavirin alone, 12% underwent ribavirin dose modification due to anemia, 1% received a blood transfusion, and fewer than 1% discontinued treatment. Anemia requiring ribavirin dose reduction, blood transfusion, and/or erythropoiesis stimulating agent (ESA) has been reported to occur as soon as 10 days following initiation of Incivo combination treatment.
Hemoglobin should be monitored prior to and at least at weeks 2, 4, 8 and 12 during Incivo combination treatment and as clinically appropriate. Earlier and more frequent monitoring for some patients should be considered. For the management of anemia, ribavirin dose reductions should be used (refer to the prescribing information for ribavirin for its dose reduction guidelines). If ribavirin dose reductions are inadequate, discontinuation of Incivo should be considered. If ribavirin is permanently discontinued for the management of anemia, Incivo must also be permanently discontinued. Ribavirin may be restarted per the dosing modification guidelines for ribavirin. The dose of Incivo must not be reduced and Incivo must not be restarted if discontinued.
Pregnancy: Use with Ribavirin and Peginterferon Alfa
Ribavirin may cause birth defects and/or death of the exposed fetus. Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of male patients. Ribavirin therapy should not be started unless a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
Because Incivo must be used in combination with peginterferon alfa and ribavirin, the contraindications and warnings applicable to those drugs are applicable to combination therapy. Female patients of childbearing potential and their male partners as well as male patients and their female partners must use 2 effective contraceptive methods during treatment and for 6 months after all treatment has ended. Female patients should have monthly pregnancy tests during treatment and during the 6-month period after stopping treatment. Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of male patients as significant teratogenic and/or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed to ribavirin. Refer also to the prescribing information for ribavirin.
Female Patients
Hormonal contraceptives may be continued but may not be reliable during Incivo dosing and for up to 2 weeks following cessation of Incivo. During this time, female patients of childbearing potential should use 2 effective non-hormonal methods of contraception. Examples may include barrier methods or intrauterine devices (IUDs). Two weeks after completion of Incivo treatment, hormonal contraceptives are again appropriate as one of the 2 required effective methods of birth control; however, specific prescribing information recommendations should be followed for the contraceptives.
Drug Interactions
See Table 3 for a listing of drugs that are contraindicated for use with Incivo due to potentially life-threatening adverse events or potential loss of therapeutic effect to Incivo. Refer to Table 5 for established and other potentially significant drug-drug interactions.
Laboratory Tests
HCV RNA levels should be monitored at weeks 4 and 12 and as clinically indicated. Use of a sensitive real-time RT-PCR assay for monitoring HCV RNA levels during treatment is recommended. The assay should have a lower limit of HCV RNA quantification equal to or less than 25 IU per mL and a limit of HCV RNA detection of approximately 10-15 IU per mL. For the purpose of assessing response-guided therapy eligibility, an “undetectable” HCV RNA (Target Not Detected) result is required; a confirmed “detectable but below limit of quantification” HCV RNA result should not be considered equivalent to an “undetectable” HCV RNA result (reported as “Target Not Detected” or “HCV RNA Not Detected”).
Hematology evaluations (including hemoglobin, white cell differential, and platelet count) are recommended prior to and at weeks 2, 4, 8 and 12 and as clinically appropriate. Chemistry evaluations (including electrolytes, serum creatinine, uric acid, hepatic enzymes, bilirubin, and TSH) are recommended as frequently as hematology evaluations or as clinically appropriate.
Refer to the prescribing information for peginterferon alfa and ribavirin, including pregnancy testing requirements.
General
Incivo must not be administered as monotherapy and must only be prescribed with both peginterferon alfa and ribavirin. Therefore, the prescribing information for peginterferon alfa and ribavirin must be consulted before starting treatment with Incivo.
There are no clinical data on re-treating patients who have failed an HCV NS3/4A protease inhibitor-based treatment, nor are there data on repeated courses of Incivo.
Hepatic Impairment
Incivo is not recommended for patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C, score greater than or equal to 7) or patients with decompensated liver disease. Refer to prescribing information for peginterferon alfa and ribavirin which must be co-administered with Incivo.
Patient Counseling Information
See FDA-Approved Patient Labeling (Medication Guide).
Serious Skin Reactions/Rash
Patients should be informed that Incivo combination treatment may cause rash. The rash can be serious, may be accompanied by fever and skin breakdown, may require urgent treatment in a hospital, and may result in death. Patients should promptly report any skin changes or itching to their healthcare provider. Patients should not stop Incivo due to rash unless instructed by their healthcare provider.
Pregnancy
Ribavirin must not be used by women who are pregnant or by men whose female partners are pregnant. Ribavirin therapy should not be initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately before starting therapy. Because Incivo must be used in combination with ribavirin and peginterferon alfa, the contraindications and warnings applicable to those drugs are applicable to combination treatment. Incivo combination treatment is contraindicated in women who are pregnant and in men whose female partners are pregnant (see also the prescribing information for ribavirin).
Patients must be advised of the teratogenic/embryocidal risks of ribavirin and should be advised that extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of male patients—both during treatment and for 6 months after the completion of all treatment. Women of childbearing potential must be counseled about use of effective contraception (2 methods) prior to initiating treatment. Patients (both male and female) should be advised to notify their healthcare provider immediately in the event of a pregnancy.
Patients should also be advised that hormonal contraceptives may not be reliable during Incivo dosing and for up to 2 weeks following cessation of Incivo. During this time, female patients of childbearing potential should use 2 non-hormonal methods of effective birth control. Examples of non-hormonal methods of contraception include a male condom with spermicidal jelly OR female condom with spermicidal jelly (a combination of a male condom and a female condom is not suitable), a diaphragm with spermicidal jelly, a cervical cap with spermicidal jelly, or an intrauterine device (IUD).
Hepatitis C Virus Transmission
Patients should be informed that the effect of treatment of hepatitis C infection on transmission is not known, and that appropriate precautions to prevent transmission of the hepatitis C virus during treatment or in the event of treatment failure should be taken.
Importance of Hydration
Patients should be informed about the importance of hydration and fluid intake during Incivo combination treatment. Patients should be instructed to recognize the signs and symptoms of dehydration such as increased thirst, dry mouth, decreased urine output, and more concentrated urine. Patients should be advised to contact their healthcare provider if oral fluid intake is poor or if the patient is experiencing severe vomiting and/or diarrhea.
Administration
Patients should be advised Incivo must be administered in combination with both peginterferon alfa and ribavirin. If peginterferon alfa and/or ribavirin is discontinued for any reason, Incivo must also be discontinued.
Patients should be advised that the dose of Incivo must not be reduced or interrupted, as it may increase the possibility of treatment failure.
The recommended dose of Incivo tablets is 1125 mg (three 375-mg tablets) taken orally twice daily (10-14 hours apart) with food containing approximately 20 grams of fat. Patients should be advised that the fat content of the meal or snack is critical for the absorption of telaprevir. Food that is taken with Incivo should be ingested within 30 minutes prior to each Incivo dose. Examples of some foods that could be taken with Incivo include: a bagel with cream cheese, ½ cup nuts, 3 tablespoons peanut butter, 1 cup ice cream, 2 ounces American or cheddar cheese, 2 ounces potato chips, or ½ cup trail mix.
Patients should be instructed to swallow Incivo tablets whole (e.g., patients should not chew, crush, break, cut, or dissolve the tablets).
Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose of Incivo:
- In case a dose of Incivo is missed within 6 hours of the time it is usually taken, patients should be instructed to take the prescribed dose of Incivo with food as soon as possible.
- If more than 6 hours has passed since Incivo is usually taken, the missed dose should NOT be taken and the patient should resume the usual dosing schedule.
- Patients should be advised to contact their healthcare provider if they have questions.
Patients should be advised that they can contact the local Poison Control Center in the event of an overdose.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Carcinogenesis and Mutagenesis
Incivo /Peginterferon Alfa/Ribavirin Combination Treatment
Ribavirin was shown to be genotoxic in several in vitro and in vivo assays. Ribavirin was not oncogenic in a 6-month p53+/-transgenic mouse study or a 2-year carcinogenicity study in rat. See the prescribing information for ribavirin.
Incivo (telaprevir) Tablets
Evidence of genotoxicity was not observed in a bacterial mutagenicity assay, in vitro mammalian chromosomal aberration assay, or in vivo micronucleus study in mouse. Telaprevir has not been tested for its carcinogenic potential.
Impairment of Fertility
Incivo /Peginterferon Alfa/Ribavirin Combination Treatment
Animal studies have shown that ribavirin induced reversible toxicity in males while peginterferon alfa may impair female fertility. See the prescribing information for ribavirin and peginterferon alfa.
Incivo (telaprevir) Tablets
Telaprevir treatment alone had effects on fertility parameters in rats. The no observed adverse effect level (NOAEL) for degenerative testicular toxicity was established at exposures 0.17-fold the human exposures at the recommended clinical dose. Potential effects on sperm (e.g., decreased % motile sperm and increased non-motile sperm count) were observed in a rat fertility study at exposures 0.30-fold the human exposures at the recommended clinical dose. Additional effects on fertility include minor increases in percent preimplantation loss, the percent of dams with nonviable embryos and percent of nonviable conceptuses per litter. These effects are likely associated with testicular toxicity in male rats but contributions of the female cannot be ruled out. Degenerative testicular toxicity was not observed in chronic toxicity studies in the dog. Furthermore, mean changes in proposed hormonal biomarkers of testicular toxicity among subjects who received telaprevir were comparable to placebo.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Because Incivo must be used in combination with ribavirin and peginterferon alfa, the contraindications and warnings applicable to those drugs are applicable to combination treatment. Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of male patients.
Incivo/Peginterferon Alfa/Ribavirin Combination Treatment
Pregnancy Category X
Animal studies have shown that ribavirin causes birth defects and/or fetal deaths while peginterferon alfa is abortifacient. See the prescribing information for ribavirin.
Significant teratogenic and/or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed to ribavirin; and therefore ribavirin is contraindicated in women who are pregnant and in the male partners of women who are pregnant. Interferons have abortifacient effects in animals and should be assumed to have abortifacient potential in humans (see peginterferon alfa prescribing information).
Extreme caution must be taken to avoid pregnancy in female patients and female partners of male patients while taking this combination. Women of childbearing potential and their male partners should not receive ribavirin unless they are using effective contraception (2 reliable forms) during treatment with ribavirin and for 6 months after treatment. Systemic hormonal contraceptives may not be as effective in women while taking Incivo. Therefore, 2 alternative effective methods of contraception, including intrauterine devices and barrier methods, should be used in women during treatment with Incivo and concomitant ribavirin.
A Ribavirin Pregnancy Registry has been established to monitor maternal-fetal outcomes of pregnancies in female patients and female partners of male patients exposed to ribavirin during treatment and for 6 months following cessation of treatment. Healthcare providers and patients are encouraged to report such cases by calling 1-800-593-2214.
Incivo (telaprevir) Tablets
Pregnancy Category B
Telaprevir treatment alone in mice and rats did not result in harm to the fetus. The highest doses tested produced exposures equal to 1.84-and 0.60-fold the exposures in humans at the recommended clinical dose, respectively. Telaprevir treatment alone had effects on fertility parameters in rats. The no observed adverse effect level (NOAEL) for testicular toxicity was established at exposures 0.17-fold the human exposures at the recommended clinical dose. Potential effects on sperm (e.g., decreased % motile sperm and increased non-motile sperm count) were observed in a rat fertility study at exposures 0.30-fold the human exposures at the recommended clinical dose. Additional effects on fertility include minor increases in percent preimplantation loss, in percent of dams with nonviable embryos and percent of nonviable conceptuses per litter. These effects are likely associated with testicular toxicity in male but contributions of the female cannot be ruled out. There are, however, no adequate and well-controlled trials in pregnant women.
Hormonal contraceptives may be continued but may not be reliable during Incivo dosing and for up to 2 weeks following cessation of Incivo. During this time, female patients of childbearing potential should use 2 effective non-hormonal methods of contraception. Examples may include barrier methods or IUDs. Refer also to the prescribing information for ribavirin.
Two weeks after completion of Incivo treatment, hormonal contraceptives are again appropriate as one of the 2 required effective methods of birth control; however, specific prescribing information recommendations should be followed for the contraceptives. Refer also to the prescribing information for ribavirin.
Nursing Mothers
It is not known whether telaprevir is excreted in human breast milk. When administered to lactating rats, levels of telaprevir were higher in milk compared to those observed in plasma. Rat offspring exposed to telaprevir in utero showed no effects on body weight at birth. However, when fed via milk from telaprevir-treated dams, body weight gain of pups was lower than pups fed milk from control dams. After weaning, rat pup body weight gain was similar in offspring from telaprevir-treated and control dams. Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing must be discontinued prior to initiation of treatment. See also the prescribing information for ribavirin.
Pediatric Use
The safety, efficacy and pharmacokinetic profile of Incivo in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Clinical trials of Incivo did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, caution should be exercised in the administration and monitoring of Incivo in geriatric patients reflecting the greater frequency of decreased hepatic function, and of concomitant disease or other drug therapy.
Hepatic Impairment
Incivo is not recommended for use in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C, score greater than or equal to 7) because appropriate doses have not been established. No dose adjustment of Incivo is necessary for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A, score 5-6). Refer also to the prescribing information for peginterferon alfa and ribavirin which must be co-administered with Incivo.
Renal Impairment
No dose adjustment is necessary for Incivo in HCV-infected patients with mild, moderate or severe renal impairment. Incivo has not been studied in HCV-infected patients with CrCl less than or equal to 50 mL per min.
The pharmacokinetics of telaprevir were assessed after administration of a single dose of 750 mg to HCV-negative subjects with severe renal impairment (CrCl less than 30 mL per min). Incivo has not been studied in subjects with end-stage renal disease (ESRD) or on hemodialysis. Refer also to the prescribing information for peginterferon alfa and ribavirin which must be co-administered with Incivo.
Liver Transplantation
The safety and efficacy of Incivo have not been established in liver transplant patients.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
- Anemia
- Gravidanza: usare con ribavirina e peginterferone alfa
Incivo deve essere somministrato con peginterferone alfa e ribavirina. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per le reazioni avverse associate.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
La valutazione della sicurezza si basa sui dati provenienti da studi clinici aggregati adeguati e ben controllati, tra cui 1797 soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione Incivo e 493 che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina.
Reazioni avverse gravi al farmaco si sono verificate nel 3% dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione in Incivo rispetto a nessuno dei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina. Gli eventi avversi gravi più frequenti nei soggetti trattati con il trattamento combinato Incivo sono stati disturbi della pelle (eruzione cutanea e / o prurito) e anemia. Il quattordici percento dei soggetti ha interrotto l'Incivo a causa di reazioni avverse al farmaco. Eruzione cutanea, anemia, affaticamento, prurito, nausea e vomito sono state le reazioni avverse al farmaco più frequenti che hanno portato alla sospensione dell'Incivo.
Incivo è stato somministrato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. La tabella seguente elenca le reazioni avverse al farmaco verificatesi in soggetti trattati con Incivo con un'incidenza almeno del 5% maggiore rispetto ai soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo (Tabella 4).
Tabella 4: Reazioni cliniche avverse ai farmaci segnalate con frequenza superiore almeno del 5% tra i soggetti che ricevono incitamento
Trattamento combinato in vivo, peginterferone alfa e ribavirina N = 1797 | Peginterferone alfa e ribavirina N = 493 | |
Eruzione cutanea* | 56% | 34% |
Affaticamento | 56% | 50% |
Prurito | 47% | 28% |
Nausea | 39% | 28% |
Anemia * | 36% | 17% |
Diarrea | 26% | 17% |
Vomito | 13% | 8% |
Emorroidi | 12% | 3% |
Disagio anorettale | 11% | 3% |
Disgeusia | 10% | 3% |
Prurito anale | 6% | 1% |
* Eruzione cutanea e anemia basate su termini raggruppati SSC (categoria di ricerca speciale). |
Descrizione delle reazioni avverse al farmaco selezionate
Segni e sintomi anorettali
Negli studi clinici controllati, il 29% dei soggetti trattati con il trattamento di associazione Incivo ha manifestato eventi avversi anorettali, rispetto al 7% di quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo. La maggior parte di questi eventi (ad es., emorroidi, disagio anorettale, prurito anale e bruciore rettale) erano di gravità da lieve a moderata; meno dell'1% ha portato all'interruzione del trattamento e tutto si è risolto durante o dopo il completamento della somministrazione Incivo.
Anomalie di laboratorio
Cellule del sangue bianche: Il trattamento con peginterferone alfa è associato a una riduzione dei valori medi per i globuli bianchi totali, il neutrofilo assoluto e la conta assoluta dei linfociti. Più soggetti trattati con Incivo hanno avuto una riduzione della conta dei linfociti a 499 / mm³ o meno (15% rispetto al 5%). Le diminuzioni della conta totale dei globuli bianchi a 1.499 / mm³ o meno erano comparabili (8% rispetto al 5%). L'incidenza di diminuzioni nella conta assoluta dei neutrofili a 749 / mm³ o meno è stata del 15% nei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo rispetto al 12% tra quelli trattati con il trattamento combinato Incivo.
piastrine: Il trattamento con peginterferone alfa è associato a diminuzioni della conta piastrinica media. Un numero maggiore di pazienti trattati con il trattamento combinato Incivo ha avuto una riduzione dei valori piastrinici medi di tutti i gradi: 47% rispetto al 36% trattato con peginterferone alfa e ribavirina da solo. Il tre percento dei soggetti con trattamento combinato in Incivo ha avuto una riduzione a 49.999 / mm³ o inferiore rispetto all'1% di quelli trattati con peginterferone alfa e trattato con ribavirina da solo.
Bilirubina: Il 41% dei soggetti trattati con Incivo rispetto al 28% dei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina presentava aumenti di tutti i gradi nei livelli di bilirubina; Il 4% e il 2% dei soggetti, rispettivamente, presentavano aumenti maggiori o uguali a 2,6 x ULN. I livelli di bilirubina sono aumentati più rapidamente durante le prime 1-2 settimane di dosaggio in Incivo, stabilizzati e tra le settimane 12 e 16 erano ai livelli basali.
Acido urico: Durante il periodo di trattamento combinato Incivo, il 73% dei soggetti presentava livelli elevati di acido urico rispetto al 29% per quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo. Anche i cambiamenti superiori o uguali a 12,1 mg per dL rispetto al basale nei livelli di acido urico sono stati più frequenti tra i soggetti trattati con Incivo (7%) rispetto al peginterferone alfa e alla ribavirina (1%). Meno dell'1% dei soggetti ha avuto eventi clinici di artrite gotta / gotta; nessuno era grave e nessuno ha comportato l'interruzione del trattamento.
Dati aggiuntivi da studi clinici
Nell'analisi di uno studio aggiuntivo (Trial C211), il profilo di sicurezza del trattamento di associazione con Incivo 1125 mg due volte al giorno era simile al profilo di sicurezza per i pazienti che ricevevano un trattamento di associazione con Incivo 750 mg ogni 8 ore (q8h). Non sono stati identificati nuovi risultati sulla sicurezza.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Incivo. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : Necrolisi epidermica tossica (TEN) ed eritema multiforme (EM)
Disturbi renali e urinari : Azotemia pre-renale con o senza insufficienza renale acuta / fallimento, nefropatia dell'acido urico
The highest documented dose administered is 1875 mg every 8 hours for 4 days in healthy subjects with Incivo alone. In that trial, the following common adverse events were reported more frequently with the 1875 mg q8h regimen compared to the 750 mg q8h regimen: nausea, headache, diarrhea, decreased appetite, dysgeusia, and vomiting.
No specific antidote is available for overdose with Incivo. Treatment of overdose with Incivo consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient. In the event of an overdose, it is reasonable to employ the standard supportive measures, such as removing unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employing clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and instituting supportive therapy if required.
It is not known whether telaprevir is dialyzable by peritoneal or hemodialysis.
ECG Evaluation
The effect of telaprevir 750 and 1875 mg on QTc interval was evaluated in a double-blind, double-dummy, randomized, placebo-, and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) four period crossover thorough QT trial in 44 subjects. In the trial with demonstrated ability to detect small effects, the upper bound of the one-sided 95% confidence interval for the largest placebo adjusted, baseline-corrected QTc based on Fridericia correction method (QTcF) was below 10 ms, the threshold for regulatory concern. The dose of 1875 mg is adequate to represent the high exposure clinical scenario.
Le proprietà farmacocinetiche di telaprevir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite cronica C. A seguito di dosi multiple di telaprevir (750 mg ogni 8 ore) in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in soggetti in trattamento naïve con epatite cronica C genotipo 1, significare (SD) La Cmax era 3510 (1280) ng / mL, Cmin era il 2030 (930) ng / mL, e AUC8h era 22.300 (8650) ng • hr / mL .
L'esposizione totale di Telaprevir (AUC24h, ss) era simile indipendentemente dal fatto che la dose giornaliera totale di 2250 mg fosse somministrata come 750 mg ogni 8 ore o 1125 mg due volte al giorno.
Assorbimento e biodisponibilità
Telaprevir è disponibile per via orale, molto probabilmente assorbito nell'intestino tenue, senza prove di assorbimento nel colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una singola dose di telaprevir sono generalmente raggiunte dopo 4-5 ore. Studi in vitro condotti con cellule Caco-2 umane hanno indicato che il telaprevir è un substrato della glicoproteina P (P-gp). L'esposizione a telaprevir è maggiore durante la co-somministrazione di peginterferone alfa e ribavirina rispetto alla sola somministrazione di telaprevir.
Effetti del cibo sull'assorbimento orale
L'esposizione sistemica (AUC) a telaprevir è stata aumentata del 237% quando telaprevir è stato somministrato con un pasto adiposo standard (contenente 533 kcal e 21 g di grasso) rispetto a quando telaprevir è stato somministrato a digiuno. Inoltre, il tipo di pasto influisce in modo significativo sull'esposizione a telaprevir. Rispetto al digiuno, quando il telaprevir è stato somministrato con un pasto magro (249 kcal, 3,6 g di grassi) e un pasto ricco di grassi (928 kcal, 56 g di grassi), l'esposizione sistemica (AUC) al telaprevir è stata aumentata di circa 117% e 330%, rispettivamente. Dosi di Incivo sono state somministrate entro 30 minuti dal completamento di un pasto o di uno spuntino contenente circa 20 grammi di grassi negli studi di Fase 3. Pertanto, Incivo deve essere sempre assunto con il cibo (non a basso contenuto di grassi).
Distribuzione
In vitro, entro un intervallo di concentrazione compreso tra 0,1 μM (68 ng per ml) e 20 μM (13600 ng per ml), il telaprevir è legato per circa il 59% al 76% alle proteine plasmatiche. Telaprevir si lega principalmente alla glicoproteina e all'albumina acida alfa 1 e il legame dipende dalla concentrazione, diminuendo con l'aumento delle concentrazioni di telaprevir. Dopo somministrazione orale, il volume apparente tipico di distribuzione (Vd / F) è stato stimato in 252 L, con una variabilità interindividuale del 72%.
Metabolismo
Telaprevir è ampiamente metabolizzato nel fegato, con idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono stati rilevati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo somministrazione orale ripetuta, l'R-diastereomero di telaprevir (30 volte meno attivo), l'acido pirazinoico e un metabolita che ha subito una riduzione del legame α-chetoammide di telaprevir (non attivo) sono risultati essere i metaboliti predominanti di telaprevir. Studi in vitro su isoforme del citocromo umano ricombinante P450 (CYP) hanno indicato che il CYP3A4 era la principale isoforma responsabile del metabolismo dei telaprevir mediato dal CYP. Studi in vitro su aldo-chetoreduttasi ricombinanti hanno indicato che queste e potenzialmente altre reduttasi sono anche responsabili della riduzione di telaprevir. Altri enzimi proteolitici sono anche coinvolti nell'idrolisi di telaprevir. Queste vie del metabolismo non mediate dal CYP probabilmente svolgono un ruolo importante dopo la somministrazione multipla di telaprevir.
Eliminazione
Dopo somministrazione di una singola dose orale di 750 mg 14C-telaprevir in soggetti sani, il 90% della radioattività totale è stata recuperata in feci, urina e aria espirata entro 96 ore dalla dose. Il recupero mediano della dose radioattiva somministrata è stato di circa l'82% nelle feci, il 9% nell'aria espirata e l'1% nelle urine. Il contributo di invariato 14C-telaprevir e l'R-diastereomero di telaprevir verso la radioattività totale recuperata nelle feci erano rispettivamente del 31,9% e del 18,8%. Dopo somministrazione orale, la clearance totale apparente (Cl / F) è stata stimata in 32,4 L all'ora con una variabilità interindividuale del 27,2%. L'emivita media di eliminazione dopo somministrazione orale a dose singola di telaprevir 750 mg variava in genere da circa 4,0 a 4,7 ore. Allo stato stazionario, l'emivita effettiva è di circa 9-11 ore.