Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 14.03.2022
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Epatite cronica C
Insivo® (telaprevir), in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica genotipo 1 in pazienti adulti con malattia epatica compensata, inclusa la cirrosi, che sono in trattamento con un trattamento o che sono stati precedentemente trattati con trattamento trattamento basato su interferone, inclusi precedenti soccorritori nulli, rispondenti parziali e recidive.
I seguenti punti devono essere considerati quando si inizia il trattamento con Insivo :
- Insivo non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo con peginterferone alfa e ribavirina.
- Un'alta percentuale di precedenti soccorritori nulli (in particolare quelli con cirrosi) non ha ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR) e ha fatto emergere sostituzioni associate alla resistenza di telaprevir durante il trattamento con il trattamento combinato Insivo.
- L'efficacia in Insivo non è stata stabilita per i pazienti che hanno precedentemente fallito la terapia con un regime di trattamento che include Insivo o altri inibitori della proteasi HCV NS3 / 4A.
Trattamento combinato Insivo / Peginterferone Alfa / Ribavirina
La dose raccomandata di Insivo compresse è di 1125 mg (tre compresse da 375 mg) assunte per via orale due volte al giorno (a distanza di 10-14 ore) con alimenti (non a basso contenuto di grassi). Per istruzioni di dosaggio specifiche per peginterferone alfa e ribavirina, fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione.
Durata del trattamento
La durata raccomandata del trattamento con Insivo è di 12 settimane in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. I livelli di RNA dell'HCV devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 per determinare la durata del trattamento combinato e valutare l'inutilità del trattamento (Tabelle 1 e 2).
Tabella 1: Durata del trattamento raccomandata (vedere anche la Tabella 2 per le regole di fertilità del trattamento)
Pazienti con trattamento-Naà ̄ ve e recidiva precedente | |||
HCV RNAa | Tripla terapia Insivo, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento |
Non rilevabile (obiettivo non rilevato) alle settimane 4 e 12 | Prime 12 settimane | Altre 12 settimane | 24 settimane |
Rilevabile (1000 UI / ml o meno) alle settimane 4 e / o 12 | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
Precedenti pazienti con risposta parziale e nulla | |||
Tripla terapia Insivo, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento | |
Tutti i pazienti | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
aNegli studi clinici, l'RNA HCV nel plasma è stato misurato utilizzando un test COBAS® TaqMan® con un limite inferiore di quantificazione di 25 UI / mL e un limite di rilevazione di 10 UI / mL. Vedere Test di laboratorio per una descrizione delle raccomandazioni del test RNA HCV. |
Ai fini della valutazione dell'idoneità alla terapia guidata dalla risposta alle settimane 4 e 12 (vedi tabella 1) un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) il risultato è richiesto; un risultato RNA HCV "rilevabile ma al di sotto del limite di quantificazione" confermato non deve essere considerato equivalente a un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) risultato.
I pazienti naïve al trattamento con cirrosi che hanno RNA HCV non rilevabile (Target non rilevato) alle settimane 4 e 12 del trattamento di associazione Insivo possono beneficiare di ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina (48 settimane in totale).
Riduzione della dose
Per prevenire l'insufficienza del trattamento, la dose di Insivo non deve essere ridotta o interrotta. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per la modifica della dose di peginterferone alfa e ribavirina.
Interruzione del dosaggio
È improbabile che i pazienti con risposta virale inadeguata raggiungano SVR e possono sviluppare sostituzioni di resistenza emergenti dal trattamento. Si raccomanda l'interruzione della terapia in tutti i pazienti con (1) livelli di HCV RNA superiori a 1000 UI / mL alla settimana di trattamento 4 o 12; o (2) livelli di HCV RNA rilevabili confermati alla settimana di trattamento 24 (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Regole di futilità del trattamento: tutti i pazienti
HCV RNA | Azione |
Settimana 4 o Settimana 12: superiore a 1000 UI / mL | Interrompere Insivo e peginterferone alfa e ribavirina (trattamento Insivo completo a 12 settimane) |
Settimana 24: rilevabile | Interrompere peginterferone alfa e ribavirina |
Se il peginterferone alfa o la ribavirina viene sospeso per qualsiasi motivo, Insivo deve anche essere sospeso.
Controindicazioni al peginterferone alfa e alla ribavirina si applicano anche al trattamento di associazione Insivo.
Il trattamento di associazione Insivo è controindicato in :
- donne che sono o possono rimanere incinte. La ribavirina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo trattamento farmacologico, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per un feto.
- uomini le cui compagne sono in gravidanza.
Insivo è un forte inibitore del CYP3A. Insivo è controindicato se combinato con farmaci che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi gravi e / o potenzialmente letali (indice terapeutico ristretto). Insivo è controindicato se combinato con farmaci che inducono fortemente il CYP3A e quindi possono portare a una minore esposizione e perdita di efficacia di Insivo. I farmaci controindicati sono elencati di seguito nella Tabella 3 [vedi anche INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella 5 e
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
Reazioni cutanee gravi fatali e non fatali, tra cui la sindrome di Stevens Johnson (SJS), la reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), sono state riportate in pazienti trattati con il trattamento di associazione Insivo. Sono stati segnalati casi fatali in pazienti con eruzione cutanea progressiva e sintomi sistemici che hanno continuato a ricevere un trattamento di associazione Insivo dopo l'identificazione di una grave reazione cutanea.
Per gravi reazioni cutanee, inclusa eruzione cutanea con sintomi sistemici o eruzione cutanea grave progressiva, Insivo, peginterferone alfa e ribavirina devono essere immediatamente interrotti. Si deve prendere in considerazione l'interruzione di altri farmaci noti per essere associati a gravi reazioni cutanee. I pazienti devono essere prontamente indirizzati per cure mediche urgenti.
Negli studi clinici, sono state riportate gravi reazioni cutanee, tra cui DRESS e SJS, in meno dell'1% dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione Insivo rispetto a nessuno che ha ricevuto peginterferone alfa e ribavirina da solo. Queste gravi reazioni cutanee hanno richiesto il ricovero in ospedale e tutti i soggetti sono stati recuperati. I segni di presentazione di DRESS possono includere eruzione cutanea, febbre, edema facciale e evidenza del coinvolgimento interno degli organi (ad es., epatite, nefrite). L'eosinofilia può o meno essere presente. I segni di presentazione di SJS possono includere febbre, lesioni bersaglio ed erosioni o ulcerazioni della mucosa (ad es., congiuntiva, labbra).
TEN ed Erythema Multiforme (EM) sono stati osservati nell'esperienza post-marketing. Gli eventi di eruzione cutanea (tutti i gradi) si sono sviluppati nel 56% dei soggetti che hanno ricevuto il trattamento di associazione Insivo e nel 34% dei soggetti che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina. L'eruzione cutanea è iniziata più frequentemente durante le prime 4 settimane, ma potrebbe verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento di associazione Insivo. Gli eventi di eruzione cutanea hanno portato all'interruzione di Insivo da solo nel 6% dei soggetti e all'interruzione del trattamento di associazione Insivo nell'1% dei soggetti. Eruzione cutanea grave (ad es., un'eruzione cutanea o un'eruzione cutanea generalizzata con vescicole o bullae o ulcerazioni diverse da SJS) è stata segnalata nel 4% dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione Insivo rispetto a meno dell'1% che ha ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina. L'eruzione cutanea grave può avere un componente eczematoso prominente.
I pazienti con eruzioni cutanee da lievi a moderate devono essere seguiti per la progressione dell'eruzione cutanea o lo sviluppo di sintomi sistemici. Se l'eruzione cutanea progredisce e diventa grave, Insivo deve essere sospeso. Peginterferone alfa e ribavirina possono essere continuate. Se non si osserva un miglioramento entro 7 giorni dall'interruzione di Insivo, si devono prendere in considerazione l'interruzione o l'interruzione sequenziale o simultanea di ribavirina e / o peginterferone alfa. Se indicato dal punto di vista medico, devono essere prese in considerazione l'interruzione o l'interruzione precedenti della ribavirina e del peginterferone alfa. I pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione dell'eruzione cutanea. Insivo non deve essere ridotto o riavviato se interrotto a causa di eruzione cutanea. Il trattamento dell'eruzione cutanea con antistaminici orali e / o corticosteroidi topici può fornire un sollievo sintomatico ma l'efficacia di queste misure non è stata stabilita. Il trattamento dell'eruzione cutanea con corticosteroidi sistemici non è raccomandato.
Anemia
L'anemia è stata segnalata con la terapia con peginterferone alfa e ribavirina. L'aggiunta di Insivo a peginterferone alfa e ribavirina è associata a un'ulteriore riduzione delle concentrazioni di emoglobina. Una riduzione dei livelli di emoglobina si è verificata durante le prime 4 settimane di trattamento, con valori più bassi raggiunti al termine della somministrazione di Insivo. I valori di emoglobina sono gradualmente tornati ai livelli osservati con peginterferone alfa e ribavirina dopo il completamento della somministrazione di Insivo. Sono stati osservati valori di emoglobina inferiori o uguali a 10 g per dL nel 36% dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione Insivo rispetto al 17% dei soggetti che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina. Negli studi clinici, il tempo mediano all'insorgenza dell'emoglobina inferiore o uguale a 10 g per dL è stato più veloce tra i soggetti trattati con il trattamento di associazione Insivo rispetto a quelli che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina: 56 giorni (intervallo 8-365 giorni) contro 63 giorni (intervallo 13-341 giorni) rispettivamente. Sono stati osservati valori di emoglobina inferiori a 8,5 g per dL nel 14% dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione Insivo rispetto al 5% dei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina.
Nei soggetti sottoposti a trattamento di associazione Insivo, il 32% è stato sottoposto a una modifica della dose di ribavirina (riduzione, interruzione o interruzione) a causa di anemia, il 6% ha ricevuto una trasfusione di sangue, il 4% ha interrotto Insivo e l'1% ha interrotto il trattamento di associazione Insivo. Nei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo, il 12% è stato sottoposto a modifica della dose di ribavirina a causa di anemia, l'1% ha ricevuto una trasfusione di sangue e meno dell'1% ha interrotto il trattamento. È stato riportato che l'anemia che richiede riduzione della dose di ribavirina, trasfusione di sangue e / o agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) si verifica non appena 10 giorni dopo l'inizio del trattamento di associazione Insivo.
L'emoglobina deve essere monitorata prima e almeno alle settimane 2, 4, 8 e 12 durante il trattamento di associazione Insivo e come clinicamente appropriato. È necessario prendere in considerazione un monitoraggio anticipato e più frequente per alcuni pazienti. Per la gestione dell'anemia, è necessario utilizzare riduzioni della dose di ribavirina (fare riferimento alle informazioni di prescrizione per la ribavirina per le sue linee guida per la riduzione della dose). Se le riduzioni della dose di ribavirina sono inadeguate, si deve prendere in considerazione l'interruzione di Insivo. Se la ribavirina viene definitivamente interrotta per la gestione dell'anemia, Insivo deve anche essere definitivamente sospeso. La ribavirina può essere riavviata secondo le linee guida per la modifica del dosaggio della ribavirina. La dose di Insivo non deve essere ridotta e Insivo non deve essere riavviato se sospeso.
Gravidanza: usare con ribavirina e peginterferone alfa
La ribavirina può causare difetti alla nascita e / o morte del feto esposto. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di pazienti di sesso maschile. La terapia con ribavirina non deve essere iniziata a meno che non sia stato ottenuto un rapporto di un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia.
Poiché Insivo deve essere usato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, le controindicazioni e le avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili alla terapia di associazione. Le pazienti di età fertile e i loro partner maschi, nonché i pazienti maschi e le loro compagne devono utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine di tutto il trattamento. Le pazienti di sesso femminile devono sottoporsi a test di gravidanza mensili durante il trattamento e durante il periodo di 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di pazienti di sesso maschile poiché sono stati dimostrati effetti teratogeni e / o embriocidi significativi in tutte le specie animali esposte alla ribavirina. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per ribavirina.
Pazienti femminili
I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma potrebbero non essere affidabili durante la somministrazione di Insivo e fino a 2 settimane dopo l'interruzione di Insivo. Durante questo periodo, le pazienti in età fertile devono usare 2 metodi contraccettivi non ormonali efficaci. Esempi possono includere metodi di barriera o dispositivi intrauterini (IUD). Due settimane dopo il completamento del trattamento Insivo, i contraccettivi ormonali sono nuovamente appropriati come uno dei 2 metodi efficaci richiesti per il controllo delle nascite; tuttavia, per i contraccettivi dovrebbero essere seguite raccomandazioni specifiche sulle informazioni di prescrizione.
Interazioni farmacologiche
Vedere la Tabella 3 per un elenco di farmaci controindicati per l'uso con Insivo a causa di eventi avversi potenzialmente letali o potenziale perdita di effetto terapeutico in Insivo. Fare riferimento alla Tabella 5 per interazioni farmaco-farmaco stabilite e altre potenzialmente significative.
Test di laboratorio
I livelli di RNA HCV devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 e come clinicamente indicato. Si raccomanda l'uso di un test RT-PCR sensibile in tempo reale per il monitoraggio dei livelli di RNA HCV durante il trattamento. Il test dovrebbe avere un limite inferiore di quantificazione dell'RNA HCV pari o inferiore a 25 UI per ml e un limite di rilevazione dell'RNA HCV di circa 10-15 UI per ml. Ai fini della valutazione dell'idoneità alla terapia guidata dalla risposta, un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) il risultato è richiesto; un risultato RNA HCV "rilevabile ma al di sotto del limite di quantificazione" confermato non deve essere considerato equivalente a un risultato RNA HCV "non rilevabile" (riportato come "Target non rilevato" o "HCV RNA non rilevato").
Le valutazioni ematologiche (inclusi emoglobina, differenziale dei globuli bianchi e conta piastrinica) sono raccomandate prima e alle settimane 2, 4, 8 e 12 e come clinicamente appropriato. Le valutazioni della chimica (inclusi elettroliti, creatinina sierica, acido urico, enzimi epatici, bilirubina e TSH) sono raccomandate con la stessa frequenza delle valutazioni ematologiche o come clinicamente appropriato.
Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina, inclusi i requisiti dei test di gravidanza.
Generale
Insivo non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo con peginterferone alfa e ribavirina. Pertanto, le informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina devono essere consultate prima di iniziare il trattamento con Insivo.
Non ci sono dati clinici su pazienti che hanno ritrattato i pazienti che hanno fallito un trattamento basato sull'inibitore della proteasi HCV NS3 / 4A, né ci sono dati su cicli ripetuti di Insivo.
Insufficienza epatica
Insivo non è raccomandato per pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C, punteggio maggiore o uguale a 7) o pazienti con malattia epatica scompensata. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina che devono essere somministrate in concomitanza con Insivo.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).
Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
I pazienti devono essere informati che il trattamento di associazione Insivo può causare eruzione cutanea. L'eruzione cutanea può essere grave, può essere accompagnata da febbre e rottura della pelle, può richiedere un trattamento urgente in ospedale e può provocare la morte. I pazienti devono segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti della pelle o prurito al proprio medico. I pazienti non devono interrompere Insivo a causa di eruzione cutanea se non indicato dal proprio medico.
Gravidanza
La ribavirina non deve essere utilizzata da donne in gravidanza o da uomini le cui compagne sono in gravidanza. La terapia con ribavirina non deve essere iniziata fino a quando non è stato ottenuto un rapporto di un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia. Poiché Insivo deve essere usato in associazione con ribavirina e peginterferone alfa, le controindicazioni e le avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili al trattamento di associazione. Il trattamento di associazione Insivo è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui compagne sono in gravidanza (vedere anche le informazioni di prescrizione per ribavirina).
I pazienti devono essere informati dei rischi teratogeni / embriocidi della ribavirina e devono essere informati che è necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle donne partner di pazienti di sesso maschile, sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo il completamento di tutti i trattamenti. Le donne in età fertile devono essere informate sull'uso di una contraccezione efficace (2 metodi) prima di iniziare il trattamento. I pazienti (sia maschi che femmine) devono essere informati di informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza.
I pazienti devono inoltre essere informati che i contraccettivi ormonali potrebbero non essere affidabili durante la somministrazione di Insivo e fino a 2 settimane dopo l'interruzione di Insivo. Durante questo periodo, le pazienti in età fertile devono utilizzare 2 metodi non ormonali per un efficace controllo delle nascite. Esempi di metodi contraccettivi non ormonali includono un preservativo maschile con gelatina spermicida O un preservativo femminile con gelatina spermicida (una combinazione di un preservativo maschile e un preservativo femminile non è adatta), un diaframma con gelatina spermicida, un cappuccio cervicale con gelatina spermicida o un dispositivo intrauterino (IUD).
Trasmissione del virus dell'epatite C
I pazienti devono essere informati che l'effetto del trattamento dell'infezione da epatite C sulla trasmissione non è noto e che devono essere prese le opportune precauzioni per prevenire la trasmissione del virus dell'epatite C durante il trattamento o in caso di fallimento del trattamento.
Importanza dell'idratazione
I pazienti devono essere informati dell'importanza dell'idratazione e dell'assunzione di liquidi durante il trattamento di associazione Insivo. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi di disidratazione come aumento della sete, secchezza delle fauci, riduzione della produzione di urina e urine più concentrate. I pazienti devono essere informati di contattare il proprio medico se l'assunzione di liquidi per via orale è scarsa o se il paziente manifesta vomito e / o diarrea gravi.
Amministrazione
I pazienti devono essere informati che Insivo deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. Se il peginterferone alfa e / o ribavirina viene sospeso per qualsiasi motivo, Insivo deve anche essere sospeso.
I pazienti devono essere informati che la dose di Insivo non deve essere ridotta o interrotta, poiché può aumentare la possibilità di fallimento del trattamento.
La dose raccomandata di Insivo compresse è di 1125 mg (tre compresse da 375 mg) assunte per via orale due volte al giorno (a distanza di 10-14 ore) con alimenti contenenti circa 20 grammi di grassi. I pazienti devono essere informati che il contenuto di grassi del pasto o dello spuntino è fondamentale per l'assorbimento di telaprevir. Gli alimenti assunti con Insivo devono essere ingeriti entro 30 minuti prima di ogni dose di Insivo. Esempi di alcuni alimenti che potrebbero essere presi con Insivo includono: un bagel con crema di formaggio, ½ tazza di noci, 3 cucchiai di burro di arachidi, 1 tazza di gelato, 2 once di formaggio americano o cheddar, 2 once di patatine fritte o ½ tazza di miscela di tracce.
I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse Insivo intere (ad es., i pazienti non devono masticare, frantumare, rompere, tagliare o sciogliere le compresse).
I pazienti devono essere informati su cosa fare nel caso in cui manchino una dose di Insivo :
- Nel caso in cui una dose di Insivo venga dimenticata entro 6 ore dal momento in cui viene generalmente assunta, i pazienti devono essere istruiti a prendere la dose prescritta di Insivo con il cibo il prima possibile.
- Se sono trascorse più di 6 ore da quando Insivo viene generalmente assunto, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve riprendere il normale programma posologico.
- I pazienti devono essere informati di contattare il proprio medico se hanno domande.
I pazienti devono essere informati che possono contattare il Centro di controllo del veleno locale in caso di sovradosaggio.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi e mutagenesi
Trattamento combinato Insivo / Peginterferone Alfa / Ribavirina
La ribavirina ha dimostrato di essere genotossica in diversi in vitro e saggi in vivo. La ribavirina non è stata oncogenica in uno studio di topo p53 + / transgenico di 6 mesi o in uno studio di cancerogenicità di 2 anni nel ratto. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina.
Compresse Insivo (telaprevir)
Non è stata osservata evidenza di genotossicità in un test di mutagenicità batterica in vitro test di aberrazione cromosomica dei mammiferi o studio del micronucleo in vivo nel topo. Telaprevir non è stato testato per il suo potenziale cancerogeno.
Riduzione di valore della fertilità
Trattamento combinato Insivo / Peginterferone Alfa / Ribavirina
Studi sugli animali hanno dimostrato che la ribavirina ha indotto tossicità reversibile nei maschi mentre il peginterferone alfa può compromettere la fertilità femminile. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina e peginterferone alfa.
Compresse Insivo (telaprevir)
Il solo trattamento con Telaprevir ha avuto effetti sui parametri di fertilità nei ratti. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per la tossicità degenerativa testicolare è stato stabilito ad esposizioni 0,17 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Potenziali effetti sullo sperma (ad es., in uno studio sulla fertilità dei ratti sono state osservate una riduzione dello sperma mobile e un aumento della conta degli spermatozoi non mobili) ad esposizioni 0,30 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Ulteriori effetti sulla fertilità includono piccoli aumenti della perdita percentuale di preimpianto, la percentuale di dighe con embrioni non vitali e la percentuale di conceptus non vitali per figliata. Questi effetti sono probabilmente associati alla tossicità testicolare nei ratti maschi, ma i contributi della femmina non possono essere esclusi. La tossicità degenerativa testicolare non è stata osservata negli studi di tossicità cronica nel cane. Inoltre, i cambiamenti medi nei biomarcatori ormonali proposti di tossicità testicolare tra i soggetti che hanno ricevuto telaprevir erano paragonabili al placebo.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Poiché Insivo deve essere usato in associazione con ribavirina e peginterferone alfa, le controindicazioni e le avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili al trattamento di associazione. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di pazienti di sesso maschile.
Trattamento combinato Insivo / Peginterferone Alfa / Ribavirina
Gravidanza Categoria X
Studi sugli animali hanno dimostrato che la ribavirina provoca difetti alla nascita e / o decessi fetali mentre il peginterferone alfa è abortivo. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina.
Significativi effetti teratogeni e / o embriocidi sono stati dimostrati in tutte le specie animali esposte alla ribavirina; e quindi la ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e nei partner maschi delle donne in gravidanza. Gli interferoni hanno effetti abortivi sugli animali e si dovrebbe presumere che abbiano un potenziale abortivo nell'uomo (vedi peginterferone alfa informazioni sulla prescrizione).
È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza in pazienti di sesso femminile e partner di pazienti di sesso maschile durante l'assunzione di questa combinazione. Le donne in età fertile e i loro partner maschi non devono ricevere ribavirina a meno che non stiano usando una contraccezione efficace (2 forme affidabili) durante il trattamento con ribavirina e per 6 mesi dopo il trattamento. I contraccettivi ormonali sistemici potrebbero non essere così efficaci nelle donne durante l'assunzione di Insivo. Pertanto, 2 metodi contraccettivi efficaci alternativi, inclusi dispositivi intrauterini e metodi di barriera, devono essere usati nelle donne durante il trattamento con Insivo e ribavirina concomitante.
È stato istituito un registro delle gravidanze con ribavirina per monitorare gli esiti materno-fetali delle gravidanze in pazienti di sesso femminile e partner di pazienti di sesso maschile esposti a ribavirina durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Gli operatori sanitari e i pazienti sono incoraggiati a segnalare tali casi chiamando il numero 1-800-593-2214.
Compresse Insivo (telaprevir)
Gravidanza Categoria B
Il trattamento con Telaprevir da solo nei topi e nei ratti non ha provocato danni al feto. Le dosi più elevate testate hanno prodotto esposizioni pari a 1,84 e 0,60 volte le esposizioni nell'uomo alla dose clinica raccomandata, rispettivamente. Il solo trattamento con Telaprevir ha avuto effetti sui parametri di fertilità nei ratti. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per la tossicità testicolare è stato stabilito ad esposizioni 0,17 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Potenziali effetti sullo sperma (ad es., in uno studio sulla fertilità dei ratti sono state osservate una riduzione dello sperma mobile e un aumento della conta degli spermatozoi non mobili) ad esposizioni 0,30 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Ulteriori effetti sulla fertilità includono piccoli aumenti della perdita percentuale di preimpianto, in percentuale di dighe con embrioni non vitali e percentuale di conceptus non vitali per figliata. Questi effetti sono probabilmente associati alla tossicità testicolare negli uomini, ma i contributi della femmina non possono essere esclusi. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza.
Significativi effetti teratogeni e / o embriocidi sono stati dimostrati in tutte le specie animali esposte alla ribavirina. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di pazienti di sesso maschile, sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo il completamento di tutti i trattamenti. Il trattamento di associazione in vivo non deve essere iniziato a meno che una paziente non abbia un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio del trattamento. I test di gravidanza devono essere effettuati mensilmente durante il trattamento di associazione Insivo e per 6 mesi dopo la fine di tutto il trattamento. Si raccomandano test di gravidanza in partner femminili non in gravidanza prima della terapia di associazione Insivo, ogni mese durante la terapia di associazione Insivo e per 6 mesi dopo la fine della terapia con ribavirina.
I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma potrebbero non essere affidabili durante la somministrazione di Insivo e fino a 2 settimane dopo l'interruzione di Insivo. Durante questo periodo, le pazienti in età fertile devono usare 2 metodi contraccettivi non ormonali efficaci. Gli esempi possono includere metodi di barriera o IUD. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per ribavirina.
Due settimane dopo il completamento del trattamento Insivo, i contraccettivi ormonali sono nuovamente appropriati come uno dei 2 metodi efficaci richiesti per il controllo delle nascite; tuttavia, per i contraccettivi dovrebbero essere seguite raccomandazioni specifiche sulle informazioni di prescrizione. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per ribavirina.
Madri infermieristiche
Non è noto se telaprevir sia escreto nel latte materno umano. Quando somministrati ai ratti in allattamento, i livelli di telaprevir erano più alti nel latte rispetto a quelli osservati nel plasma. La prole di ratto esposta a telaprevir in utero non ha mostrato effetti sul peso corporeo alla nascita. Tuttavia, quando alimentato con latte da dighe trattate con telaprevir, l'aumento di peso corporeo dei cuccioli era inferiore rispetto ai cuccioli alimentati con latte da dighe di controllo. Dopo lo svezzamento, l'aumento di peso corporeo del cucciolo di ratto era simile nella prole delle dighe trattate con telaprevir e di controllo. A causa del potenziale di reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento. Vedi anche le informazioni di prescrizione per ribavirina.
Uso pediatrico
Non sono stati stabiliti il profilo di sicurezza, efficacia e farmacocinetica di Insivo nei pazienti pediatrici.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Insivo non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, si deve usare cautela nella somministrazione e nel monitoraggio di Insivo in pazienti geriatrici che riflettono la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.
Insufficienza epatica
L'uso di Insivo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C, punteggio maggiore o uguale a 7) poiché non sono state stabilite dosi appropriate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Insivo per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A, punteggio 5-6). Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina che devono essere somministrate in concomitanza con Insivo.
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Insivo in pazienti con infezione da HCV con insufficienza renale lieve, moderata o grave. Insivo non è stato studiato in pazienti con infezione da HCV con CrCl inferiore o uguale a 50 ml al minuto.
La farmacocinetica di telaprevir è stata valutata dopo la somministrazione di una singola dose di 750 mg in soggetti negativi all'HCV con grave insufficienza renale (CrCl inferiore a 30 ml al minuto). Insivo non è stato studiato in soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o in emodialisi. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina che devono essere somministrate in concomitanza con Insivo.
Trapianto di fegato
La sicurezza e l'efficacia di Insivo non sono state stabilite nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
- Anemia
- Gravidanza: usare con ribavirina e peginterferone alfa
Insivo deve essere somministrato con peginterferone alfa e ribavirina. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per le reazioni avverse associate.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
La valutazione della sicurezza si basa sui dati provenienti da studi clinici aggregati adeguati e ben controllati, tra cui 1797 soggetti che hanno ricevuto il trattamento di associazione Insivo e 493 che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina.
Reazioni avverse gravi al farmaco si sono verificate nel 3% dei soggetti che hanno ricevuto un trattamento di associazione Insivo rispetto a nessuno dei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina. Gli eventi avversi gravi più frequenti nei soggetti trattati con il trattamento di associazione Insivo sono stati disturbi della pelle (eruzione cutanea e / o prurito) e anemia. Il quattordici percento dei soggetti ha interrotto Insivo a causa di reazioni avverse al farmaco. Eruzione cutanea, anemia, affaticamento, prurito, nausea e vomito sono state le reazioni avverse al farmaco più frequenti che hanno portato alla sospensione di Insivo.
Insivo è stato somministrato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. La tabella seguente elenca le reazioni avverse al farmaco verificatesi in soggetti trattati con Insivo con un'incidenza almeno del 5% maggiore rispetto ai soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo (Tabella 4).
Tabella 4: Reazioni cliniche avverse ai farmaci segnalate con frequenza superiore almeno del 5% tra i soggetti che ricevono Insivo
Trattamento combinato Insivo, peginterferone alfa e ribavirina N = 1797 | Peginterferone alfa e ribavirina N = 493 | |
Eruzione cutanea* | 56% | 34% |
Affaticamento | 56% | 50% |
Prurito | 47% | 28% |
Nausea | 39% | 28% |
Anemia * | 36% | 17% |
Diarrea | 26% | 17% |
Vomito | 13% | 8% |
Emorroidi | 12% | 3% |
Disagio anorettale | 11% | 3% |
Disgeusia | 10% | 3% |
Prurito anale | 6% | 1% |
* Eruzione cutanea e anemia basate su termini raggruppati SSC (categoria di ricerca speciale). |
Descrizione delle reazioni avverse al farmaco selezionate
Segni e sintomi anorettali
Negli studi clinici controllati, il 29% dei soggetti trattati con il trattamento di associazione Insivo ha manifestato eventi avversi anorettali, rispetto al 7% di quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo. La maggior parte di questi eventi (ad es., emorroidi, disagio anorettale, prurito anale e bruciore rettale) erano di gravità da lieve a moderata; meno dell'1% ha portato all'interruzione del trattamento e tutto si è risolto durante o dopo il completamento della somministrazione di Insivo.
Anomalie di laboratorio
Cellule del sangue bianche: Il trattamento con peginterferone alfa è associato a una riduzione dei valori medi per i globuli bianchi totali, il neutrofilo assoluto e la conta assoluta dei linfociti. Più soggetti trattati con Insivo hanno avuto una riduzione della conta dei linfociti a 499 / mm³ o meno (15% rispetto al 5%). Le diminuzioni della conta totale dei globuli bianchi a 1.499 / mm³ o meno erano comparabili (8% rispetto al 5%). L'incidenza di diminuzioni nella conta assoluta dei neutrofili a 749 / mm³ o meno è stata del 15% nei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo rispetto al 12% tra quelli trattati con il trattamento combinato Insivo.
piastrine: Il trattamento con peginterferone alfa è associato a diminuzioni della conta piastrinica media. Un numero maggiore di pazienti trattati con il trattamento combinato Insivo ha avuto una riduzione dei valori piastrinici medi di tutti i gradi: 47% rispetto al 36% trattato con peginterferone alfa e ribavirina da solo. Il tre percento dei soggetti con trattamento combinato Insivo ha avuto una riduzione a 49.999 / mm³ o inferiore rispetto all'1% di quelli trattati con peginterferone alfa e trattato con ribavirina da solo.
Bilirubina: Il 41% dei soggetti trattati con Insivo rispetto al 28% dei soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina presentava aumenti di tutti i gradi nei livelli di bilirubina; Il 4% e il 2% dei soggetti, rispettivamente, presentavano aumenti maggiori o uguali a 2,6 x ULN. I livelli di bilirubina sono aumentati più rapidamente durante le prime 1-2 settimane di dosaggio Insivo, stabilizzati e tra le settimane 12 e 16 erano ai livelli basali.
Acido urico: Durante il periodo di trattamento combinato Insivo, il 73% dei soggetti presentava livelli elevati di acido urico rispetto al 29% per quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo. Anche i cambiamenti superiori o uguali a 12,1 mg per dL rispetto al basale nei livelli di acido urico sono stati più frequenti tra i soggetti trattati con Insivo (7%) rispetto al peginterferone alfa e alla ribavirina (1%). Meno dell'1% dei soggetti ha avuto eventi clinici di artrite gotta / gotta; nessuno era grave e nessuno ha comportato l'interruzione del trattamento.
Dati aggiuntivi da studi clinici
Nell'analisi di uno studio aggiuntivo (Trial C211), il profilo di sicurezza del trattamento di associazione con Insivo 1125 mg due volte al giorno era simile al profilo di sicurezza per i pazienti che ricevevano un trattamento di associazione con Insivo 750 mg ogni 8 ore (q8h). Non sono stati identificati nuovi risultati sulla sicurezza.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Insivo. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : Necrolisi epidermica tossica (TEN) ed eritema multiforme (EM)
Disturbi renali e urinari : Azotemia pre-renale con o senza insufficienza renale acuta / fallimento, nefropatia dell'acido urico
La dose massima documentata somministrata è di 1875 mg ogni 8 ore per 4 giorni in soggetti sani con Insivo da solo. In quello studio, i seguenti eventi avversi comuni sono stati riportati più frequentemente con il regime di 1875 mg q8h rispetto al regime di 750 mg q8h: nausea, mal di testa, diarrea, riduzione dell'appetito, disgeusia e vomito.
Nessun antidoto specifico è disponibile per il sovradosaggio con Insivo. Il trattamento del sovradosaggio con Insivo consiste in misure generali di supporto tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le misure di supporto standard, come la rimozione di materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, l'impiego del monitoraggio clinico (incluso l'ottenimento di un elettrocardiogramma) e l'istituzione di una terapia di supporto, se necessario.
Non è noto se il telaprevir sia dializzabile per peritoneale o emodialisi.
Valutazione ECG
L'effetto di telaprevir 750 e 1875 mg su intervallo QTc è stato valutato in uno studio QT completo in doppio cieco, doppio manichino, randomizzato, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg) a quattro periodi crossover in 44 soggetti. Nello studio con comprovata capacità di rilevare piccoli effetti, il limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale del 95% per il più grande QTc corretto per il placebo, corretto per il basale in base al metodo di correzione Fridericia (QTcF) era inferiore a 10 ms, la soglia per la regolamentazione preoccupazione. La dose di 1875 mg è adeguata per rappresentare lo scenario clinico ad alta esposizione.
Le proprietà farmacocinetiche di telaprevir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite cronica C. A seguito di dosi multiple di telaprevir (750 mg ogni 8 ore) in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in soggetti in trattamento naïve con epatite cronica C genotipo 1, significare (SD) La Cmax era 3510 (1280) ng / mL, Cmin era il 2030 (930) ng / mL, e AUC8h era 22.300 (8650) ng • hr / mL .
L'esposizione totale di Telaprevir (AUC24h, ss) era simile indipendentemente dal fatto che la dose giornaliera totale di 2250 mg fosse somministrata come 750 mg ogni 8 ore o 1125 mg due volte al giorno.
Assorbimento e biodisponibilità
Telaprevir è disponibile per via orale, molto probabilmente assorbito nell'intestino tenue, senza prove di assorbimento nel colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una singola dose di telaprevir sono generalmente raggiunte dopo 4-5 ore. Studi in vitro condotti con cellule Caco-2 umane hanno indicato che il telaprevir è un substrato della glicoproteina P (P-gp). L'esposizione a telaprevir è maggiore durante la co-somministrazione di peginterferone alfa e ribavirina rispetto alla sola somministrazione di telaprevir.
Effetti del cibo sull'assorbimento orale
L'esposizione sistemica (AUC) a telaprevir è stata aumentata del 237% quando telaprevir è stato somministrato con un pasto adiposo standard (contenente 533 kcal e 21 g di grasso) rispetto a quando telaprevir è stato somministrato a digiuno. Inoltre, il tipo di pasto influisce in modo significativo sull'esposizione a telaprevir. Rispetto al digiuno, quando il telaprevir è stato somministrato con un pasto magro (249 kcal, 3,6 g di grassi) e un pasto ricco di grassi (928 kcal, 56 g di grassi), l'esposizione sistemica (AUC) al telaprevir è stata aumentata di circa 117% e 330%, rispettivamente. Dosi di Insivo sono state somministrate entro 30 minuti dal completamento di un pasto o di uno spuntino contenente circa 20 grammi di grassi negli studi di Fase 3. Pertanto, Insivo deve essere sempre assunto con il cibo (non a basso contenuto di grassi).
Distribuzione
In vitro, entro un intervallo di concentrazione compreso tra 0,1 μM (68 ng per ml) e 20 μM (13600 ng per ml), il telaprevir è legato per circa il 59% al 76% alle proteine plasmatiche. Telaprevir si lega principalmente alla glicoproteina e all'albumina acida alfa 1 e il legame dipende dalla concentrazione, diminuendo con l'aumento delle concentrazioni di telaprevir. Dopo somministrazione orale, il volume apparente tipico di distribuzione (Vd / F) è stato stimato in 252 L, con una variabilità interindividuale del 72%.
Metabolismo
Telaprevir è ampiamente metabolizzato nel fegato, con idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono stati rilevati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo somministrazione orale ripetuta, l'R-diastereomero di telaprevir (30 volte meno attivo), l'acido pirazinoico e un metabolita che ha subito una riduzione del legame α-chetoammide di telaprevir (non attivo) sono risultati essere i metaboliti predominanti di telaprevir. Studi in vitro su isoforme del citocromo umano ricombinante P450 (CYP) hanno indicato che il CYP3A4 era la principale isoforma responsabile del metabolismo dei telaprevir mediato dal CYP. Studi in vitro su aldo-chetoreduttasi ricombinanti hanno indicato che queste e potenzialmente altre reduttasi sono anche responsabili della riduzione di telaprevir. Altri enzimi proteolitici sono anche coinvolti nell'idrolisi di telaprevir. Queste vie del metabolismo non mediate dal CYP probabilmente svolgono un ruolo importante dopo la somministrazione multipla di telaprevir.
Eliminazione
Dopo somministrazione di una singola dose orale di 750 mg 14C-telaprevir in soggetti sani, il 90% della radioattività totale è stata recuperata in feci, urina e aria espirata entro 96 ore dalla dose. Il recupero mediano della dose radioattiva somministrata è stato di circa l'82% nelle feci, il 9% nell'aria espirata e l'1% nelle urine. Il contributo di invariato 14C-telaprevir e l'R-diastereomero di telaprevir verso la radioattività totale recuperata nelle feci erano rispettivamente del 31,9% e del 18,8%. Dopo somministrazione orale, la clearance totale apparente (Cl / F) è stata stimata in 32,4 L all'ora con una variabilità interindividuale del 27,2%. L'emivita media di eliminazione dopo somministrazione orale a dose singola di telaprevir 750 mg variava in genere da circa 4,0 a 4,7 ore. Allo stato stazionario, l'emivita effettiva è di circa 9-11 ore.