Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 03.04.2022
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Epatite cronica C
Telavic® (telaprevir), in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica genotipo 1 in pazienti adulti con malattia epatica compensata, inclusa la cirrosi, che sono in trattamento con un trattamento o che sono stati precedentemente trattati con trattamento basato su interferone, inclusi precedenti soccorritori nulli, rispondenti parziali e recidivi.
I seguenti punti devono essere considerati quando si inizia il trattamento con Telavic :
- Telavic non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo con peginterferone alfa e ribavirina.
- Un'alta percentuale di precedenti soccorritori nulli (in particolare quelli con cirrosi) non ha ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR) e ha fatto emergere sostituzioni associate alla resistenza di telaprevir durante il trattamento con il trattamento combinato Telavic.
- L'efficacia di Telavic non è stata stabilita per i pazienti che hanno precedentemente fallito la terapia con un regime di trattamento che include Telavic o altri inibitori della proteasi HCV NS3 / 4A.
Trattamento combinato Telavic / Peginterferon Alfa / Ribavirin
La dose raccomandata di compresse di Telavic è di 1125 mg (tre compresse da 375 mg) assunte per via orale due volte al giorno (a distanza di 10-14 ore) con alimenti (non a basso contenuto di grassi). Per istruzioni di dosaggio specifiche per peginterferone alfa e ribavirina, fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione.
Durata del trattamento
La durata raccomandata del trattamento con Telavic è di 12 settimane in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. I livelli di RNA dell'HCV devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 per determinare la durata del trattamento combinato e valutare l'inutilità del trattamento (Tabelle 1 e 2).
Tabella 1: Durata del trattamento raccomandata (vedere anche la Tabella 2 per le regole di fertilità del trattamento)
Pazienti con trattamento-Naà ̄ ve e recidiva precedente | |||
HCV RNAa | Tripla terapia Telavica, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento |
Non rilevabile (obiettivo non rilevato) alle settimane 4 e 12 | Prime 12 settimane | Altre 12 settimane | 24 settimane |
Rilevabile (1000 UI / ml o meno) alle settimane 4 e / o 12 | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
Precedenti pazienti con risposta parziale e nulla | |||
Tripla terapia Telavica, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento | |
Tutti i pazienti | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
aNegli studi clinici, l'RNA HCV nel plasma è stato misurato utilizzando un test COBAS® TaqMan® con un limite inferiore di quantificazione di 25 UI / mL e un limite di rilevazione di 10 UI / mL. Vedere Test di laboratorio per una descrizione delle raccomandazioni del test RNA HCV. |
Ai fini della valutazione dell'idoneità alla terapia guidata dalla risposta alle settimane 4 e 12 (vedi tabella 1) un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) il risultato è richiesto; un risultato RNA HCV "rilevabile ma al di sotto del limite di quantificazione" confermato non deve essere considerato equivalente a un RNA HCV "non rilevabile" (Target non rilevato) risultato.
I pazienti naïve al trattamento con cirrosi che hanno RNA HCV non rilevabile (Target non rilevato) alle settimane 4 e 12 del trattamento di associazione Telavic possono beneficiare di ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina (48 settimane in totale).
Riduzione della dose
Per prevenire l'insufficienza del trattamento, la dose di Telavic non deve essere ridotta o interrotta. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per la modifica della dose di peginterferone alfa e ribavirina.
Interruzione del dosaggio
È improbabile che i pazienti con risposta virale inadeguata raggiungano SVR e possono sviluppare sostituzioni di resistenza emergenti dal trattamento. Si raccomanda l'interruzione della terapia in tutti i pazienti con (1) livelli di HCV RNA superiori a 1000 UI / mL alla settimana di trattamento 4 o 12; o (2) livelli di HCV RNA rilevabili confermati alla settimana di trattamento 24 (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Regole di futilità del trattamento: tutti i pazienti
HCV RNA | Azione |
Settimana 4 o Settimana 12: superiore a 1000 UI / mL | Interrompere Telavic e peginterferone alfa e ribavirina (trattamento Telavic completo di 12 settimane) |
Settimana 24: rilevabile | Interrompere peginterferone alfa e ribavirina |
Se il peginterferone alfa o la ribavirina viene sospeso per qualsiasi motivo, anche Telavic deve essere sospeso.
Controindicazioni al peginterferone alfa e alla ribavirina si applicano anche al trattamento di associazione Telavic.
Il trattamento di combinazione telavica è controindicato in :
- donne che sono o possono rimanere incinte. La ribavirina può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo trattamento farmacologico, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per un feto.
- uomini le cui compagne sono in gravidanza.
Telavic è un forte inibitore del CYP3A. Telavic è controindicato se combinato con farmaci che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi gravi e / o potenzialmente letali (indice terapeutico ristretto). Telavic è controindicato se combinato con farmaci che inducono fortemente il CYP3A e quindi possono portare a una minore esposizione e perdita di efficacia di Telavic. I farmaci controindicati sono elencati di seguito nella Tabella 3 [vedi anche INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella 5 e
La dose massima documentata somministrata è di 1875 mg ogni 8 ore per 4 giorni in soggetti sani con Telavic da solo. In quello studio, i seguenti eventi avversi comuni sono stati riportati più frequentemente con il regime di 1875 mg q8h rispetto al regime di 750 mg q8h: nausea, mal di testa, diarrea, riduzione dell'appetito, disgeusia e vomito.
Non è disponibile alcun antidoto specifico per il sovradosaggio con Telavic. Il trattamento del sovradosaggio con Telavic consiste in misure generali di supporto tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le misure di supporto standard, come la rimozione di materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, l'impiego del monitoraggio clinico (incluso l'ottenimento di un elettrocardiogramma) e l'istituzione di una terapia di supporto, se necessario.
Non è noto se il telaprevir sia dializzabile per peritoneale o emodialisi.
Valutazione ECG
L'effetto di telaprevir 750 e 1875 mg su intervallo QTc è stato valutato in uno studio QT completo in doppio cieco, doppio manichino, randomizzato, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina 400 mg) a quattro periodi crossover in 44 soggetti. Nello studio con comprovata capacità di rilevare piccoli effetti, il limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale del 95% per il più grande QTc corretto per il placebo, corretto per il basale in base al metodo di correzione Fridericia (QTcF) era inferiore a 10 ms, la soglia per la regolamentazione preoccupazione. La dose di 1875 mg è adeguata per rappresentare lo scenario clinico ad alta esposizione.
Le proprietà farmacocinetiche di telaprevir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite cronica C. A seguito di dosi multiple di telaprevir (750 mg ogni 8 ore) in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in soggetti in trattamento naïve con epatite cronica C genotipo 1, significare (SD) La Cmax era 3510 (1280) ng / mL, Cmin era il 2030 (930) ng / mL, e AUC8h era 22.300 (8650) ng • hr / mL .
L'esposizione totale di Telaprevir (AUC24h, ss) era simile indipendentemente dal fatto che la dose giornaliera totale di 2250 mg fosse somministrata come 750 mg ogni 8 ore o 1125 mg due volte al giorno.
Assorbimento e biodisponibilità
Telaprevir è disponibile per via orale, molto probabilmente assorbito nell'intestino tenue, senza prove di assorbimento nel colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una singola dose di telaprevir sono generalmente raggiunte dopo 4-5 ore. Studi in vitro condotti con cellule Caco-2 umane hanno indicato che il telaprevir è un substrato della glicoproteina P (P-gp). L'esposizione a telaprevir è maggiore durante la co-somministrazione di peginterferone alfa e ribavirina rispetto alla sola somministrazione di telaprevir.
Effetti del cibo sull'assorbimento orale
L'esposizione sistemica (AUC) a telaprevir è stata aumentata del 237% quando telaprevir è stato somministrato con un pasto adiposo standard (contenente 533 kcal e 21 g di grasso) rispetto a quando telaprevir è stato somministrato a digiuno. Inoltre, il tipo di pasto influisce in modo significativo sull'esposizione a telaprevir. Rispetto al digiuno, quando il telaprevir è stato somministrato con un pasto magro (249 kcal, 3,6 g di grassi) e un pasto ricco di grassi (928 kcal, 56 g di grassi), l'esposizione sistemica (AUC) al telaprevir è stata aumentata di circa 117% e 330%, rispettivamente. Dosi di Telavic sono state somministrate entro 30 minuti dal completamento di un pasto o di uno spuntino contenente circa 20 grammi di grassi negli studi di Fase 3. Pertanto, Telavic deve essere sempre assunto con il cibo (non a basso contenuto di grassi).
Distribuzione
In vitro, entro un intervallo di concentrazione compreso tra 0,1 μM (68 ng per ml) e 20 μM (13600 ng per ml), il telaprevir è legato per circa il 59% al 76% alle proteine plasmatiche. Telaprevir si lega principalmente alla glicoproteina e all'albumina acida alfa 1 e il legame dipende dalla concentrazione, diminuendo con l'aumento delle concentrazioni di telaprevir. Dopo somministrazione orale, il volume apparente tipico di distribuzione (Vd / F) è stato stimato in 252 L, con una variabilità interindividuale del 72%.
Metabolismo
Telaprevir è ampiamente metabolizzato nel fegato, con idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono stati rilevati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo somministrazione orale ripetuta, l'R-diastereomero di telaprevir (30 volte meno attivo), l'acido pirazinoico e un metabolita che ha subito una riduzione del legame α-chetoammide di telaprevir (non attivo) sono risultati essere i metaboliti predominanti di telaprevir. Studi in vitro su isoforme del citocromo umano ricombinante P450 (CYP) hanno indicato che il CYP3A4 era la principale isoforma responsabile del metabolismo dei telaprevir mediato dal CYP. Studi in vitro su aldo-chetoreduttasi ricombinanti hanno indicato che queste e potenzialmente altre reduttasi sono anche responsabili della riduzione di telaprevir. Altri enzimi proteolitici sono anche coinvolti nell'idrolisi di telaprevir. Queste vie del metabolismo non mediate dal CYP probabilmente svolgono un ruolo importante dopo la somministrazione multipla di telaprevir.
Eliminazione
Dopo somministrazione di una singola dose orale di 750 mg 14C-telaprevir in soggetti sani, il 90% della radioattività totale è stata recuperata in feci, urina e aria espirata entro 96 ore dalla dose. Il recupero mediano della dose radioattiva somministrata è stato di circa l'82% nelle feci, il 9% nell'aria espirata e l'1% nelle urine. Il contributo di invariato 14C-telaprevir e l'R-diastereomero di telaprevir verso la radioattività totale recuperata nelle feci erano rispettivamente del 31,9% e del 18,8%. Dopo somministrazione orale, la clearance totale apparente (Cl / F) è stata stimata in 32,4 L all'ora con una variabilità interindividuale del 27,2%. L'emivita media di eliminazione dopo somministrazione orale a dose singola di telaprevir 750 mg variava in genere da circa 4,0 a 4,7 ore. Allo stato stazionario, l'emivita effettiva è di circa 9-11 ore.