Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 17.03.2022
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Alfaferone
Interferone Alfa
Epatite cronica C
Alfaferone® (interferone alfacon-1) è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con malattia epatica compensata. Questa indicazione si basa su studi clinici condotti utilizzando Alfaferone in monoterapia prima che il trattamento di associazione fosse lo standard di cura e su un singolo studio di valutazione di Alfaferone in associazione con ribavirina in pazienti che non hanno risposto al precedente trattamento con interferone pegilato e ribavirina.
I seguenti punti devono essere considerati quando si inizia il trattamento con Alfaferone:
- L'uso di monoterapia con un interferone come Alfaferone per il trattamento dell'epatite C non è raccomandato a meno che un paziente non sia in grado di assumere ribavirina.
- La sicurezza e l'efficacia della combinazione di Alfaferone/ribavirina nei pazienti trattati con naÃve o nei pazienti co-infettati con HBV o HIV-1 non sono state valutate.
- I pazienti con le seguenti caratteristiche hanno meno probabilità di trarre beneficio dal trattamento con la terapia di associazione: risposta < 1 log10 rilasciare HCV RNA su trattamento precedente, genotipo 1, alta carica virale (≥850.000 UI / mL), razza afroamericana e/o presenza di cirrosi.
- Non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia per un trattamento superiore ad un anno.
Alfaferone Dosaggio in monoterapia
La dose raccomandata di Alfaferone in monoterapia per il trattamento iniziale dell'infezione cronica da HCV è di 9 mcg somministrati tre volte alla settimana come singola iniezione sottocutanea per 24 settimane.
La dose raccomandata di Alfaferone in monoterapia per i pazienti che hanno tollerato una precedente terapia con interferone e non hanno risposto o sono recidivati dopo la sua interruzione è di 15 mcg somministrati tre volte alla settimana come singola iniezione sottocutanea per un massimo di 48 settimane. I pazienti che non tollerano la terapia iniziale con interferone standard non devono essere trattati con la terapia con Alfaferone 15 mcg tre volte alla settimana.
Trattamento di associazione con dosaggio di Alfaferone / ribavirina
La dose raccomandata di Alfaferone è di 15 mcg al giorno somministrati come singola iniezione sottocutanea in combinazione con ribavirina a base di peso a 1.000 mg -1.200 mg ( < 75 kg e ≥ 75 kg) per via orale in due dosi divise per un massimo di 48 settimane..
Ribavirina deve essere assunta con il cibo. Alfaferone / ribavirina non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml / min.
Modifiche della dose
Se si sviluppa una reazione avversa grave durante il corso del trattamento, interrompere o modificare il dosaggio di Alfaferone e/o ribavirina fino a quando l'evento avverso si attenua o diminuisce di gravità. Se si sviluppano eventi avversi gravi persistenti o ricorrenti nonostante un adeguato aggiustamento del dosaggio, interrompere il trattamento. Dopo la risoluzione o il miglioramento della reazione avversa, può essere presa in considerazione la ripresa di Alfaferone e/o ribavirina.
Alfaferone Modificazioni della dose in monoterapia
La riduzione della dose a 7,5 mcg può essere necessaria a seguito di una reazione avversa grave. Se continuano a verificarsi eventi avversi gravi, la somministrazione deve essere interrotta o interrotta poiché l ' efficacia di dosi più basse non è stata stabilita.
Modifica della dose della terapia di associazione Alfaferone / ribavirina
Per reazioni avverse gravi può essere necessaria una riduzione graduale della dose da 15 mcg a 9 mcg e da 9 mcg a 6 mcg.
Linee guida per le modifiche della dose di Alfaferone/ribavirina
Le tabelle 1, 2 e 3 forniscono linee guida per le modifiche della dose e l'interruzione di Alfaferone e/o ribavirina in base alla depressione o ai parametri di laboratorio.
Tabella 1: Linee guida per la modifica della dose o la sospensione di Alfaferone e per la pianificazione delle visite per i pazienti con depressione
Gravità della depressione* | Gestione iniziale (4-8 settimane) | Depressione | |||
Modifica della dose | Programma di visita | Rimane stabile | Migliorare | Peggiorare | |
Acaro | Nessuna modifica della dose di Alfaferone o della dose di ribavirina. | Valutare una volta alla settimana per visita e / o telefono. | Continua programma di visita settimanale. | Riprendi il normale programma di visite. | (Vedi depressione moderata o grave) |
Moderato | Diminuire la dose di Alfaferone da 15 mcg a 9 mcg, o da 9 mcg a 6 mcg, nessuna modifica alla dose di ribavirina. | Valutare una volta alla settimana (visita in ufficio almeno ogni due settimane). | Considera la consulenza psichiatrica. Continuare a ridurre il dosaggio. | Se i sintesi migliorano e sono stabili per 4 settimane, può riprendere il normale programma di visita. Continuare la riduzione della dose di Alfaferone o tornare alla dose normale di Alfaferone. | (Vedi depressione grave) |
Grave | Interrompere definitivamente Alfaferone e ribavirina. | Non pertinente. | Terapia psichiatrica necessaria. | Non pertinente. | Non pertinente. |
* Vedere DSM-IV per le definizioni. |
Tabella 2: Linee guida per la modifica della dose o la sospensione di Alfaferone per tossicità ematologiche
Valori di laboratorio | Azione |
ANC < 0,75 × 109/ L | Ridurre la dose di Alfaferone da 15 mcg a 9 mcg, o da 9 mcg a 6 mcg, mantenere la dose di ribavirina a 1200 mg o 1000 mg. |
ANC < 0,50 × 109/ L | Il trattamento con Alfaferone e ribavirina deve essere sospeso fino a quando i valori di ANC non ritornano a più di 1000 / mm3. |
Conta piastrinica < 50 × 109/ L | Ridurre la dose di Alfaferone da 15 mcg a 9 mcg o da 9 mcg a 6 mcg, mantenere la dose di ribavirina a 1200 mg o 1000 mg. |
Conta piastrinica < 25 × 109/ L | Il trattamento con Alfaferone e ribavirina deve essere interrotto. |
Tabella 3: Linee guida per la modifica della dose o l'interruzione di Alfaferone / Ribavirina per la gestione dell'anemia*
Condizione | Alfaferone | Ribavirina |
Hgb < 10 g / dL | Storia di malattia cardiaca o cerebrovascolare, ridurre la dose di Alfaferone | Aggiungere la dose** |
Hgb < 8,5 g / dL | Interrompere definitivamente | Interrompere definitivamente |
* Per i pazienti adulti con una storia di malattia cardiaca stabile che ricevono Alfaferone in combinazione con ribavirina, la dose di Alfaferone deve essere ridotta da 15 mcg 9 mcg o da 9 6 mcg mcg e la dose di ribavirina di 200 mg/die se si osserva una diminuzione > 2 g/dL dell'emoglobina durante qualsiasi periodo di 4 settimane. Sia Alfaferone che ribavirina devono essere interrotti definitivamente se i pazienti hanno livelli di emoglobina < 12 g/dL dopo questa riduzione della dose di ribavirina. ** la 1a riduzione della dose di ribavirina è di 200 mg / die. 2a riduzione della dose di ribavirina (se necessario) è di ulteriori 200 mg/die. |
Funzionalità renale
Alfaferone / ribavirina non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml / min..
Interruzione del trattamento
Pazienti che non riescono a raggiungere almeno un log 210 è altamente improbabile che la riduzione della dose a 12 settimane o l'HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24 raggiungano la SVR e deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia.
La ribavirina deve essere interrotta in qualsiasi paziente che interrompa temporaneamente o permanentemente Alfaferone.
Preparazione e somministrazione
Appena prima dell'iniezione, Alfaferone può raggiungere la temperatura ambiente.
I prodotti farmacologici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione, se si osservano particelle o scolorimento, il flaconcino non deve essere usato.
Se l'uso domestico è ritenuto desiderabile dal medico, le istruzioni sull'uso appropriato devono essere fornite da un operatore sanitario. Dopo la somministrazione di Alfaferone, è essenziale seguire la procedura per il corretto smaltimento di siringhe e aghi..
Alfaferone è controindicato nei pazienti con:
- scompenso epatico (punteggio Bambino-Pugh > 6 [classe B e C])
- epatite autoimmune
- reazioni di ipersensibilità note come orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi all ' interferone alfa o a qualsiasi componente del prodotto
Inoltre, ribavirina è controindicata in:
- donne in gravidanza
- uomini le cui partner femminili sono incinte
- pazienti con emoglobinopatie (ad es. talassemia maggiore, anemia falciforme)
- pazienti con ipersensibilità alla ribavirina o a qualsiasi altro componente del prodotto
- pazienti con clearance della creatinina < 50 ml / min
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Il trattamento con Alfaferone e il trattamento di associazione con Alfaferone / ribavirina devono essere somministrati sotto la guida di un medico qualificato e possono portare a reazioni avverse da moderate a gravi che richiedono una riduzione della dose, una sospensione temporanea della dose o la sospensione di ulteriori terapie.
Uso con ribavirina
Gravidanza
La ribavirina può causare difetti alla nascita e morte del nascituro. La terapia con ribavirina non deve essere iniziata fino a quando non sia stato riscontrato un esito negativo del test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio previsto della terapia. I pazienti devono usare almeno due forme di contraccezione e sottoporsi a test di gravidanza mensili. La gravidanza deve essere evitata per almeno sei mesi dopo la sospensione di ribavirina.
Anemia
Ribavirina ha causato anemia emolitica nel 30% dei soggetti trattati con Alfaferone/ribavirina. La conta ematica completa deve essere effettuata prima del trattamento e alla settimana 2 e alla settimana 4 di terapia o più frequentemente se clinicamente indicato. L'anemia associata alla terapia con ribavirina può causare un peggioramento della malattia cardiaca. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio o la sospensione della ribavirina.
Patologie neuropsichiatriche
Gravi reazioni avverse psichiatriche possono manifestarsi in pazienti che ricevono terapia con interferone alfa, incluso Alfaferone. Depressione, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio, suicidio e ideazione omicida possono verificarsi. Possono verificarsi altre importanti reazioni avverse psichiatriche, tra cui psicosi, comportamento aggressivo, nervosismo, ansia, labilità emotiva, pensiero anormale, agitazione, apatia e ricaduta della tossicodipendenza. Alfaferone deve essere usato con estrema cautela nei pazienti che riportano una storia di depressione. I medici devono monitorare tutti i pazienti per l'evidenza di depressione e altri sintomi psichiatrici. Prima di iniziare la terapia con Alfaferone, i medici devono informare i pazienti del possibile sviluppo di depressione e i pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente qualsiasi segno o sintomo di depressione e/o ideazione suicidaria. Se i pazienti sviluppano problemi psichiatrici, inclusa la depressione clinica, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti durante il trattamento e nel periodo di follow-up di 6 mesi. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si identificano ideazione suicidaria o comportamento aggressivo nei confronti degli altri, si raccomanda di interrompere il trattamento con Alfaferone e di seguire il paziente con un intervento psichiatrico appropriato. Nei casi più gravi, Alfaferone deve essere interrotto immediatamente e istituito un intervento psichiatrico
Eventi cardiovascolari
Nei pazienti trattati con Alfaferone sono stati osservati eventi cardiovascolari, che includono ipotensione, aritmia, tachicardia, cardiomiopatia, angina pectoris e infarto del miocardio. Alfaferone deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari. I pazienti con una storia di infarto miocardico e disturbi aritmici che richiedono una terapia con Alfaferone devono essere attentamente monitorati. I pazienti con anamnesi di cardiopatia significativa o instabile non devono essere trattati con la terapia di associazione Alfaferone/ribavirina.
Patologie polmonari
Dispnea, infiltrati polmonari, polmonite, bronchiolite obliterante, polmonite interstiziale, ipertensione polmonare e sarcoidosi, alcuni con conseguente insufficienza respiratoria e/o decessi di pazienti, possono essere indotti o aggravati dalla terapia con interferone alfa, incluso Alfaferone. I pazienti che sviluppano infiltrati polmonari persistenti o inspiegabili o compromissione della funzionalità polmonare devono interrompere il trattamento con Alfaferone. Con interferone rechallenge è stata osservata recidiva di insufficienza respiratoria. Il trattamento con Alfaferone deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano infiltrati polmonari o compromissione della funzionalità polmonare. I pazienti che riprendono il trattamento con interferone devono essere attentamente monitorati
Insufficienza epatica
Epatite cronica C i pazienti con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando trattati con interferone alfa, incluso Alfaferone. Durante il trattamento, lo stato clinico e la funzionalità epatica dei pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento con Alfaferone deve essere immediatamente interrotto se si osservano sintomi di scompenso epatico, come ittero, ascite, coagulopatia o diminuzione dell'albumina sierica.
Insufficienza renale
Nei pazienti trattati con Alfaferone sono stati osservati aumenti dei livelli sierici di creatinina, inclusa insufficienza renale. Alfaferone non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti che iniziano la terapia con Alfaferone da solo o con ribavirina. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità da interferone, incluso un aumento della creatinina sierica. Il trattamento di associazione con Alfaferone / ribavirina non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml / min..
Patologie cerebrovascolari
Eventi cerebrovascolari ischemici ed emorragici sono stati osservati in pazienti trattati con terapie a base di interferone alfa, incluso Alfaferone. Eventi si sono verificati in pazienti con pochi o nessun fattore di rischio riportato per l'ictus, compresi i pazienti di età inferiore ai 45 anni. Poiché si tratta di segnalazioni spontanee, non è possibile stimare la frequenza e una relazione causale tra le terapie a base di interferone alfa e questi eventi è difficile da stabilire.
Tossicità del midollo osseo
L ' interferone alfa sopprime la funzione del midollo osseo e può provocare citopenie gravi, inclusa anemia aplastica. Si consiglia di effettuare un esame emocromocitometrico completo prima del trattamento e di monitorarlo regolarmente durante la terapia. La terapia con Alfaferone deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano gravi diminuzioni dei neutrofili ( < 0,5 x 109/ L) o conta piastrinica (<25 x 109/ L). Alfaferone deve essere usato con cautela in pazienti con un numero anormalmente basso di cellule del sangue periferico o che ricevono agenti che sono noti per causare mielosoppressione. I pazienti sottoposti a trapianto o altri pazienti cronicamente immunosoppressi devono essere trattati con interferone alfa con cautela.
L ' uso di ribavirina può determinare un peggioramento della neutropenia indotta da Alfaferone. Pertanto il trattamento di associazione con Alfaferone / ribavirina deve essere usato con cautela nei pazienti con bassa conta basale dei neutrofili (<1500 cellule/mm3) e può richiedere l'interruzione della terapia in caso di grave diminuzione della conta dei neutrofili.
Colite
Colite emorragica / ischemica, talvolta fatale, è stata osservata entro 12 settimane dalle terapie con interferone alfa ed è stata riportata in pazienti trattati con Alfaferone. Il trattamento con Alfaferone deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano segni e sintomi di colite.
Pancreatite
Pancreatite, talvolta fatale, è stata osservata in pazienti trattati con interferone alfa, incluso Alfaferone. Alfaferone deve essere sospeso nei pazienti con segni e sintomi indicativi di pancreatite e sospeso nei pazienti con diagnosi di pancreatite.
Ipersensibilità
In seguito al trattamento con interferone alfa sono state riportate gravi reazioni acute di ipersensibilità. Se si verificano reazioni di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Alfaferone deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituito un trattamento medico appropriato.
Malattie autoimmuni
Sviluppo o esacerbazione di patologie autoimmuni (ad es. trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica idiopatica, psoriasi, artrite reumatoide, tiroidite, nefrite interstiziale, lupus eritematoso sistemico (LES)) sono stati riportati in pazienti trattati con interferone alfa, incluso Alfaferone. Alfaferone non deve essere usato in pazienti con epatite autoimmune. Pertanto, questi parametri di laboratorio devono essere monitorati attentamente.
I pazienti che presentano anomalie cardiache preesistenti devono essere sottoposti a elettrocardiogrammi prima del trattamento con Alfaferone/ribavirina.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere istruiti sull'uso appropriato da parte di un operatore sanitario. I pazienti in trattamento con Alfaferone da solo o in associazione con Alfaferone/ribavirina devono essere istruiti sul corretto dosaggio e somministrazione e informati dei benefici e dei rischi associati al trattamento. Le informazioni incluse nella Guida ai farmaci devono essere riesaminate completamente con il paziente, non è una divulgazione di tutte o possibili reazioni avverse.
I pazienti devono essere informati che la ribavirina può causare difetti alla nascita e / o morte del nascituro. Durante il trattamento di associazione con Alfaferone/ribavirina e per 6 mesi dopo la terapia, deve essere prestata estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner di pazienti di sesso maschile. Il trattamento di associazione con Alfaferone/ribavirina non deve essere iniziato fino a quando non sia stato riportato un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia. Si raccomanda che i pazienti vengano sottoposti a test di gravidanza mensili durante la terapia e per 6 mesi dopo la terapia.
I pazienti devono essere informati che non ci sono dati riguardanti se la terapia con Alfaferone impedisca la trasmissione dell'infezione da HCV ad altri. Inoltre, non è noto se il trattamento con Alfaferone curerà l'epatite C o preverrà la cirrosi, l'insufficienza epatica o il cancro del fegato che possono essere il risultato dell'infezione con il virus dell'epatite C.
Le reazioni avverse più comuni che si verificano con Alfaferone e il trattamento di combinazione con Alfaferone / ribavirina sono sintomi simil-influenzali tra cui affaticamento, febbre, nausea, mal di testa, artralgia, mialgia, rigidità e aumento della sudorazione. Analgesici non narcotici e somministrazione di Alfaferone prima di andare a dormire possono essere utilizzati per prevenire o ridurre alcuni di questi sintomi. Altre reazioni avverse comuni sono neutropenia, insonnia, leucopenia e depressione.
Mentre la febbre può essere correlata ai sintomi simil-influenzali riportati nei pazienti trattati con Alfaferone, quando si verifica la febbre, devono essere escluse altre possibili cause di febbre persistente.
I pazienti devono essere accuratamente istruiti sull'importanza di adeguate procedure di smaltimento e avvertiti contro il riutilizzo di aghi, siringhe o il rientro del flaconcino. Il paziente deve utilizzare un contenitore resistente alla puntura per lo smaltimento delle siringhe e degli aghi usati e smaltirlo secondo le istruzioni fornite dal medico.
I pazienti devono essere informati che sono necessarie valutazioni di laboratorio prima di iniziare la terapia e successivamente periodicamente. Si consiglia che i pazienti siano ben idratati, specialmente durante le fasi iniziali del trattamento.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Non sono disponibili dati di cancerogenicità per Alfaferone negli animali o nell'uomo.
Mutagenesi
Alfaferone non era mutageno una volta provato in parecchi saggi in vitro, compreso il saggio batterico di mutagenicità di Ames e un in vitro saggio citogenetico nei linfociti umani, in presenza o in assenza di attivazione metabolica.
Uso con ribavirina
Vedere l ' etichettatura della ribavirina per ulteriori avvertenze relative alla terapia con Alfaferone in associazione con ribavirina.
Compromissione della fertilità
Alfaferone a dosi fino a 100 mcg/kg non ha influenzato selettivamente le prestazioni riproduttive o lo sviluppo della prole quando somministrato per iniezione sottocutanea a criceti siriani dorati maschili e femminili per 70 e 14 giorni prima dell'accoppiamento, rispettivamente, e poi attraverso l'accoppiamento e fino al giorno 7 della gravidanza.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Alfaferone Monoterapia-Gravidanza Categoria C
Alfaferone ha dimostrato di avere effetti letali sull'embrione o abortivi nei criceti siriani dorati quando somministrati a dosi > 150 mcg / kg / die (135 volte la dose umana) e nelle scimmie cynomolgus e rhesus quando somministrati a dosi di 3 mcg/kg/die e 10 mcg/kg/die (da 9 a 81 volte la dose umana), rispettivamente, in base alla superficie corporea, la dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Alfaferone non deve essere usato durante la gravidanza. Se una donna rimane incinta o pianifica di rimanere incinta durante l'assunzione di Alfaferone, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. I maschi e le femmine trattati con Alfaferone devono essere avvisati di usare un contraccettivo efficace
Trattamento di associazione con Alfaferone / Ribavirina - Gravidanza Categoria X
Sono stati dimostrati significativi effetti teratogeni e / o embriocidi in tutte le specie animali esposte alla ribavirina. La terapia con ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e nei partner maschi di donne in gravidanza.
Registro di gravidanza di ribavirina: È stato istituito un registro delle gravidanze con ribavirina per monitorare gli esiti materno-fetali delle gravidanze in pazienti di sesso femminile e partner di pazienti di sesso maschile esposti a ribavirina durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla cessazione del trattamento. I medici e i pazienti sono incoraggiati a segnalare tali casi chiamando 1-800-593-2214.
allatta
Non è noto se Alfaferone o ribavirina siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, si deve usare cautela se Alfaferone viene somministrato a una donna che allatta. L'effetto sul neonato infermieristico di Alfaferone ingerito per via orale nel latte materno non è stato valutato. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse del farmaco nei neonati che allattano, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o ritardare o interrompere la ribavirina.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Alfaferone non sono state stabilite in pazienti di età inferiore ai 18 anni. La terapia con Alfaferone non è raccomandata nei pazienti pediatrici.
Uso geriatrico
Gli studi clinici con Alfaferone da solo o in associazione a ribavirina non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Tuttavia, il trattamento con interferoni, incluso Alfaferone, è associato a reazioni avverse psichiatriche, cardiache e sistemiche (simil-influenzali) . Poiché una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, malattie concomitanti e l'uso di altre terapie farmacologiche in pazienti anziani possono produrre reazioni avverse di maggiore gravità, si deve usare cautela nell'uso di Alfaferone e Alfaferone/ribavirina in questa popolazione. Ribavirina non deve essere usata in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml / min
Insufficienza epatica
La sicurezza e l'efficacia di Alfaferone, da solo o in associazione con ribavirina, per il trattamento dell'infezione cronica da HCV in pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate. L'uso di Alfaferone in pazienti con scompenso epatico (punteggio Child-Pugh > 6 [classe B e C]) è controindicato.
Insufficienza renale
La sicurezza e l'efficacia di Alfaferone, da solo o in associazione con ribavirina, per il trattamento dell'infezione cronica da HCV in pazienti con insufficienza renale non sono state studiate. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, i segni e i sintomi della tossicità da interferone devono essere attentamente monitorati e la dose di Alfaferone deve essere aggiustata come raccomandato nelle Tabelle 1-3. Alfaferone / ribavirina non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina < 50 ml / min e Etichetta di ribavirina].
Destinatari del trapianto di organi
La sicurezza e l'efficacia di Alfaferone, da solo o in associazione con ribavirina, per il trattamento dell'infezione cronica da HCV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o altri organi non sono state valutate.
Coinfezione da HIV o HBV
La sicurezza e l'efficacia di Alfaferone, da solo o in combinazione con ribavirina, per il trattamento dell'infezione cronica da HCV in pazienti coinfettati con HIV o HBV non sono state determinate.
Alfaferone da solo o in associazione con ribavirina provoca una vasta gamma di reazioni avverse gravi.
Esperienza degli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Durante lo sviluppo clinico, più di 560 soggetti sono stati esposti a 9 mcg o 15 mcg di Alfaferone monoterapia somministrato tre volte alla settimana per un intervallo di 24 a 48 settimane, e più di 480 soggetti sono stati esposti a 9 mcg o 15 mcg di Alfaferone, in combinazione con ribavirina, somministrato ogni giorno fino a 48 settimane.
Alfaferone Studi clinici in monoterapia
Le reazioni avverse riportate, indipendentemente dall'attribuzione al trattamento, in ≥ 10% dei soggetti negli studi in monoterapia con Alfaferone sono riportate nella Tabella 4.
I sintomi simil-influenzali (cioè cefalea, affaticamento, febbre, rigidità, mialgia, artralgia e aumento della sudorazione) sono stati le reazioni avverse correlate al trattamento più frequentemente riportate. Nella maggior parte dei casi, questi eventi potrebbero essere trattati sintomaticamente.
Depressione di qualsiasi gravità è stata riportata nel 26% dei soggetti che hanno ricevuto 9 mcg di Alfaferone in monoterapia ed è stata la reazione avversa più comune con conseguente interruzione del farmaco in studio.
Alfaferone 15 mcg tre volte alla settimana in monoterapia come trattamento successivo è stato associato ad una maggiore incidenza di leucopenia e granulocitopenia. Una o più riduzioni della dose per qualsiasi causa sono state necessarie fino al 36% dei soggetti.
Tabella 4: Reazioni avverse emergenti dal trattamento che si verificano in ≥ 10% dei soggetti negli studi in monoterapia con Alfaferone
Trattamento iniziale | Trattamento successivo | |||
Alfaferone 9 mcg (n = 231) | IFN α-2b (n = 236) | Alfaferone 15 mcg 24 settimane (n = 165) | Alfaferone 15 mcg 48 settimane (n = 168) | |
Sistema del corpo / Termine preferito (COSTART) | % dei soggetti | % dei soggetti | ||
SITO DI APPLICAZIONE | ||||
Eritema al sito di iniezione | 23 | 15 | 17 | 22 |
CORPO NEL SUO COMPLESSO | ||||
Fatica | 69 | 67 | 65 | 71 |
Febbre | 61 | 45 | 58 | 55 |
Rigore | 57 | 45 | 62 | 66 |
Dolore del corpo | 54 | 45 | 39 | 51 |
Sintesi simil-influenzali | 15 | 11 | 8 | 8 |
Dolore toraco | 13 | 14 | 5 | 9 |
Vampate di calore | 13 | 7 | 7 | 4 |
Malessere | 11 | 10 | 2 | 5 |
Astenia | 9 | 11 | 10 | 7 |
SNC / SNP | ||||
Mal | 82 | 83 | 78 | 80 |
Insonnia | 39 | 30 | 24 | 28 |
Capogiri | 22 | 25 | 18 | 25 |
Parestesia | 13 | 10 | 9 | 9 |
Ipoestesia | 10 | 8 | 8 | 10 |
Amnesia | 10 | 6 | 2 | 5 |
GASTROINTESTINALE | ||||
Dolore addominale | 41 | 40 | 24 | 32 |
Nausea | 40 | 36 | 30 | 36 |
Diarrea | 29 | 24 | 24 | 22 |
Anoressia | 24 | 17 | 21 | 14 |
Dispepsia | 21 | 18 | 12 | 10 |
Vomito | 12 | 11 | 13 | 11 |
MUSCOLO-SCHELETRICO | ||||
Mialgia | 58 | 56 | 51 | 55 |
Artralgia | 51 | 44 | 43 | 46 |
schiena | 42 | 37 | 29 | 23 |
Dolore agli arti | 26 | 25 | 13 | 23 |
Dolore scheletrico | 14 | 14 | 10 | 12 |
Dolore al collo | 14 | 13 | 8 | 5 |
DISTURBI PSICHIATRICI | ||||
Nervosismo | 31 | 29 | 16 | 22 |
Depressione | 26 | 25 | 18 | 19 |
Ansia | 19 | 18 | 9 | 14 |
Labilità emotiva | 12 | 11 | 6 | 3 |
Pensare anormale | 8 | 12 | 10 | 20 |
RESPIRATORIO | ||||
Faringite | 34 | 31 | 17 | 21 |
Tosse | 22 | 17 | 12 | 11 |
Sinusitis | 17 | 22 | 12 | 16 |
Dispnea | 7 | 12 | 8 | 7 |
PELLE E APPENDICI | ||||
Alopecia | 14 | 25 | 10 | 13 |
Prurito | 14 | 14 | 11 | 10 |
Eruzione | 13 | 15 | 13 | 10 |
Aumento della sudorazione | 12 | 11 | 13 | 11 |
Trattamento di associazione con Alfaferone/Ribavirina Studi clinici
Le reazioni avverse più comuni nel trattamento di combinazione con Alfaferone/ribavirina prova sono riportati nella Tabella 5 e incluso astenia (76%), nausea (45%), sintomi simil-influenzali (40%), cefalea (42%), artralgia (31%) e mialgia (29%), neutropenia (40%), leucopenia (29%), insonnia (39%) e depressione (26%).
Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione precoce dello studio in 104 (21%) dei soggetti, più soggetti hanno interrotto il trattamento con Alfaferone da 15 mcg (64 versus 40). Affaticamento, anemia e depressione sono state le reazioni avverse più comuni con conseguente interruzione del farmaco in studio. Una percentuale più elevata di soggetti che hanno ricevuto la dose iniziale raccomandata di 15 mcg (52%) rispetto al gruppo con dose di 9 mcg (40%) ha richiesto modifiche della dose di Alfaferone a causa di reazioni avverse, principalmente dovute a neutropenia / leucopenia, trombocitopenia e affaticamento / debolezza. Un totale del 14% dei soggetti ha manifestato reazioni avverse gravi, le più comuni delle quali sono state neutropenia (2%), ideazione suicidaria (1%) e iperuricemia (1%)
Tabella 5: Reazioni avverse emergenti dal trattamento che si verificano nel > 10% dei soggetti in trattamento di associazione con Alfaferone / Ribavirina Studio di fase 3
Ritrattamento | ||
Alfaferone 9 mcg / RBV 48 settimane (n = 244) | Alfaferone 15 mcg / RBV 48 settimane (n = 242) | |
Sistema del corpo / Termine preferito (MedDRA) | % dei soggetti | |
PATOLOGIE GASTROINTESTINALI | ||
Dolore addominale | 15 | 14 |
Sticità | 9 | 10 |
Diarrea | 18 | 19 |
Nausea | 45 | 45 |
Vomito | 12 | 19 |
PATOLOGIE SISTEMICHE e CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE (o ALL'ORGANISMO NEL SUO COMPLESSO) | ||
Fatica | 75 | 77 |
Malattie (o sintomi simil-influenzali) | 40 | 42 |
Eritema al sito di iniezione | 16 | 16 |
Reazione nel sito di iniezione | 15 | 12 |
Piressia (o febbre) | 13 | 17 |
Rigore | 19 | 22 |
INDAGINE | ||
Diminuzione di peso | 16 | 22 |
DISTURBI DEL METABOLISMO e DELLA NUTRIZIONE | ||
Anoressia | 15 | 21 |
Diminuzione dell'appetito | 17 | 18 |
PATOLOGIE DEL SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO e DEL TESSUTO CONNETTIVO | ||
Artralgia | 31 | 31 |
schiena | 12 | 9 |
Mialgia | 24 | 34 |
PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO | ||
Capogiri | 14 | 19 |
Mal | 46 | 39 |
DISTURBI PSICHIATRICI | ||
Ansia | 12 | 11 |
Depressione | 27 | 25 |
Insonnia | 39 | 38 |
Irritabilità | 21 | 17 |
PATOLOGIE RESPIRATORIE, TORACICHE e MEDIASTINICHE | ||
Tosse | 14 | 17 |
Dispnea | 15 | 20 |
PATOLOGIE DELLA CUTE e DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO | ||
Alopecia | 10 | 10 |
Prurito | 15 | 11 |
Eruzione | 17 | 12 |
Valori di laboratorio
Emoglobina ed ematocrito: Il trattamento con Alfaferone da solo e in combinazione con ribavirina è associato a diminuzioni dei valori medi di emoglobina ed ematocrito. Negli studi in monoterapia con Alfaferone, il 4% e il 5% dei soggetti avevano una diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito. Diminuzioni rispetto al basale del 20% o più dell'emoglobina o dell'ematocrito sono state osservate in ≤ 1% dei soggetti.
Nello studio di associazione Alfaferone / ribavirina, l ' 88% dei soggetti ha mostrato una diminuzione dei livelli di emoglobina ≥ 2 g/dL rispetto al basale. Di questi, il 27% ha avuto livelli di emoglobina ridotti a ≤ 10 g/dL e ha subito riduzioni della dose di ribavirina. L'anemia o l'anemia emolitica hanno portato alla sospensione del farmaco in studio in 10 soggetti.
Globuli bianchi: Il trattamento con Alfaferone è associato a diminuzioni dei valori medi sia per la conta dei globuli bianchi totali (WBC) che per l'ANC. Alla fine del trattamento iniziale in monoterapia, sono state osservate diminuzioni medie rispetto al basale del 19% per i globuli bianchi e del 23% per l ' ANC. Questi effetti si sono invertiti durante il periodo di osservazione post trattamento. In due soggetti trattati con Alfaferone in monoterapia i livelli di ANC sono scesi al di sotto di 500 × 106 cellule / L. In entrambi i casi, i valori di ANC sono tornati a livelli clinicamente accettabili con riduzioni della dose di Alfaferone e non sono stati associati a infezioni.
Sono state osservate diminuzioni medie dal basale fino al 23% per i globuli bianchi e fino al 27% per l'ANC per i soggetti successivamente ritirati con Alfaferone in monoterapia. Due soggetti hanno sperimentato riduzioni reversibili dell'ANC a meno di 500 × 106 cellule / L.
Nello studio di associazione Alfaferone/ribavirina, è stata riportata leucopenia nel 24% e nel 34% dei soggetti trattati rispettivamente con 9 mcg e 15 mcg. Più soggetti trattati con 15 mcg hanno manifestato linfopenia rispetto a quelli trattati con 9 mcg: 14% versus 7%. ANC livelli < 0.75 x 109/ L sono stati osservati nel 21% dei soggetti trattati con 9 mcg e nel 27% di quelli trattati con 15 mcg, nessun soggetto ha manifestato infezioni significative associate a bassi livelli di ANC.
Piastrina: Il trattamento con Alfaferone è associato ad alterazioni della conta piastrinica. Alla fine del trattamento con Alfaferone in monoterapia sono state osservate diminuzioni della conta piastrinica media del 16% rispetto al basale. Queste diminuzioni sono state invertite durante il periodo di osservazione post trattamento. Tre per cento dei soggetti aveva piastrine diminuiscono a meno di 50 × 109 cellule / L, che hanno richiesto una riduzione della dose.
Più soggetti trattati con 15 mcg nello studio di associazione Alfaferone / ribavirina hanno mostrato una diminuzione della conta piastrinica < 40 × 109/ L, 3% rispetto all ' 1% nel gruppo di dosaggio da 9 mcg. Nessuno dei soggetti aveva conta piastrinica < 25 × 109/ L. Un soggetto nel gruppo 15 mcg ha avuto trombocitopenia di grado 4 127 giorni dopo l'inizio del trattamento, è stato ricoverato in ospedale per questo evento e il trattamento con entrambi i farmaci in studio è stato interrotto, l'evento si è risolto 8 giorni dopo.
Trigliceridi: I valori medi dei trigliceridi sierici sono aumentati poco dopo l ' inizio della somministrazione di Alfaferone in monoterapia, con incrementi del 41%, rispetto al basale, alla fine del periodo di trattamento. Il sette per cento dei soggetti ha sviluppato valori che erano almeno 3 volte superiori ai livelli di pretrattamento durante il trattamento. Questo effetto è stato invertito dopo la sospensione del trattamento.
Nello studio di associazione Alfaferone/ribavirina, il 7% dei soggetti nel gruppo trattato con una dose di 15 mcg ha manifestato un aumento dei livelli di trigliceridi rispetto ai livelli basali alla settimana 48 rispetto al 2% nel gruppo trattato con una dose di 9 mcg. Non sono state riscontrate differenze nella proporzione di soggetti che avevano innalzamenti ≥ di grado 3 dei trigliceridi: 2% in entrambi i gruppi di dosaggio.
Funzione tiroidea: Il trattamento con Alfaferone in monoterapia è stato associato a cambiamenti biochimici coerenti con l'ipotiroidismo, inclusi aumenti del TSH e diminuzioni dei valori medi di T4. Aumenti del TSH superiori a 7 mU / L sono stati osservati nel 10% dei 9 mcg di soggetti trattati con Alfaferone sia durante il periodo di trattamento che nelle 24 settimane successive al trattamento. Integratori tiroidei sono stati istituiti in circa un terzo di questi soggetti.
Nello studio di associazione Alfaferone/Ribavirina, gli aumenti medi dei livelli di TSH rispetto al basale sono stati maggiori per il gruppo trattato con 15 mcg rispetto al gruppo trattato con 9 mcg, rispettivamente del 14% e del 3% alla settimana 12 e del 54% e dello 0% alla settimana 48. Non sono stati correlati eventi avversi gravi, interruzioni o modifiche della dose ad anomalie della funzionalità tiroidea.
urico: I livelli di acido urico di grado 4 ( > 10 mg/dL) sono stati comunemente osservati in entrambi i gruppi di trattamento Alfaferone/ribavirina: 23 nel gruppo da 9 mcg e 26 nel gruppo da 15 mcg. Un soggetto nel gruppo di 9 mcg e tre nel gruppo di 15 mcg ha sperimentato gravi eventi avversi correlati a livelli elevati di acido urico. Quattro soggetti nei 15 mcg hanno interrotto temporaneamente Alfaferone / ribavirina a causa di elevati livelli di acido urico.
Immunogenicità
Il numero di soggetti che hanno sviluppato risposte anticorpali di legame positive è stato simile nei gruppi di Alfaferone 9 mcg (11%) e 3 MUI IFN α-2b (15%) negli studi in monoterapia. Il titolo degli anticorpi neutralizzanti contro l'interferone non è stato misurato. Dopo la sospensione della terapia con interferone, il numero di soggetti con risposta anticorpale positiva è diminuito.
Nello studio di combinazione Alfaferone/ribavirina, circa il 13% dei soggetti nei bracci da 15 mcg e il 18% nei bracci da 9 mcg ha sviluppato anticorpi neutralizzanti a basso titolo verso Alfaferone. Il significato clinico e patologico della comparsa di anticorpi neutralizzanti il siero è sconosciuto. Non è stata osservata alcuna correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica. L'incidenza di anticorpi leganti è stata di circa il 31%.
La rilevazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Ulteriormente, l'incidenza osservata di positività dell'anticorpo (anticorpo neutralizzante compreso) in un'analisi può essere influenzata da parecchi fattori compreso la metodologia dell'analisi, il trattamento del campione, la sincronizzazione della raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia di base. Per questi motivi, il confronto tra l'incidenza di anticorpi per Alfaferone e l'incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate e segnalate durante l'uso post-approvazione di Alfaferone. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente e da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza della reazione o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sito di applicazione
reazione nel sito di iniezione, inclusa necrosi ulcerosa nel sito di iniezione, ecchimosi
Orecchio e labirinto
perdita dell'udito, perdita dell'udito
Gastrointestinale
distensione addominale, sanguinamento gastrointestinale, gastrite
Epatobiliare
aumenti degli enzimi epatici, inclusi aumento di ALT e AST, alterazione della funzionalità epatica, iperbilirubinemia, ittero, ascite, encefalopatia epatica
Infezione
sepsi
Metabolismo e nutrizionale
disidratazione
Scheletrico
rabdomiolisi, artrite, dolore osseo
Nervoso
disturbi del linguaggio, atassia, andatura anormale, convulsioni, perdita di coscienza, disturbi della memoria, tremori, difetto del campo visivo
Psichiatrico
deliri, allucinazioni
Pelle e sottocutaneo
ecchimosi, piodermite gangrenosa, necrolisi epidermica tossica
Patologie vascolari
Emorragia
Negli studi di Alfaferone, il sovradosaggio massimo riportato è stato una dose di 150 mcg di Alfaferone somministrata per via sottocutanea in un soggetto arruolato in uno studio di fase 1 sul tumore maligno avanzato. Il soggetto ha ricevuto 10 volte il dosaggio prescritto per tre giorni e ha sperimentato un lieve aumento di anoressia, brividi, febbre e mialgia. Sono stati riportati aumenti di ALT (da 15 UI/L a 127 UI/L), aspartato transaminasi (AST) (da 15 a 164 UI/L) e lattico deidrogenasi (LDH) (da 183 UI/L a 281 UI/L). Questi valori di laboratorio sono tornati alla normalità o ai valori basali dei soggetti entro 30 giorni.
Gli interferoni inducono risposte biologiche pleiotropiche che includono effetti antivirali, antiproliferativi e immunomodulatori, regolazione dell'espressione dell'antigene maggiore di istocompatibilità della superficie cellulare (HLA classe I e classe II) e regolazione dell'espressione delle citochine.
L'analisi dei prodotti cellulari indotti da Alfaferone (induzione di 2'5' OAS e ß-2 microglobulina) dopo il trattamento in questi soggetti ha rivelato un aumento statisticamente significativo, dose-correlato nell'area sotto la curva (AUC) per i livelli di 2'5' OAS o ß-2 microglobulina indotta nel tempo. Le concentrazioni di 2' 5 ' OAS erano massime 24 ore dopo la somministrazione, mentre i livelli sierici di ß-2 microglobulina sembravano raggiungere un massimo di 24-36 ore dopo la somministrazione. Le relazioni dose-risposta osservate per 2' 5 ' OAS e ß-2 microglobulina erano indicative di attività biologica dopo somministrazione sottocutanea di 1 mcg a 9 mcg di Alfaferone.
Le proprietà farmacocinetiche di Alfaferone non sono state valutate in pazienti con epatite cronica C. I profili farmacocinetici sono stati valutati in soggetti volontari sani e normali dopo iniezione sottocutanea di 1 mcg, 3 mcg o 9 mcg di Alfaferone. I livelli plasmatici di Alfaferone dopo somministrazione per iniezione sottocutanea di qualsiasi dose erano troppo bassi per essere rilevati da un saggio immunoassorbente legato all'enzima (ELISA) o dall'inibizione dell'effetto citopatico virale.
Disfunzione renale
I pazienti con clearance della creatinina < 50 mL / min non devono essere trattati con ribavirina.
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