Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
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Forme di dosaggio e punti di forza
Ogni compressa contiene 375 mg di telaprevir. Le compresse sono disponibili come viola, rivestite con film, a forma di capsula compresse con impresso i caratteri "V 375" su un lato.
Conservazione e gestione
INCIVEK® (telaprevir) è fornito in compresse a forma di capsula rivestite con film viola contenenti 375 mg di telaprevir. Ogni tablet è impresso con i caratteri "V 375" su un lato e è confezionato come segue :
Il packer di 28 giorni contiene 4 settimanali cartoni da 7 blister ciascuno (6 compresse per blister): due volte al giorno dose NDC 51167-100-03
Conservare a 25 ° C (77 ° F) ; escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F).
Prodotto per Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cambridge, MA 02139. Revisionato: 10/2013.
Epatite cronica C
INCIVEK® (telaprevir), in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica genotipo 1 in pazienti adulti con compensazione malattia del fegato, compresa la cirrosi, che sono in trattamento o che hanno precedentemente trattato con un trattamento basato sull'interferone, incluso null precedente responder, responder parziali e relapser.
I seguenti punti devono essere considerati all'avvio trattamento con INCIVEK :
- INCIVEK non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo con peginterferone alfa e ribavirina.
- Un'alta percentuale di precedenti soccorritori null (in particolare quelli con cirrosi) non hanno raggiunto un virologico sostenuto Risposta (SVR) e le sostituzioni associate alla resistenza di telaprevir sono emerse trattamento con trattamento combinato INCIVEK.
- L'efficacia di INCIVEK non è stata stabilita per i pazienti che hanno precedentemente fallito la terapia con un regime terapeutico che include INCIVEK o altri inibitori della proteasi HCV NS3 / 4A.
INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin Combination Trattamento
La dose raccomandata di INCIVEK le compresse sono 1125 mg (tre compresse da 375 mg) assunte per via orale due volte al giorno (10-14 ore a parte) con cibo (non a basso contenuto di grassi). Per specifico le istruzioni di dosaggio per peginterferone alfa e ribavirina si riferiscono alla loro rispettive informazioni di prescrizione.
Durata del trattamento
La durata consigliata di il trattamento con INCIVEK dura 12 settimane in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. I livelli di RNA HCV devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 per determinare durata del trattamento combinato e valutazione dell'inutilità del trattamento (Tabelle 1 e 2).
Tabella 1: consigliata
Durata del trattamento (vedere anche la Tabella 2 per le regole di fertilità del trattamento)
Pazienti con trattamento-Naà ̄ ve e recidiva precedente | |||
HCV RNAa | Tripla terapia INCIVEK, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento |
Non rilevabile (obiettivo non rilevato) alle settimane 4 e 12 | Prime 12 settimane | Altre 12 settimane | 24 settimane |
Rilevabile (1000 UI / ml o meno) alle settimane 4 e / o 12 | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
Precedenti pazienti con risposta parziale e nulla | |||
Tripla terapia INCIVEK, peginterferone alfa e ribavirina | Peginterferone alfa e ribavirina a doppia terapia | Durata totale del trattamento | |
Tutti i pazienti | Prime 12 settimane | Altre 36 settimane | 48 settimane |
aNegli studi clinici, l'RNA HCV nel plasma è stato misurato usando a Saggio COBAS® TaqMan® con un limite inferiore di quantificazione di 25 UI / mL e un limite di rilevazione di 10 UI / mL. Vedere Test di laboratorio per una descrizione delle raccomandazioni del test RNA HCV. |
Ai fini della valutazione ammissibilità della terapia guidata dalla risposta alle settimane 4 e 12 (vedere la tabella 1), an È richiesto il risultato "non rilevabile" di HCV RNA (target non rilevato); un confermato Il risultato RNA HCV "rilevabile ma al di sotto del limite di quantificazione" non dovrebbe essere considerato equivalente a un risultato "non rilevabile" di HCV RNA (Target non rilevato) .
Pazienti con trattamento naïve con cirrosi che ha RNA HCV non rilevabile (Target non rilevato) alle settimane 4 e 12 del trattamento combinato INCIVEK può beneficiare di ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina (48 settimane in totale).
Riduzione della dose
Per prevenire l'insufficienza del trattamento la dose di INCIVEK non deve essere ridotta o interrotta. Fare riferimento al rispettivo informazioni sulla prescrizione per la modifica della dose di peginterferone alfa e ribavirina.
Interruzione del dosaggio
È improbabile che i pazienti con risposta virale inadeguata raggiungere SVR e sviluppare sostituzioni di resistenza emergenti dal trattamento. Si raccomanda l'interruzione della terapia in tutti i pazienti con (1) HCV RNA livelli superiori a 1000 UI / ml alla settimana di trattamento 4 o 12; o (2) confermato livelli di RNA HCV rilevabili alla settimana 24 del trattamento (vedere la tabella 2).
Tabella 2: Regole di futilità del trattamento: tutti i pazienti
HCV RNA | Azione |
Settimana 4 o Settimana 12: superiore a 1000 UI / ml | Interrompere INCIVEK e peginterferone alfa e ribavirina (trattamento INCIVEK completo a 12 settimane) |
Settimana 24: rilevabile | Interrompere peginterferone alfa e ribavirina |
Se peginterferone alfa o la ribavirina viene interrotta per qualsiasi motivo, INCIVEK deve anche essere sospeso.
Controindicazioni al peginterferone alfa e alla ribavirina applicare anche al trattamento combinato INCIVEK.
Il trattamento di associazione INCIVEK è controindicato in :
- donne che sono o possono rimanere incinte. La ribavirina può causare danno fetale quando somministrato a una donna incinta. Se questo farmaco viene utilizzato durante gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo trattamento farmacologico il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per un feto.
- uomini le cui compagne sono in gravidanza.
INCIVEK è un forte inibitore del CYP3A. INCIVEK lo è controindicato se combinato con farmaci che dipendono fortemente dal CYP3A per clearance e per le quali sono associate elevate concentrazioni plasmatiche eventi gravi e / o potenzialmente letali (indice terapeutico ristretto). INCIVEK è controindicato se combinato con farmaci che inducono fortemente il CYP3A e quindi può portare a una riduzione dell'esposizione e alla perdita di efficacia di INCIVEK. Controindicato i farmaci sono elencati di seguito nella Tabella 3 [vedi anche INTERAZIONI DI FARMACI, Tabella 5 e
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
Grave fatale e non fatale reazioni cutanee, tra cui la sindrome di Stevens Johnson (SJS), la reazione farmacologica con Eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), sono stati riportati in pazienti trattati con la combinazione INCIVEK trattamento. Sono stati riportati casi fatali in pazienti con eruzione cutanea progressiva e sintomi sistemici che hanno continuato a ricevere il trattamento di associazione INCIVEK dopo è stata identificata una grave reazione cutanea.
Per gravi reazioni cutanee inclusa eruzione cutanea con sintomi sistemici o eruzione cutanea grave progressiva, INCIVEK peginterferone alfa e ribavirina devono essere immediatamente interrotte. Interruzione di altri farmaci noti per essere associati a pelli gravi le reazioni devono essere considerate. I pazienti devono essere prontamente indirizzati per essere urgenti cure mediche.
Negli studi clinici, gravi reazioni cutanee, tra cui DRESS e SJS, sono state riportate in meno dell'1% di soggetti che hanno ricevuto il trattamento di associazione INCIVEK rispetto a nessuno che ha ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina. Queste gravi reazioni cutanee richiesto il ricovero in ospedale e tutti i soggetti recuperati. I segni di presentazione di DRESS può includere eruzione cutanea, febbre, edema facciale e evidenza di organo interno coinvolgimento (ad es., epatite, nefrite). L'eosinofilia può o meno esserlo presente. I segni di presentazione di SJS possono includere febbre, lesioni bersaglio e erosioni o ulcerazioni della mucosa (ad es., congiuntiva, labbra).
TEN ed Erythema Multiforme (EM) sono stati osservati in esperienza post-marketing. Gli eventi Rash (tutti i gradi) si sono sviluppati nel 56% dei soggetti che ricevuto il trattamento combinato INCIVEK e in 34% dei soggetti che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina. Eruzione cutanea di più spesso è iniziato durante le prime 4 settimane, ma potrebbe verificarsi in qualsiasi momento durante Trattamento combinato INCIVEK. Gli eventi Rash hanno portato alla sospensione di INCIVEK da solo nel 6% dei soggetti e interruzione del trattamento di associazione INCIVEK in 1% dei soggetti. Eruzione cutanea grave (ad es., un'eruzione cutanea generalizzata o un'eruzione cutanea con vescicole o bulla o ulcerazioni diverse da SJS) sono state riportate nel 4% dei soggetti che ha ricevuto il trattamento di combinazione INCIVEK rispetto a meno dell'1% che ha ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina. L'eruzione cutanea grave può avere un aspetto importante componente eczematoso.
Devono essere seguiti i pazienti con eruzioni cutanee da lievi a moderate per la progressione dell'eruzione cutanea o lo sviluppo di sintomi sistemici. Se l'eruzione cutanea progredisce e diventa grave, INCIVEK deve essere sospeso. Peginterferone alfa e ribavirina può essere continuata. Se il miglioramento non viene osservato entro 7 giorni dal Interruzione INCIVEK, interruzione sequenziale o simultanea o deve essere presa in considerazione l'interruzione della ribavirina e / o del peginterferone alfa. Se indicato dal punto di vista medico, interruzione anticipata o interruzione della ribavirina e peginterferone alfa deve essere considerato. I pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione dell'eruzione cutanea. INCIVEK non deve essere ridotto o riavviato se interrotto a causa di eruzione cutanea. Trattamento dell'eruzione cutanea con orale antistaminici e / o corticosteroidi topici possono fornire un sollievo sintomatico ma l'efficacia di queste misure non è stata stabilita. Trattamento dell'eruzione cutanea con corticosteroidi sistemici non è raccomandato.
Anemia
Anemia è stata segnalata con peginterferone alfa e terapia con ribavirina. L'aggiunta di INCIVEK al peginterferone alfa e alla ribavirina è associato a un'ulteriore riduzione delle concentrazioni di emoglobina. UN diminuzione dei livelli di emoglobina si è verificata durante le prime 4 settimane di trattamento con valori più bassi raggiunti al termine del dosaggio INCIVEK. Valori di emoglobina gradualmente è tornato ai livelli osservati con peginterferone alfa e ribavirina dopo il completamento del dosaggio INCIVEK. Valori di emoglobina inferiori o uguali a 10 g per dL sono stati osservati nel 36% dei soggetti che hanno ricevuto la combinazione INCIVEK trattamento rispetto al 17% dei soggetti che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina. Negli studi clinici, il tempo mediano all'insorgenza dell'emoglobina è inferiore a o uguale a 10 g per dL era più veloce tra i soggetti trattati con INCIVEK trattamento combinato rispetto a quelli che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina: 56 giorni (intervallo 8-365 giorni) rispetto a 63 giorni (intervallo 13-341 giorni) rispettivamente. Nel 14% di sono stati osservati valori di emoglobina inferiori a 8,5 g per dL soggetti che hanno ricevuto il trattamento di associazione INCIVEK rispetto al 5% dei soggetti ricevente peginterferone alfa e ribavirina.
Nei soggetti che ricevono il trattamento di associazione INCIVEK, il 32% è stato sottoposto a una modifica della dose di ribavirina (riduzione, interruzione o interruzione) a causa di anemia, il 6% ha ricevuto una trasfusione di sangue, il 4% interrotto INCIVEK e l'1% ha interrotto il trattamento di associazione INCIVEK. In soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da soli, il 12% è stato sottoposto a modifica della dose di ribavirina dovuta ad anemia, l'1% ha ricevuto una trasfusione di sangue e meno dell'1% ha interrotto il trattamento. Anemia che richiede dose di ribavirina ha un agente stimolante la riduzione, la trasfusione di sangue e / o l'eritropoiesi (ESA) è stato segnalato che si verifica non appena 10 giorni dopo l'inizio di INCIVEK trattamento combinato.
L'emoglobina deve essere monitorata prima e almeno a settimane 2, 4, 8 e 12 durante il trattamento di associazione INCIVEK e clinicamente adeguata. Dovrebbe essere un monitoraggio anticipato e più frequente per alcuni pazienti considerato. Per la gestione dell'anemia, le riduzioni della dose di ribavirina devono essere usato (fare riferimento alle informazioni di prescrizione per ribavirina per la sua riduzione della dose linee guida). Se le riduzioni della dose di ribavirina sono inadeguate, l'interruzione di INCIVEK dovrebbe essere considerato. Se la ribavirina viene definitivamente interrotta per il gestione dell'anemia, INCIVEK deve anche essere definitivamente sospeso. Ribavirina può essere riavviato secondo le linee guida per la modifica del dosaggio di ribavirina. La dose di INCIVEK non deve essere ridotto e INCIVEK non deve essere riavviato se interrotto.
Gravidanza: usare con ribavirina e peginterferone alfa
La ribavirina può causare difetti alla nascita e / o morte del feto esposto. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di pazienti maschi. La terapia con ribavirina non deve essere iniziato a meno che non sia stato ottenuto un rapporto di un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia.
Perché INCIVEK deve essere usato in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina, controindicazioni e avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili alla terapia di combinazione. Pazienti di potenziale fertile e i loro partner maschi, nonché i pazienti maschi e le loro compagne devono usare 2 metodi contraccettivi efficaci durante trattamento e per 6 mesi dopo la fine di tutto il trattamento. Pazienti femmine deve sottoporsi a test di gravidanza mensili durante il trattamento e durante i 6 mesi periodo dopo l'interruzione del trattamento. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza in pazienti di sesso femminile e in partner di sesso maschile come significativi effetti teratogeni e / o embriocidi sono stati dimostrati in tutti gli animali specie esposte alla ribavirina. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per ribavirina.
Pazienti femminili
I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma potrebbero non esserlo affidabile durante il dosaggio INCIVEK e fino a 2 settimane dopo l'interruzione di INCIVEK. Durante questo periodo, pazienti di sesso femminile di il potenziale fertile dovrebbe usare 2 metodi non ormonali efficaci di contraccezione. Gli esempi possono includere metodi di barriera o dispositivi intrauterini (IUD). Due settimane dopo completamento del trattamento INCIVEK, i contraccettivi ormonali sono nuovamente appropriati come uno dei 2 metodi efficaci richiesti per il controllo delle nascite; tuttavia, specifico le raccomandazioni sulle informazioni di prescrizione dovrebbero essere seguite per il contraccettivi.
Interazioni farmacologiche
Vedere la Tabella 3 per un elenco di farmaci che lo sono controindicato per l'uso con INCIVEK a causa di potenzialmente letali eventi avversi o potenziale perdita di effetto terapeutico a INCIVEK . Fare riferimento alla Tabella 5 per farmaci affermati e altri farmaci potenzialmente significativi interazioni.
Test di laboratorio
I livelli di RNA HCV devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 e come clinicamente indicato. Uso di un test RT-PCR sensibile in tempo reale per si raccomanda il monitoraggio dei livelli di HCV RNA durante il trattamento. Il test dovrebbe avere un limite inferiore di quantificazione dell'RNA HCV pari o inferiore a 25 UI per ml e un limite di rilevazione dell'RNA HCV di circa 10-15 UI per ml. Per il scopo di valutare l'idoneità alla terapia guidata dalla risposta, un HCV "non rilevabile" È richiesto il risultato RNA (Target Not Detected); un “rilevabile ma di seguito confermato limite di quantificazione ”Il risultato di HCV RNA non deve essere considerato equivalente a un risultato RNA HCV "non rilevabile" (riportato come "Target non rilevato" o "HCV RNA non rilevato").
Valutazioni ematologiche (inclusa emoglobina, globuli bianchi la conta differenziale e piastrinica) sono raccomandate prima e alle settimane 2, 4, 8 e 12 e come clinicamente appropriato. Valutazioni chimiche (incluso elettroliti, creatinina sierica, acido urico, enzimi epatici, bilirubina e TSH) sono raccomandati con frequenza come valutazioni ematologiche o clinicamente adeguata.
Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina, compresi i requisiti per i test di gravidanza.
Generale
INCIVEK non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo con peginterferone alfa e ribavirina. Pertanto, il le informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina devono essere consultate prima di iniziare il trattamento con INCIVEK .
Non ci sono dati clinici sulla ri-trattamento dei pazienti che non è riuscito un trattamento basato su inibitori della proteasi HCV NS3 / 4A, né ci sono dati su corsi ripetuti di INCIVEK .
Insufficienza epatica
INCIVEK non è raccomandato per pazienti con moderazione o grave compromissione epatica (Child-Pugh B o C, punteggio maggiore o uguale a 7) o pazienti con malattia epatica scompensata. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina che devono essere somministrati contemporaneamente a INCIVEK .
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Paziente approvato dalla FDA Etichettatura (Guida alla medicina).
Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
I pazienti devono essere informati che il trattamento combinato INCIVEK può causare eruzione cutanea. L'eruzione cutanea può essere grave, può essere accompagnato da febbre e rottura della pelle, può richiedere un trattamento urgente in a ospedale e può provocare la morte. Pazienti dovrebbe segnalare tempestivamente eventuali cambiamenti della pelle o prurito alla propria assistenza sanitaria fornitore. I pazienti non devono interrompere INCIVEK a causa di un'eruzione cutanea se non indicato da il loro operatore sanitario.
Gravidanza
La ribavirina non deve essere utilizzata da donne in gravidanza o uomini le cui compagne sono in gravidanza. Ribavirina la terapia non deve essere iniziata fino a quando non viene riportato un test di gravidanza negativo è stato ottenuto immediatamente prima di iniziare la terapia. Perché INCIVEK deve essere usato in associazione con ribavirina e peginterferone alfa, controindicazioni e le avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili al trattamento di combinazione. Il trattamento di associazione INCIVEK è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui compagne sono in gravidanza (vedi anche la prescrizione informazioni per ribavirina).
I pazienti devono essere informati del rischi teratogeni / embriocidi di ribavirina e devono essere informati in modo estremo occorre prestare attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle compagne di sesso femminile di pazienti maschi, sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo il completamento di tutto il trattamento. Le donne in età fertile devono essere informate sull'uso di contraccezione efficace (2 metodi) prima di iniziare il trattamento. Pazienti (sia maschio che femmina) deve essere avvisato di informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza.
I pazienti devono anche essere informati che ormonali i contraccettivi potrebbero non essere affidabili durante il dosaggio INCIVEK e per un massimo di 2 settimane in seguito alla cessazione di INCIVEK. Durante questo tempo, le pazienti in età fertile devono usare 2 non ormonali metodi di controllo delle nascite efficace. Esempi di metodi non ormonali di la contraccezione include un preservativo maschile con gelatina spermicida O preservativo femminile con gelatina spermicida (una combinazione di un preservativo maschile e un preservativo femminile è non adatto), un diaframma con gelatina spermicida, un cappuccio cervicale con gelatina spermicida o dispositivo intrauterino (IUD).
Trasmissione del virus dell'epatite C
I pazienti devono essere informati che l'effetto del trattamento dell'infezione da epatite C alla trasmissione non è nota e ciò è appropriato precauzioni per prevenire la trasmissione del virus dell'epatite C durante il trattamento o in caso di fallimento del trattamento deve essere assunto.
Importanza dell'idratazione
I pazienti devono essere informati dell'importanza di idratazione e assunzione di liquidi durante il trattamento di associazione INCIVEK. Pazienti deve essere istruito a riconoscere i segni e i sintomi di disidratazione come aumento della sete, secchezza delle fauci, diminuzione della produzione di urina e maggiore concentrazione urina. I pazienti devono essere informati di contattare il proprio medico se orale l'assunzione di liquidi è scarsa o se il paziente manifesta un vomito grave e / o diarrea.
Amministrazione
I pazienti devono essere informati che INCIVEK deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. Se peginterferone l'alfa e / o la ribavirina vengono interrotte per qualsiasi motivo, deve esserlo anche INCIVEK interrotto.
I pazienti devono essere informati che la dose di INCIVEK deve essere non essere ridotto o interrotto, poiché può aumentare la possibilità di trattamento fallimento.
La dose raccomandata di INCIVEK compresse è di 1125 mg (tre Compresse da 375 mg) assunte per via orale due volte al giorno (a distanza di 10-14 ore) con il cibo contenente circa 20 grammi di grassi. I pazienti devono essere informati che il il contenuto di grassi del pasto o dello spuntino è fondamentale per l'assorbimento di telaprevir. Gli alimenti assunti con INCIVEK devono essere ingeriti entro 30 minuti prima ogni dose INCIVEK. Esempi di alcuni alimenti che potrebbero essere presi con INCIVEK includere: un bagel con crema di formaggio, ½ tazza di noci, 3 cucchiai di burro di arachidi, 1 tazza di gelato, 2 once di formaggio americano o cheddar, 2 once di patatine fritte o ½ tazza trail mix.
I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse di INCIVEK intero (ad es., i pazienti non devono masticare, frantumare, rompere, tagliare o sciogliere compresse).
I pazienti devono essere informati su cosa fare nell'evento mancano una dose di INCIVEK :
- Nel caso in cui una dose di INCIVEK venga dimenticata entro 6 ore dal tempo di solito, i pazienti devono essere istruiti a prendere le prescrizioni dose di INCIVEK con cibo il prima possibile.
- Se sono trascorse più di 6 ore da quando INCIVEK è di solito assunto, la dose dimenticata NON deve essere assunta e il paziente deve riprendere il normale programma di dosaggio.
- I pazienti devono essere informati di contattare la propria assistenza sanitaria fornitore se hanno domande.
I pazienti devono essere informati che possono contattare il centro locale di controllo del veleno in caso di sovradosaggio.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi , Riduzione di valore della fertilità
Cancerogenesi e mutagenesi
INCIVEK / Peginterferon Trattamento combinato Alfa / Ribavirina
È stato dimostrato che la ribavirina lo è genotossico in diversi in vitro e saggi in vivo. La ribavirina non era oncogenica in uno studio di 6 mesi su topo p53 + / - transgenico o in uno studio di cancerogenicità di 2 anni in ratto. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina.
Compresse INCIVEK (telaprevir)
La prova della genotossicità era non osservato in un test di mutagenicità batterica in vitro mammifero cromosomico test di aberrazione o studio in vivo del micronucleo nel topo. Telaprevir no è stato testato per il suo potenziale cancerogeno.
Riduzione di valore della fertilità
INCIVEK / Peginterferon Trattamento combinato Alfa / Ribavirina
Studi sugli animali lo hanno dimostrato tossicità reversibile indotta da ribavirina nei maschi mentre il peginterferone alfa può compromettere la fertilità femminile. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina e peginterferone alfa.
Compresse INCIVEK (telaprevir)
Il trattamento con Telaprevir da solo ha avuto effetti sui parametri di fertilità nei ratti. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per tossicità testicolare degenerativa è stata stabilita ad esposizioni 0,17 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Potenziale effetti sullo sperma (ad es., diminuzione dello sperma mobile% e aumento dello sperma non mobile conteggio) sono stati osservati in uno studio sulla fertilità dei ratti ad esposizioni 0,30 volte l'umano esposizioni alla dose clinica raccomandata. Ulteriori effetti sulla fertilità includere piccoli aumenti della perdita percentuale di preimpianto, la percentuale di dighe con embrioni non vitali e percentuale di conceptus non vitali per figliata. Questi gli effetti sono probabilmente associati alla tossicità testicolare nei ratti maschi ma i contributi della femmina non possono essere esclusi. Testicolare degenerativo la tossicità non è stata osservata negli studi di tossicità cronica nel cane. Inoltre, cambiamenti medi nei biomarcatori ormonali proposti di tossicità testicolare tra i soggetti che hanno ricevuto telaprevir erano paragonabili al placebo.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Perché INCIVEK deve essere usato in associazione con ribavirina e peginterferone alfa, controindicazioni e le avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili al trattamento di combinazione. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle donne partner di pazienti maschi.
INCIVEK / Peginterferon Trattamento combinato Alfa / Ribavirina
Gravidanza Categoria X
Studi sugli animali lo hanno dimostrato la ribavirina provoca difetti alla nascita e / o decessi fetali mentre lo è il peginterferone alfa abortivo. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina.
Significativi effetti teratogeni e / o embriocidi hanno è stato dimostrato in tutte le specie animali esposte alla ribavirina; e quindi la ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e nei partner maschi di donne in gravidanza. Gli interferoni hanno effetti abortivi sugli animali e si dovrebbe presumere che abbiano abortivo potenziale nell'uomo (vedi peginterferone alfa che prescrive informazioni).
È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza pazienti di sesso femminile e partner di pazienti di sesso maschile durante l'assunzione di questo combinazione. Le donne in età fertile e i loro partner maschi non dovrebbero ricevere ribavirina a meno che non stiano usando una contraccezione efficace (2 affidabile moduli) durante il trattamento con ribavirina e per 6 mesi dopo il trattamento. I contraccettivi ormonali sistemici potrebbero non essere così efficaci nelle donne durante l'assunzione INCIVEK. Pertanto, 2 metodi contraccettivi efficaci alternativi, tra cui dispositivi intrauterini e metodi di barriera, devono essere usati nelle donne durante trattamento con INCIVEK e ribavirina concomitante.
È stato istituito un registro delle gravidanze con ribavirina monitorare gli esiti materno-fetali delle gravidanze in pazienti di sesso femminile e donne partner di pazienti maschi esposti a ribavirina durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Gli operatori sanitari e i pazienti lo sono incoraggiato a segnalare tali casi chiamando il numero 1-800-593-2214.
Compresse INCIVEK (telaprevir)
Gravidanza Categoria B
Il trattamento con Telaprevir da solo nei topi e nei ratti no provocare danni al feto. Le dosi più elevate testate hanno prodotto esposizioni uguali a 1,84 e 0,60 volte le esposizioni nell'uomo alla dose clinica raccomandata rispettivamente. Il solo trattamento con Telaprevir ha avuto effetti sui parametri di fertilità in ratti. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per la tossicità testicolare era stabilito alle esposizioni 0,17 volte le esposizioni umane alle esposizioni raccomandate dose clinica. Potenziali effetti sullo sperma (ad es., diminuzione% di sperma mobile e aumento della conta degli spermatozoi non mobili) è stato osservato in uno studio sulla fertilità dei ratti a esposizioni 0,30 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Ulteriori effetti sulla fertilità includono piccoli aumenti della percentuale perdita di preimpianto, in percentuale di dighe con embrioni non vitali e percentuale di conceptus non vitali per figliata. Questi effetti sono probabilmente associati a tossicità testicolare negli uomini ma i contributi della femmina non possono essere governati su. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in gravidanza donne.
Significativi effetti teratogeni e / o embriocidi hanno è stato dimostrato in tutte le specie animali esposte alla ribavirina. La cura estrema deve essere preso per evitare la gravidanza in pazienti di sesso femminile e in partner di sesso maschile pazienti, sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo il completamento di tutti trattamento. Il trattamento combinato INCIVEK non deve essere iniziato a meno che non sia una femmina il paziente ha un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio del trattamento. I test di gravidanza devono essere effettuati mensilmente durante il trattamento di associazione INCIVEK e per 6 mesi dopo la fine di tutto il trattamento. Prima di INCIVEK si raccomandano test di gravidanza in partner femminili non in gravidanza terapia di combinazione, ogni mese durante la terapia di associazione INCIVEK e per 6 mesi dopo la fine della terapia con ribavirina.
I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma potrebbero non esserlo affidabile durante il dosaggio INCIVEK e fino a 2 settimane dopo l'interruzione di INCIVEK. Durante questo periodo, pazienti di sesso femminile di il potenziale fertile dovrebbe usare 2 metodi non ormonali efficaci di contraccezione. Gli esempi possono includere metodi di barriera o IUD. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per ribavirina.
Due settimane dopo il completamento del trattamento INCIVEK, ormonale i contraccettivi sono nuovamente appropriati come uno dei 2 metodi efficaci richiesti del controllo delle nascite; tuttavia, raccomandazioni specifiche sulle informazioni di prescrizione dovrebbe essere seguito per i contraccettivi. Fare riferimento anche alla prescrizione informazioni per ribavirina.
Madri infermieristiche
Non è noto se telaprevir sia escreto nell'uomo latte materno. Quando somministrati ai ratti in allattamento, i livelli di telaprevir erano più alto nel latte rispetto a quelli osservati nel plasma. Prole di ratto esposte a telaprevir in utero non ha mostrato effetti sul peso corporeo alla nascita. Tuttavia, quando alimentato tramite latte da dighe trattate con telaprevir, l'aumento di peso corporeo dei cuccioli era inferiore rispetto ai cuccioli nutrivano latte dalle dighe di controllo. Dopo lo svezzamento, aumenta di peso corporeo del cucciolo di ratto era simile nella prole delle dighe trattate con telaprevir e di controllo. Per colpa di il potenziale di reazioni avverse nei lattanti, deve essere l'allattamento interrotto prima dell'inizio del trattamento. Vedi anche la prescrizione informazioni per ribavirina.
Uso pediatrico
La sicurezza, l'efficacia e il profilo farmacocinetico di INCIVEK nei pazienti pediatrici non è stato stabilito.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su INCIVEK non includevano sufficienti numero di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono diversamente dalle materie più giovani. In generale, si deve usare cautela la somministrazione e il monitoraggio di INCIVEK nei pazienti geriatrici che riflettono la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica e della malattia concomitante o altra terapia farmacologica.
Insufficienza epatica
L'uso di INCIVEK non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C, punteggio maggiore di o pari a 7) perché non sono state stabilite dosi appropriate. Nessun aggiustamento della dose di INCIVEK è necessario per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A , punteggio 5-6). Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina che deve essere somministrata in concomitanza con INCIVEK .
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per INCIVEK in Pazienti con infezione da HCV con insufficienza renale lieve, moderata o grave. INCIVEK non è stato studiato in pazienti con infezione da HCV con CrCl inferiore o uguale a 50 ml al minuto.
La farmacocinetica di telaprevir è stata valutata dopo la somministrazione di una singola dose da 750 mg a soggetti negativi all'HCV con rene grave compromissione (CrCl inferiore a 30 ml al minuto). INCIVEK non è stato studiato in soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o in emodialisi. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per peginterferone alfa e ribavirina che devono essere somministrate in concomitanza con INCIVEK .
Trapianto di fegato
La sicurezza e l'efficacia di INCIVEK non sono state stabilito nei pazienti con trapianto di fegato.
Vedere la Tabella 3 per un elenco di farmaci che lo sono controindicato per l'uso con INCIVEK a causa di potenzialmente letali eventi avversi o potenziale perdita di effetto terapeutico a INCIVEK . Fare riferimento alla Tabella 5 per farmaci affermati e altri farmaci potenzialmente significativi interazioni.
Perché INCIVEK deve essere usato in associazione con ribavirina e peginterferone alfa, controindicazioni e le avvertenze applicabili a tali farmaci sono applicabili al trattamento di combinazione. È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle donne partner di pazienti maschi.
INCIVEK / Peginterferon Trattamento combinato Alfa / Ribavirina
Gravidanza Categoria X
Studi sugli animali lo hanno dimostrato la ribavirina provoca difetti alla nascita e / o decessi fetali mentre lo è il peginterferone alfa abortivo. Vedere le informazioni di prescrizione per ribavirina.
Significativi effetti teratogeni e / o embriocidi hanno è stato dimostrato in tutte le specie animali esposte alla ribavirina; e quindi la ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e nei partner maschi di donne in gravidanza. Gli interferoni hanno effetti abortivi sugli animali e si dovrebbe presumere che abbiano abortivo potenziale nell'uomo (vedi peginterferone alfa che prescrive informazioni).
È necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza pazienti di sesso femminile e partner di pazienti di sesso maschile durante l'assunzione di questo combinazione. Le donne in età fertile e i loro partner maschi non dovrebbero ricevere ribavirina a meno che non stiano usando una contraccezione efficace (2 affidabile moduli) durante il trattamento con ribavirina e per 6 mesi dopo il trattamento. I contraccettivi ormonali sistemici potrebbero non essere così efficaci nelle donne durante l'assunzione INCIVEK. Pertanto, 2 metodi contraccettivi efficaci alternativi, tra cui dispositivi intrauterini e metodi di barriera, devono essere usati nelle donne durante trattamento con INCIVEK e ribavirina concomitante.
È stato istituito un registro delle gravidanze con ribavirina monitorare gli esiti materno-fetali delle gravidanze in pazienti di sesso femminile e donne partner di pazienti maschi esposti a ribavirina durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Gli operatori sanitari e i pazienti lo sono incoraggiato a segnalare tali casi chiamando il numero 1-800-593-2214.
Compresse INCIVEK (telaprevir)
Gravidanza Categoria B
Il trattamento con Telaprevir da solo nei topi e nei ratti no provocare danni al feto. Le dosi più elevate testate hanno prodotto esposizioni uguali a 1,84 e 0,60 volte le esposizioni nell'uomo alla dose clinica raccomandata rispettivamente. Il solo trattamento con Telaprevir ha avuto effetti sui parametri di fertilità in ratti. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) per la tossicità testicolare era stabilito alle esposizioni 0,17 volte le esposizioni umane alle esposizioni raccomandate dose clinica. Potenziali effetti sullo sperma (ad es., diminuzione% di sperma mobile e aumento della conta degli spermatozoi non mobili) è stato osservato in uno studio sulla fertilità dei ratti a esposizioni 0,30 volte le esposizioni umane alla dose clinica raccomandata. Ulteriori effetti sulla fertilità includono piccoli aumenti della percentuale perdita di preimpianto, in percentuale di dighe con embrioni non vitali e percentuale di conceptus non vitali per figliata. Questi effetti sono probabilmente associati a tossicità testicolare negli uomini ma i contributi della femmina non possono essere governati su. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in gravidanza donne.
Significativi effetti teratogeni e / o embriocidi hanno è stato dimostrato in tutte le specie animali esposte alla ribavirina. La cura estrema deve essere preso per evitare la gravidanza in pazienti di sesso femminile e in partner di sesso maschile pazienti, sia durante il trattamento che per 6 mesi dopo il completamento di tutti trattamento. Il trattamento combinato INCIVEK non deve essere iniziato a meno che non sia una femmina il paziente ha un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio del trattamento. I test di gravidanza devono essere effettuati mensilmente durante il trattamento di associazione INCIVEK e per 6 mesi dopo la fine di tutto il trattamento. Prima di INCIVEK si raccomandano test di gravidanza in partner femminili non in gravidanza terapia di combinazione, ogni mese durante la terapia di associazione INCIVEK e per 6 mesi dopo la fine della terapia con ribavirina.
I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma potrebbero non esserlo affidabile durante il dosaggio INCIVEK e fino a 2 settimane dopo l'interruzione di INCIVEK. Durante questo periodo, pazienti di sesso femminile di il potenziale fertile dovrebbe usare 2 metodi non ormonali efficaci di contraccezione. Gli esempi possono includere metodi di barriera o IUD. Fare riferimento anche alle informazioni di prescrizione per ribavirina.
Due settimane dopo il completamento del trattamento INCIVEK, ormonale i contraccettivi sono nuovamente appropriati come uno dei 2 metodi efficaci richiesti del controllo delle nascite; tuttavia, raccomandazioni specifiche sulle informazioni di prescrizione dovrebbe essere seguito per i contraccettivi. Fare riferimento anche alla prescrizione informazioni per ribavirina.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta :
- Reazioni cutanee gravi / Eruzione cutanea
- Anemia
- Gravidanza: usare con ribavirina e peginterferone alfa
INCIVEK deve essere somministrato con peginterferone alfa e ribavirina. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione per il loro reazioni avverse associate.
Esperienza di studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
La valutazione della sicurezza si basa su dati aggregati studi clinici adeguati e ben controllati, inclusi 1797 soggetti che ha ricevuto il trattamento combinato INCIVEK e 493 che hanno ricevuto peginterferone alfa e ribavirina.
Reazioni avverse gravi al farmaco si sono verificate nel 3% dei soggetti che ha ricevuto il trattamento di associazione INCIVEK rispetto a nessuno dei soggetti trattato con peginterferone alfa e ribavirina. Il serio più frequente eventi avversi in soggetti trattati con il trattamento combinato INCIVEK sono stati la pelle disturbi (eruzione cutanea e / o prurito) e anemia. Il quattordici percento dei soggetti ha interrotto INCIVEK a causa di farmaci avversi reazioni. Eruzione cutanea, anemia, affaticamento, prurito, nausea e vomito erano i più numerosi frequenti reazioni avverse al farmaco che portano alla sospensione di INCIVEK
INCIVEK è stato somministrato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. La tabella seguente elenca i farmaci avversi reazioni verificatesi in soggetti trattati con INCIVEK con un'incidenza a almeno il 5% in più rispetto ai soggetti trattati con peginterferone alfa e ribavirina da solo (Tabella 4).
Tabella 4: Reazioni cliniche avverse ai farmaci segnalate con
almeno il 5% di frequenza più elevata tra i soggetti che ricevono INCIVEK
INCIVEK, peginterferone alfa e ribavirina Trattamento combinato N = 1797 |
Peginterferone alfa e ribavirina N = 493 |
|
Eruzione cutanea* | 56% | 34% |
Affaticamento | 56% | 50% |
Prurito | 47% | 28% |
Nausea | 39% | 28% |
Anemia * | 36% | 17% |
Diarrea | 26% | 17% |
Vomito | 13% | 8% |
Emorroidi | 12% | 3% |
Disagio anorettale | 11% | 3% |
Disgeusia | 10% | 3% |
Prurito anale | 6% | 1% |
* Eruzione cutanea e anemia basate su termini raggruppati SSC (categoria di ricerca speciale). |
Descrizione di Selected Adverse Reazioni farmacologiche
Segni e sintomi anorettali
Nel clinico controllato studi, il 29% dei soggetti trattati con trattamento di associazione INCIVEK ha manifestato eventi avversi anorettali, rispetto al 7% di quelli trattati con peginterferone solo alfa e ribavirina. La maggior parte di questi eventi (ad es., emorroidi, disagio anorettale, prurito anale e bruciore rettale) erano da lievi a moderati in gravità; meno dell'1% ha portato all'interruzione del trattamento e tutto è stato risolto durante o dopo il completamento della somministrazione di INCIVEK.
Anomalie di laboratorio
Cellule del sangue bianche: Trattamento con peginterferone alfa è associato a diminuzioni dei valori medi per il bianco totale globuli, neutrofili assoluti e conta assoluta dei linfociti. Più soggetti trattati con INCIVEK ha avuto una riduzione della conta dei linfociti a 499 / mm³ o meno (15% rispetto al 5%). Le diminuzioni della conta totale dei globuli bianchi a 1.499 / mm³ o meno erano comparabili (8% rispetto al 5%). L'incidenza delle diminuzioni in numero assoluto di neutrofili a 749 / mm³ o meno era del 15% nei soggetti trattato con peginterferone alfa e ribavirina da solo rispetto al 12% tra questi trattato con trattamento combinato INCIVEK.
piastrine: Trattamento con peginterferone alfa è associato a diminuzioni della conta piastrinica media. Di Più i pazienti trattati con il trattamento di associazione INCIVEK avevano una riduzione media valori piastrinici di tutti i gradi: 47% rispetto al 36% trattato con peginterferone solo alfa e ribavirina. Tre percento del trattamento combinato INCIVEK i soggetti avevano una riduzione a 49.999 / mm³ o inferiore rispetto all'1% di questi trattato con peginterferone alfa e trattato con ribavirina da solo.
Bilirubina: Quaranta percento di soggetti trattati con INCIVEK rispetto al 28% di peginterferone alfa e i soggetti trattati con ribavirina presentavano aumenti di tutti i gradi nei livelli di bilirubina; 4% e Il 2% dei soggetti, rispettivamente, aveva maggiore o uguale a 2,6 x ULN elevazioni. I livelli di bilirubina sono aumentati più ripidamente durante i primi 1 a 2 erano trascorse settimane di dosaggio INCIVEK, stabilizzate e tra le settimane 12 e 16 livelli di base.
Acido urico: Durante la combinazione INCIVEK periodo di trattamento, il 73% dei soggetti presentava livelli elevati di acido urico rispetto al 29% per quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina da soli. Passa a erano anche maggiori o uguali a 12,1 mg per dL rispetto al basale nei livelli di acido urico più frequente tra i soggetti trattati con INCIVEK (7%) rispetto a peginterferone alfa e ribavirina (1%). Meno dell'1% dei soggetti aveva clinica eventi di gotta / artrite gottosa; nessuno era serio e nessuno ha prodotto interruzione del trattamento.
Dati aggiuntivi da studi clinici
Nell'analisi di uno studio aggiuntivo (Trial C211), il il profilo di sicurezza del trattamento di combinazione con INCIVEK 1125 mg due volte al giorno era simile al profilo di sicurezza per i pazienti che ricevono un trattamento di associazione con INCIVEK 750 mg ogni 8 ore (q8h). Nessuna nuova sicurezza i risultati sono stati identificati.
Esperienza post-marketing
Sono state identificate le seguenti reazioni avverse durante l'uso post-approvazione di INCIVEK. Perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile farlo in modo affidabile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : Tossico Necrolisi epidermica (TEN) ed Eritema multiforme (EM)
Disturbi renali e urinari : Azotemia pre-renale con o senza insufficienza renale acuta / fallimento, nefropatia dell'acido urico
La dose massima documentata somministrata è di 1875 mg ogni 8 ore per 4 giorni in soggetti sani con INCIVEK da solo. In quel processo, il a seguito di eventi avversi comuni sono stati riportati più frequentemente con 1875 mg regime di q8h rispetto al regime di 750 mg q8h: nausea, mal di testa, diarrea diminuzione dell'appetito, disgeusia e vomito.
Nessun antidoto specifico è disponibile per il sovradosaggio con INCIVEK. Il trattamento del sovradosaggio con INCIVEK consiste in un supporto generale misure che includono il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione della clinica stato del paziente. In caso di sovradosaggio, è ragionevole impiegare le misure di supporto standard, come la rimozione di materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, che utilizza il monitoraggio clinico (incluso l'ottenimento di un elettrocardiogramma) e istituire una terapia di supporto, se necessario.
Non è noto se telaprevir sia dializzabile da peritoneale o emodialisi.
Valutazione ECG
L'effetto di telaprevir 750 e 1875 mg su intervallo QTc sono stati valutati in doppio cieco, doppio manichino randomizzato, placebo e controllato attivo (moxifloxacina 400 mg) per quattro periodi prova approfondita del QT in 44 soggetti. Nel processo con dimostrato capacità di rilevare piccoli effetti, il limite superiore del 95% unilaterale intervallo di confidenza per il più grande QTc corretto per il placebo, corretto per il basale basato sul metodo di correzione Fridericia (QTcF) era inferiore a 10 ms, la soglia per preoccupazione normativa. La dose di 1875 mg è adeguata per rappresentare l'alto scenario clinico di esposizione.
Le proprietà farmacocinetiche di telaprevir sono stati valutati in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite cronica C. A seguito di dosi multiple di telaprevir (750 mg ogni 8 ore) in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in soggetti con naïve al trattamento con epatite cronica C genotipo 1, Cmax media (SD) 3510 (1280) ng / mL, Cmin era 2030 (930) ng / mL e AUC8h era 22.300 (8650) ng • hr / mL .
Esposizione totale di Telaprevir (AUC24h, ss) era simile indipendentemente dal fatto che la dose giornaliera totale di 2250 mg fosse somministrato come 750 mg ogni 8 ore o 1125 mg due volte al giorno.
Assorbimento e biodisponibilità
Telaprevir è disponibile per via orale molto probabilmente assorbito nell'intestino tenue, senza prove di assorbimento il colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una singola dose di telaprevir sono generalmente raggiunto dopo 4-5 ore. Studi in vitro condotti con umani Le cellule di Caco-2 hanno indicato che il telaprevir è un substrato della glicoproteina P (P-gp). L'esposizione a telaprevir è maggiore durante la co-somministrazione di peginterferone alfa e ribavirina rispetto alla sola somministrazione di telaprevir.
Effetti del cibo sull'orale Assorbimento
L'esposizione sistemica (AUC) a telaprevir è stato aumentato del 237% quando telaprevir è stato somministrato con a pasto a base di grassi standard (contenente 533 kcal e 21 g di grassi) rispetto a quando telaprevir è stato somministrato in condizioni di digiuno. Inoltre, il tipo di il pasto influenza significativamente l'esposizione a telaprevir. Rispetto al digiuno, quando telaprevir è stato somministrato con un pasto magro (249 kcal, 3,6 g di grassi) e a pasto ricco di grassi (928 kcal, 56 g di grassi), esposizione sistemica (AUC) a telaprevir è stato aumentato di circa il 117% e il 330%, rispettivamente. Dosi di INCIVEK sono stati somministrati entro 30 minuti dal completamento di un pasto o di uno spuntino contenente circa 20 grammi di grassi negli studi di fase 3. Pertanto, INCIVEK dovrebbe essere sempre assunto con il cibo (non a basso contenuto di grassi).
Distribuzione
In vitro, entro un intervallo di concentrazione di 0,1 μM (68 ng per mL) a 20 μM (13600 ng per mL), telaprevir è approssimativamente dal 59% al 76% legato alle proteine plasmatiche. Telaprevir si lega principalmente all'alfa 1-acido glicoproteina e albumina e il legame dipendono dalla concentrazione, diminuendo con concentrazioni crescenti di telaprevir. Dopo somministrazione orale, il il volume apparente tipico di distribuzione (Vd / F) è stato stimato in 252 L, con una variabilità interindividuale del 72%.
Metabolismo
Telaprevir è ampiamente metabolizzato nel fegato, con idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono stati rilevati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo amministrazione ripetuta orale, il diastereomero R di telaprevir (30 volte meno attivo), acido pirazinoico e un metabolita che ha subito una riduzione al Il legame α-chetoamide di telaprevir (non attivo) è risultato essere il metaboliti predominanti di telaprevir. Studi in vitro su esseri umani ricombinanti le isoforme del citocromo P450 (CYP) indicavano che il CYP3A4 era l'isoforma principale responsabile del metabolismo di telaprevir mediato dal CYP. Studi in vitro con le aldo-chetoreduttasi ricombinanti hanno indicato che queste e potenzialmente altre le reduttasi sono anche responsabili della riduzione di telaprevir. Altro gli enzimi proteolitici sono anche coinvolti nell'idrolisi di telaprevir. Questi le vie del metabolismo non mediate dal CYP probabilmente svolgono un ruolo importante dopo il multiplo dosaggio di telaprevir.
Eliminazione
Dopo somministrazione di una singola dose orale di 750 mg 14C-telaprevir in soggetti sani, il 90% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci, nelle urine e aria scaduta entro 96 ore dalla dose. Il recupero mediano del la dose radioattiva somministrata era di circa l'82% nelle feci, il 9% nelle espirazioni aria e 1% nelle urine. Il contributo di invariato 14C-telaprevir e il diastereomero R di telaprevir verso la radioattività totale recuperata in le feci erano rispettivamente del 31,9% e del 18,8%. Dopo somministrazione orale, il la clearance totale apparente (Cl / F) è stata stimata in 32,4 L all'ora con un variabilità interindividuale del 27,2%. L'emivita media di eliminazione dopo la somministrazione orale a dose singola di telaprevir 750 mg variava in genere da circa 4,0 a 4,7 ore. Allo stato stazionario, l'emivita effettiva è di circa 9 a 11 ore.