Antiss

Levocetirizina

Rinite allergica perenne

Antiss è indicato per il sollievo dei sintomi associati alla rinite allergica perenne nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni.

Orticaria cronica idiopatica

Antiss è indicato per il trattamento di manifestazioni cutanee non complicate di orticaria cronica idiopatica in adulti e bambini da 6 mesi.

Antiss è disponibile sotto forma di soluzione orale da 2,5 mg/5 ml (0,5 mg/mL) e sotto forma di compresse rompibili da 5 mg (con punteggio), consentendo, se necessario, la dose di 2,5 mg. Antiss può essere assunto indipendentemente dal consumo di cibo.

Rinite allergica perenne

Bambini Da 6 mesi a 2 anni

La dose iniziale raccomandata di antiss è di 1,25 mg (1/2 cucchiaino di soluzione orale) [2,5 mL] una volta al giorno alla sera. La dose una volta al giorno di 1,25 mg non deve essere superata con un'esposizione comparabile agli adulti che ricevono 5 mg.

Orticaria cronica idiopatica

Adulti e Bambini da 12 anni

La dose raccomandata di antiss è di 5 mg (1 compressa o 2 cucchiaini [10 mL] soluzione orale) una volta al giorno alla sera. Alcuni pazienti possono essere adeguatamente controllati una volta al giorno alla sera con 2,5 mg (1/2 compressa o 1 cucchiaino [5 mL] di soluzione orale).

Bambini da 6 a 11 anni

La dose raccomandata di antiss è di 2,5 mg (1/2 compressa o 1 cucchiaino [5 ml] di soluzione orale una volta al giorno alla sera. La dose di 2,5 mg non deve essere superata, poiché l'esposizione sistemica a 5 mg è circa il doppio rispetto agli adulti.

Bambini da 6 mesi a 5 anni

La dose iniziale raccomandata di antiss è di 1,25 mg (1/2 cucchiaino di soluzione orale) [2,5 mL] una volta al giorno alla sera. La dose una volta al giorno di 1,25 mg non deve essere superata con un'esposizione comparabile agli adulti che ricevono 5 mg.

Aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale ed epatica

Per adulti e bambini dai 12 anni con:

• insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CL_CR] = 50-80 ml / min) : si raccomanda una dose di 2.5 mg una volta al giorno,
• insufficienza renale moderata (CL_CR = 30-50 mL / min) : si consiglia una dose di 2.5 mg una volta al giorno,
• Insufficienza renale grave (CL_CR = 10-30 mL / min): si raccomanda una dose di 2.5 mg due volte alla settimana (somministrata una volta ogni 3-4 giorni) ,
• Pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CL_CR < 10 ml / min) e i pazienti sottoposti a emodialisi non devono ricevere Antiss.

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica e renale.

l'uso di antiss è controindicato in:

Pazienti con ipersensibilità nota

Pazienti con ipersensibilità nota alla levocetirizina o ad uno qualsiasi dei componenti di antiss o alla cetirizina. Le reazioni osservate vanno dall'orticaria all'anafilassi.

Pazienti con malattia renale allo stadio terminale

Pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CL_CR < 10 ml / min) e pazienti sottoposti a emodialisi

Pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa

Bambini da 6 mesi a 11 anni con funzionalità renale compromessa

AVVERTENZE PER IMMAGINI

Incluso come parte del "PRENDERE ACCORDI" Sezione

precauzione

Sonnolenza

Studi clinici hanno riportato la comparsa di sonnolenza, affaticamento e astenia in alcuni pazienti trattati con antiss. I pazienti devono essere avvertiti di non impegnarsi in occupazioni pericolose che richiedono una completa vigilanza mentale e coordinazione motoria, come l'uso di macchinari o la guida di un veicolo a motore dopo l'assunzione di antiss. L 'uso concomitante di antiss con alcool o altri depressivi del sistema nervoso centrale deve essere evitato in quanto può verificarsi un' ulteriore riduzione della vigilanza e un ' ulteriore compromissione delle prestazioni del sistema nervoso centrale.

Ritenzione urinaria

La ritenzione urinaria è stata riportata dopo la commercializzazione con antiss. Antiss deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla ritenzione urinaria (ad es. lesione del midollo spinale, iperplasia prostatica), poiché antiss può aumentare il rischio di ritenzione urinaria. Interrompere l'antiss se si verifica ritenzione urinaria.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con levocetirizina. Tuttavia, la valutazione degli studi di cancerogenicità della cetirizina è rilevante per determinare il potenziale cancerogeno della levocetirizina. In uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni nei ratti, la cetirizina non è risultata cancerogena a dosi dietetiche fino a 20 mg / kg (circa 15 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata negli adulti, circa 10 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, e circa 15 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni a mg / m₂ - base).). In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni nei topi, la cetirizina ha causato un aumento dell'incidenza di tumori benigni del fegato negli uomini alla dose dietetica di 16 mg / kg (circa 6 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata negli adulti, circa 4 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e circa 6 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni trattati con un mg / m₂ - base).). Non è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori benigni a una dose dietetica di 4 mg / kg (circa 2 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata negli adulti, corrispondente alla dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e circa 2 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e_{). Il significato clinico di questi risultati nell'uso a lungo termine di antiss non è noto.}

La levocetirizina non è risultata mutagena nel test di Ames e nel test sui linfociti umani, nel test sul linfoma nel topo e in in vivo test del micronucleo nei topi, non clastogenico.

In uno studio sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali nei topi, la cetirizina non ha alterato la fertilità alla dose orale di 64 mg/kg (circa 25 volte la dose orale giornaliera raccomandata negli adulti basata su mg / m2).

Uso in alcune popolazioni

Gravidanza

Gravidanza Categoria B

Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sempre prevedono la risposta dell'uomo, antiss deve essere usato solo durante la gravidanza se ciò è chiaramente richiesto.

Effetti teratogeni

Nei ratti e nei conigli, la levocetirizina era a dosi orali approssimativamente 320 e 390 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata per gli adulti con un mg / m₂ base non teratogena.

allatta

Non sono stati effettuati studi sugli animali peri-e postnatali con levocetirizina. Nei topi, la cetirizina ha causato un aumento di peso ritardato dei cuccioli durante l'allattamento a una dose orale in dighe circa 40 volte la dose giornaliera orale massima raccomandata negli adulti a mg / m.₂ base corrispondeva a. Studi condotti su cani beagle hanno dimostrato che circa il 3% della dose di cetirizina era escreta nel latte. È stato riportato che la cetirizina viene escreta nel latte materno umano. Poiché si prevede che anche la levocetirizina venga escreta nel latte materno, l'uso di Antiss nelle madri che allattano non è raccomandato.

Uso pediatrico

La dose raccomandata di Antiss Per il trattamento di manifestazioni cutanee non complicate di orticaria cronica idiopatica in pazienti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni si basa sull'estrapolazione dell'efficacia degli adulti di età pari o superiore a 18 anni.

La dose raccomandata di antiss in pazienti di età compresa tra i 6 mesi e i 2 anni per il trattamento di sintomi di multi-anno, la rinite allergica e in pazienti di età da 6 mesi a 11 anni con orticaria cronica idiopatica è basato su cross di studio confronti di esposizione sistemica a antiss in pazienti adulti e pediatrici e il profilo di sicurezza di antiss in adulti e pazienti pediatrici a dosi pari o superiore alla dose raccomandata per i pazienti di età compresa tra 6 mesi a 11 anni.

La sicurezza di Antiss 5 mg una volta al giorno è stata studiata in 243 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni in due studi clinici controllati con placebo della durata di 4 e 6 settimane. La sicurezza di Antiss 1,25 mg due volte al giorno è stata valutata in uno studio clinico di 2 settimane in 114 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 5 anni e la sicurezza di Antiss 1,25 mg una volta al giorno in uno studio clinico di 2 settimane in 45 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 mesi.

L'efficacia di Antiss di 1,25 mg una volta al giorno (6 mesi a 5 anni di età) e di 2,5 mg una volta al giorno (da 6 a 11 anni di età) per il trattamento dei sintomi della perenne rinite allergica e orticaria cronica idiopatica è supportato da un'estrapolazione di dimostrata efficacia di Antiss 5 mg una volta al giorno in pazienti di 12 anni e più basato sulla farmacocinetica di confronto tra adulti e bambini.

I confronti incrociati degli studi mostrano che la somministrazione di una dose di 5 mg di antiss a pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni ha determinato circa due volte l'esposizione sistemica (AUC) osservata quando 5 mg di antiss sono stati somministrati ad adulti sani. Pertanto, nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, la dose raccomandata di 2,5 mg una volta al giorno non deve essere superata. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, la somministrazione di 1,25 mg una volta al giorno in bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni ha determinato un'esposizione sistemica paragonabile a 5 mg una volta al giorno negli adulti..

Applicazione geriatrica

Gli studi clinici sull'antiss per ciascuna indicazione approvata non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e una malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Disfunzione renale

È noto che l'antiss viene escreto principalmente attraverso i reni e il rischio di effetti collaterali su questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, si deve usare cautela nella selezione delle dosi e può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Disfunzione epatica

Poiché la levocetirizina viene escreta principalmente immodificata attraverso i reni, è improbabile che la clearance della levocetirizina sia significativamente ridotta nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.

L'uso di antiss è stato associato a sonnolenza, affaticamento, astenia e ritenzione urinaria.

Esperienza negli studi clinici

I dati di sicurezza descritti di seguito riflettono l'esposizione all'antiss in 2708 pazienti con rinite allergica o orticaria cronica idiopatica in 14 studi clinici controllati da 1 settimana a 6 mesi.

I dati di sicurezza a breve termine (esposizione fino a 6 settimane) per adulti e adolescenti si basano su otto studi clinici in cui 1896 pazienti (825 uomini e 1071 donne di età pari o superiore a 12 anni) sono stati trattati con antiss 2,5, 5 o 10 mg una volta al giorno alla sera.

I dati di sicurezza a lungo termine (esposizione di 4 o 6 mesi) negli adulti e negli adolescenti si basano su due studi clinici in cui 428 pazienti (190 uomini e 238 donne) con rinite allergica sono stati esposti a antiss 5 mg una volta al giorno. I dati di sicurezza a lungo termine sono disponibili anche da uno studio di 18 mesi su 255 soggetti trattati con Antiss di età compresa tra 12 e 24 mesi.

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi osservati nello studio clinico di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Adulti e adolescenti dai 12 anni

In studi che duravano fino a 6 settimane, l'età media dei pazienti adulti e adolescenti era di 32 anni, il 44% dei pazienti erano uomini e il 56% erano donne e la stragrande maggioranza (oltre il 90%) era caucasica.

In questi studi, il 43% e il 42% dei soggetti nei gruppi Antiss 2,5 mg e 5 mg hanno avuto almeno un evento avverso rispetto al 43% nel gruppo placebo.

In studi controllati con placebo della durata di 1-6 settimane, gli effetti indesiderati più comuni sono stati sonnolenza, nasofaringite, affaticamento, secchezza delle fauci e faringite, e la maggior parte erano di intensità da lieve a moderata. La sonnolenza con antiss ha mostrato differenze di dose tra le dosi testate di 2,5, 5 e 10 mg ed è stato l'effetto indesiderato più comune che ha portato alla sospensione (0,5%).

La tabella 1 elenca gli effetti indesiderati riportati in più o uguale al 2% dei soggetti di età pari o superiore a 12 anni che sono stati esposti a Antiss 2,5 mg o 5 mg in otto studi clinici controllati con placebo che si sono verificati più frequentemente con Antiss rispetto al placebo.

Tabella 1 Reazioni avverse riportate in ≥ 2% * di soggetti, di età pari o superiore a 12 anni che sono stati esposti a Antiss 2.5 mg or 5 mg una volta al giorno in studi clinici controllati con placebo della durata di 1-6 settimane

Ulteriori effetti indesiderati di rilevanza medica osservati con un'incidenza più elevata rispetto al placebo negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni esposti a antiss includono sincope (0,2%) e aumento di peso (0,5%).

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni

Un totale di 243 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 12 anni hanno ricevuto antiss 5 mg una volta al giorno in due studi a breve termine controllati con placebo in doppio cieco. L'età media dei pazienti era di 9,8 anni, 79 (32%) avevano dai 6 agli 8 anni e il 50% erano caucasici. La tabella 2 elenca gli effetti indesiderati riportati in più o uguale al 2% dei soggetti di età compresa tra 6 e 12 anni che sono stati esposti a Antiss 5 mg in studi clinici controllati con placebo e che hanno avuto maggiori probabilità di essere esposti a antiss rispetto al placebo.massimo

Un totale di 114 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 5 anni hanno ricevuto Antiss 1,25 mg due volte al giorno in uno studio di sicurezza in doppio cieco controllato con placebo di due settimane. L'età media dei pazienti era di 3,8 anni, il 32% aveva 1-2 anni, il 71% era caucasico e il 18% era nero. La tabella 3 elenca gli effetti indesiderati riportati in più o uguale al 2% dei pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni che sono stati esposti a Antiss 1,25 mg due volte al giorno nello studio di sicurezza controllato con placebo, che si sono verificati più frequentemente con Antiss rispetto al placebo.

Tabella 3 Reazioni avverse riportate in ≥2% * di soggetti di età compresa tra 1 e 5 anni esposti a Antiss 1.25 mg due volte al giorno In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 2 settimane

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 mesi

Un totale di 45 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 mesi hanno ricevuto Antiss 1.25 mg una volta al giorno in uno studio di sicurezza in doppio cieco controllato con placebo della durata di due settimane. L'età media dei pazienti era di 9 mesi, il 51% era caucasico e il 31% era nero. Effetti indesiderati riportati in più di 1 soggetto (i.email. più o uguale al 3% dei soggetti) di età compresa tra 6 e 11 mesi che sono stati esposti a Antiss 1.25 mg una volta al giorno nello studio di sicurezza controllato con placebo, che si è verificato più frequenti mente con Antiss rispetto al placebo ha incluso diarrea e costipazione in 6 (13%) e 1 (4%) e 3 (7%) e 1 (4%) sono stati riportati%) bambini nell'antiss o

Molti anni di esperienza negli studi clinici

In due studi clinici controllati, 428 pazienti (190 uomini e 238 donne) di età pari o superiore a 12 anni sono stati trattati con Antiss 5 mg una volta al giorno per 4 o 6 mesi. Le caratteristiche del paziente e il profilo di sicurezza erano simili a quelli degli studi a breve termine. Dieci (2,3%) pazienti trattati per sonnolenza, affetto o astenia con anti-sintomi rispetto a 2 (<1%) nel gruppo placebo.

Non ci sono studi clinici a lungo termine in bambini sotto i 12 anni di età con rinite allergica o orticaria cronica idiopatica.

Anomalia nei test di laboratorio

Aumenti della bilirubina ematica e delle transaminasi sono stati riportati in <1% dei pazienti negli studi clinici. Gli aumenti sono stati temporanei e non hanno portato alla sospensione in nessun paziente.

Esperienza dopo la commercializzazione

Oltre agli effetti indesiderati riportati negli studi clinici e sopra elencati, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con l'uso di antiss dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimolare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.massimo

Oltre a queste reazioni riportate durante il trattamento con Antiss, sono stati riportati altri effetti indesiderati potenzialmente gravi derivati dall'esperienza post-marketing con cetirizina. Poiché la levocetirizina è il componente farmacologicamente attivo più importante della cetirizina, si deve tenere conto del fatto che i seguenti eventi possono verificare anche durante il trattamento con Antiss.

È stato riportato sovradosaggio con antiss.

I sintomi di sovradosaggio possono essere sonnolenza negli adulti. I bambini possono inizialmente sperimentare irrequietezza e irrequietezza, seguita da sonnolenza. Non è noto alcun antidoto specifico contro l'antiss. In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento sintomatico o di supporto. L'Antiss non viene efficacemente rimosso dalla dialisi e la dialisi è inefficace a meno che non sia stato assunto contemporaneamente un agente dializzabile.

La dose orale non letale massima acuta di levocetirizina è stata di 240 mg / kg nei topi (circa 190 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata negli adulti, circa 230 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e circa 180 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni trattati con un mg / m₂ - base).). Nei ratti, la dose orale massima non letale è stata di 240 mg / kg (circa 390 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata negli adulti, circa 460 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e circa 370 volte la dose orale giornaliera massima raccomandata nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni₂ - base).).

Gli studi in soggetti sani adulti hanno mostrato che levocetirizina in dosi di 2, 5 mg e 5 mg inibiva la malattia della pelle e la riacutizzazione causata dall'iniezione intradermica di istamina. Al contrario, la destrocetirizina non ha mostrato cambiamenti evidenti nell'inibizione della reazione wheal e flare. La levocetirizina alla dose di 5 mg ha inibito wheal e flare causati dall 'iniezione intradermica di istamina in 14 soggetti pediatrici (di età compresa tra 6 e 11 anni) e l' attività è proseguita per almeno 24 ore. La rilevanza clinica dei test cutanei con istamina wheal non è nota.

Uno studio QT / QTc con una dose singola di 30 mg di levocetirizina non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QTc. Mentre una singola dose di levocetirizina non ha avuto effetto, gli effetti di levocetirizina dopo una singola dose non possono essere allo steady state. L'effetto di levocetirizina sull'intervallo QTc dopo dosi multiple non è noto. Non ci si aspetta che levocetirizina abbia effetti QT / QTc a causa dei risultati degli studi QTc con cetirizina e della lunga storia dopo la commercializzazione di cetirizina senza segnalazioni di prolungamento del QT.

Levocetirizina ha mostrato una farmacocinetica lineare nell ' intervallo di dosaggio terapeutico in soggetti adulti sani.

Assorbimento

La levocetirizina viene assorbita rapidamente e in modo completo dopo somministrazione orale. Negli adulti, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte .9 Ore dopo la somministrazione orale della compressa. Il rapporto di accumulo dopo somministrazione orale giornaliera è di 1.12 con stato stazionario raggiunto dopo 2 giorni. Le concentrazioni di picco sono in genere 270 ng / mL e 308 ng / mL dopo una dose singola e una dose ripetuta di 5 mg una volta al giorno, rispettivamente. . Gli alimenti non hanno avuto alcun effetto sul grado di esposizione (AUC) della compressa di levocetirizina, ma il Tmax è stato ritardato di circa l ' 1.25 ore e la Cmax è stata ridotta di circa il 36% dopo la somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi, pertanto la levocetirizina può essere somministrata con o senza cibo

Una dose di 5 mg (10 ml) di soluzione Antiss orale è bioequivalente a una dose di 5 mg di compresse antiss. Dopo somministrazione orale di una dose di 5 mg di soluzione orale di Antiss a soggetti adulti sani, le concentrazioni plasmatiche medie di picco sono state raggiunte circa 0,5 ore dopo la dose.

Distribuzione

Il legame medio della levocetirizina con le proteine plasmatiche in vitro era tra il 91 e il 92% indipendentemente dalla concentrazione nell'intervallo di 90-5000 ng / mL, inclusi i livelli plasmatici terapeutici osservati. Dopo somministrazione orale, il volume apparente medio di distribuzione è di circa 0,4 L / kg, che è rappresentativo della distribuzione nell'intera acqua corporea.

Metabolismo

Il livello del metabolismo della levocetirizina nell'uomo è inferiore al 14% della dose e pertanto le differenze derivanti dal polimorfismo genetico o dall'assunzione simultanea di inibitori enzimatici metabolizzanti dei farmaci epatici dovrebbero essere trascurabili. Le vie metaboliche includono ossidazione aromatica, N-e O-dealchilazione e coniugazione taurina. Le vie di dealchilazione sono principalmente mediate dal CYP 3A4, mentre l'ossidazione aromatica coinvolge isoforme CYP multiple e/o non identificate.

Eliminazione

L ' emivita plasmatica in soggetti adulti sani è stata di circa 8-9 ore dopo la somministrazione di compresse orali e soluzione orale, e la clearance totale corporea orale media per levocetirizina è stata di circa 0,63 mL/kg/min.. La principale via di escrezione della levocetirizina e dei suoi metaboliti è attraverso le urine e rappresenta in media l ' 85,4% della dose. L'escrezione delle feci rappresenta solo il 12,9% della dose. La levocetirizina viene escreta sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. La clearance renale della levocetirizina è correlata alla clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance della levocetirizina è ridotta

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