Zipsydon

Zipsydon est indiqué pour le traitement de la schizophrénie, en monothérapie pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes bipolaires, et en complément du lithium ou du valproate pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire. Zipsydon intramusculaire est indiqué pour l'agitation aiguë chez les patients schizophrènes. Lors de la décision parmi les traitements alternatifs disponibles pour la condition nécessitant un traitement, le prescripteur doit considérer la découverte de la plus grande capacité de la ziprasidone à prolonger l'intervalle QT / QTc par rapport à plusieurs autres antipsychotiques. La prolongation de l'intervalle QTc est associée dans certains autres médicaments à la capacité de provoquer une arythmie de type torsade de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe potentiellement mortelle et une mort subite. Dans de nombreux cas, cela conduirait à la conclusion que d'autres drogues devraient être essayées en premier. On ne sait pas encore si la ziprasidone provoquera une torsade de pointes ou augmentera le taux de mortalité soudaine

Schizophrénie

Zipsydon est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. L'efficacité de la ziprasidone orale a été établie dans quatre essais contrôlés à court terme (4 et 6 semaines) sur des patients hospitalisés schizophrènes adultes et dans un essai d'entretien sur des patients hospitalisés schizophrènes adultes stables.

Trouble bipolaire I (épisodes mixtes ou maniaques aigus et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

Zipsydon est indiqué en monothérapie pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I. L'efficacité a été établie dans deux études de monothérapie de 3 semaines chez des patients adultes.

Zipsydon est indiqué en complément du lithium ou du valproate pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire I. L'efficacité a été établie dans un essai d'entretien chez des patients adultes. L'efficacité de Zipsydon en monothérapie pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire I n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais cliniques contrôlés.

Traitement aigu de l'agitation en schizophrénie

Zipsydon intramusculaire est indiqué pour le traitement de l'agitation aiguë chez les patients schizophrènes pour lesquels un traitement par la ziprasidone est approprié et qui ont besoin de médicaments antipsychotiques intramusculaires pour un contrôle rapide de l'agitation. L'efficacité de la ziprasidone intramusculaire pour l'agitation aiguë dans la schizophrénie a été établie dans des essais contrôlés d'un jour sur des patients hospitalisés schizophrènes agités

«L'agitation psychomotrice» est définie dans DSM-IV comme «une activité motrice excessive associée à une sensation de tension intérieure». Les patients schizophrènes souffrant d'agitation manifestent souvent des comportements qui interfèrent avec leur diagnostic et leurs soins, par ex., comportements menaçants, comportement dégénérant ou pénible urgent, ou comportement auto-épuisant, conduisant les cliniciens à l'utilisation d'antipsychotiques intramusculaires pour obtenir un contrôle immédiat de l'agitation.

Puisqu'il n'y a aucune expérience concernant l'innocuité de l'administration de ziprasidone intramusculaire à des patients schizophrènes prenant déjà de la ziprasidone orale, la pratique de la co-administration n'est pas recommandée.

La ziprasidone intramusculaire est destinée uniquement à un usage intramusculaire et ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.

Schizophrénie

Sélection de dose

Les capsules de Zipsydon doivent être administrées à une dose quotidienne initiale de 20 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Chez certains patients, la posologie quotidienne peut ensuite être ajustée en fonction de l'état clinique individuel jusqu'à 80 mg deux fois par jour. Les ajustements posologiques, s'ils sont indiqués, doivent généralement se produire à des intervalles d'au moins 2 jours, car l'état d'équilibre est atteint en 1 à 3 jours. Afin d'assurer l'utilisation de la dose efficace la plus faible, les patients doivent généralement être observés pour une amélioration pendant plusieurs semaines avant un ajustement posologique à la hausse.

L'efficacité de la schizophrénie a été démontrée dans une plage de doses de 20 mg à 100 mg deux fois par jour dans des essais cliniques à court terme contrôlés contre placebo. Il y avait des tendances vers la réponse à la dose dans la plage de 20 mg à 80 mg deux fois par jour, mais les résultats n'étaient pas cohérents. Une augmentation d'une dose supérieure à 80 mg deux fois par jour n'est généralement pas recommandée. L'innocuité des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais cliniques.

Traitement d'entretien

Bien qu'il n'y ait pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps un patient traité avec de la ziprasidone doit y rester, une étude d'entretien chez des patients qui avaient été symptomatiquement stables puis randomisés pour continuer la ziprasidone ou passer au placebo a démontré un retard dans le temps de rechute pour les patients recevant Zipsydon. Aucun avantage supplémentaire n'a été démontré pour des doses supérieures à 20 mg deux fois par jour. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Trouble bipolaire I (épisodes mixtes ou maniaques aigus et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Sélection de la dose - La ziprasidone orale doit être administrée à une dose quotidienne initiale de 40 mg deux fois par jour avec de la nourriture. La dose peut ensuite être augmentée à 60 mg ou 80 mg deux fois par jour le deuxième jour de traitement et ensuite ajustée en fonction de la tolérance et de l'efficacité dans la plage de 40 mg ¬ «80 mg deux fois par jour. Dans les essais cliniques à dose flexible, la dose quotidienne moyenne administrée était d'environ 120 mg.

Traitement d'entretien (en complément du lithium ou du valproate)

Poursuivre le traitement à la même dose sur laquelle le patient a été initialement stabilisé, dans la plage de 40 mg ¬ ‚80 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Traitement aigu de l'agitation en schizophrénie

Dosage intramusculaire

La dose recommandée est de 10 mg à 20 mg administrée au besoin jusqu'à une dose maximale de 40 mg par jour. Des doses de 10 mg peuvent être administrées toutes les deux heures; des doses de 20 mg peuvent être administrées toutes les quatre heures jusqu'à un maximum de 40 mg / jour. L'administration intramusculaire de ziprasidone pendant plus de trois jours consécutifs n'a pas été étudiée.

Si un traitement à long terme est indiqué, les capsules de chlorhydrate de ziprasidone par voie orale doivent remplacer l'administration intramusculaire dès que possible.

Puisqu'il n'y a aucune expérience concernant l'innocuité de l'administration de ziprasidone intramusculaire à des patients schizophrènes prenant déjà de la ziprasidone orale, la pratique de la co-administration n'est pas recommandée.

La ziprasidone intramusculaire est destinée uniquement à un usage intramusculaire et ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.

Préparation intramusculaire pour administration

Zipsydon pour injection (mésylate de ziprasidone) ne doit être administré que par injection intramusculaire et ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Les flacons unidoses doivent être reconstruits avant l'administration.

Ajouter 1,2 ml d'eau stérile pour injection dans le flacon et agiter vigoureusement jusqu'à dissolution de tout le médicament. Chaque ml de solution reconstituée contient 20 mg de ziprasidone. Pour administrer une dose de 10 mg, prélever 0,5 ml de la solution reconstituée. Pour administrer une dose de 20 mg, prélever 1,0 ml de la solution reconstituée. Toute portion inutilisée doit être jetée. Aucun agent conservateur ou bactériostatique n'étant présent dans ce produit, la technique aseptique doit être utilisée dans la préparation de la solution finale. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants autres que l'eau stérile pour injection. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Dosage dans des populations spéciales

Oral

Les ajustements posologiques ne sont généralement pas nécessaires en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de l'insuffisance rénale ou hépatique. Zipsydon n'est pas approuvé pour une utilisation chez les enfants ou les adolescents.

Intramusculaire

La ziprasidone intramusculaire n'a pas été systématiquement évaluée chez les patients âgés ou chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. L'excipient de cyclodextrine étant éliminé par filtration rénale, la ziprasidone intramusculaire doit être administrée avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale. Les ajustements posologiques ne sont pas nécessaires en fonction du sexe ou de la race.

Prolongation QT

En raison de l'allongement de la dose de ziprasidone de l'intervalle QT et de l'association connue d'arythmies mortelles avec allongement de l'intervalle QT par certains autres médicaments, la ziprasidone est contre-indiquée:

• chez les patients ayant des antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT (y compris le syndrome congénital de QT long)
• chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde récent
• chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque non compensée

Aucune étude pharmacocinétique / pharmacodynamique entre la ziprasidone et d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT n'a été réalisée. Un effet additif de la ziprasidone et d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT ne peut être exclu. Par conséquent, la ziprasidone ne doit pas être administrée avec:

• dofétilide, sotalol, quinidine, autres anti-arythmiques de classe Ia et III, mésoridazine, thioridazine, chlorpromazine, dropéridol, pimozide, sparfloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine, halofantrine, méfloquine, pentamidine, trioxyde d'arsenicol.
• d'autres médicaments qui ont démontré l'allongement de l'intervalle QT comme l'un de leurs effets pharmacodynamiques et qui ont cet effet décrit dans les informations de prescription complètes comme une contre-indication ou un avertissement en boîte ou en gras.

Hypersensibilité

La ziprasidone est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au produit.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Zipsydon n'est pas approuvé pour le traitement de la psychose liée à la démence.

Prolongation QT et risque de mort subite

L'utilisation de la ziprasidone doit être évitée en association avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc. De plus, les cliniciens doivent être attentifs à l'identification d'autres médicaments qui ont été systématiquement observés pour prolonger l'intervalle QTc. Ces médicaments ne doivent pas être prescrits avec de la ziprasidone. La ziprasidone doit également être évitée chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques.

Une étude comparant directement l'effet de prolongation QT / QTc de la ziprasidone orale avec plusieurs autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie a été menée chez des patients volontaires. Dans la première phase de l'essai, des ECG ont été obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale lorsque le médicament a été administré seul. Dans la deuxième phase de l'essai, des ECG ont été obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale tandis que le médicament était co-administré avec un inhibiteur du métabolisme du CYP4503A4 du médicament.

Dans la première phase de l'étude, la variation moyenne du QTc par rapport à la ligne de base a été calculée pour chaque médicament, en utilisant une correction basée sur l'échantillon qui élimine l'effet de la fréquence cardiaque sur l'intervalle QT. L'augmentation moyenne du QTc par rapport à la ligne de base pour la ziprasidone variait d'environ 9 à 14 ms de plus que pour quatre des médicaments de comparaison (rispéridone, olanzapine, quétiapine et halopéridol), mais était d'environ 14 ms de moins que la prolongation observée pour la thioridazine.

Dans la deuxième phase de l'étude, l'effet de la ziprasidone sur la longueur du QTc n'a pas été augmenté par la présence d'un inhibiteur métabolique (cétoconazole 200 mg deux fois par jour).

Dans les essais contrôlés contre placebo, la ziprasidone orale a augmenté l'intervalle QTc par rapport au placebo d'environ 10 ms à la dose quotidienne recommandée la plus élevée de 160 mg. Dans les essais cliniques avec la ziprasidone orale, les électrocardiogrammes de 2/2988 (0,06%) patients ayant reçu Zipsydon et 1/440 (0,23%) patients ayant reçu un placebo ont révélé des intervalles QTc dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 ms. Chez les patients traités par la ziprasidone, aucun des cas n'a suggéré un rôle de la ziprasidone. Un patient avait des antécédents de QTc prolongé et une mesure de dépistage de 489 ms; QTc était de 503 ms pendant le traitement par la ziprasidone. L'autre patient avait un QTc de 391 ms à la fin du traitement par la ziprasidone et lors du passage à la thioridazine, des mesures QTc ont été observées de 518 et 593 ms.

Certains médicaments qui prolongent l'intervalle QT / QTc ont été associés à la survenue de torsades de pointes et à une mort subite inexpliquée. La relation entre l'allongement de l'intervalle QT et la torsade de pointes est plus claire pour les augmentations plus importantes (20 ms et plus), mais il est possible que des allongement de l'intervalle QT / QTc plus petits puissent également augmenter le risque ou l'augmenter chez les individus sensibles. Bien que la torsade de pointes n'ait pas été observée en association avec l'utilisation de la ziprasidone dans les études et l'expérience de pré-commercialisation soit trop limitée pour exclure un risque accru, il y a eu de rares rapports post-commercialisation (en présence de multiples facteurs de confusion).

Une étude évaluant l'effet de prolongation QT / QTc de la ziprasidone intramusculaire, avec l'halopéridol intramusculaire comme contrôle, a été menée chez des patients volontaires. Dans l'essai, des ECG ont été obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale après deux injections de ziprasidone (20 mg puis 30 mg) ou d'halopéridol (7,5 mg puis 10 mg) administrées à quatre heures d'intervalle. Notez qu'une dose de 30 mg de ziprasidone intramusculaire est 50% plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. La variation moyenne du QTc par rapport à la ligne de base a été calculée pour chaque médicament, en utilisant une correction basée sur l'échantillon qui élimine l'effet de la fréquence cardiaque sur l'intervalle QT. L'augmentation moyenne du QTc par rapport à la ligne de base pour la ziprasidone était de 4,6 ms après la première injection et de 12,8 ms après la deuxième injection. L'augmentation moyenne du QTc par rapport à la ligne de base de l'halopéridol était de 6,0 ms après la première injection et de 14,7 ms après la deuxième injection. Dans cette étude, aucun patient n'avait un intervalle QTc supérieur à 500 msec.

Comme pour les autres antipsychotiques et le placebo, des décès soudains inexpliqués ont été signalés chez des patients prenant de la ziprasidone aux doses recommandées. L'expérience de pré-commercialisation de la ziprasidone n'a pas révélé de risque excessif de mortalité pour la ziprasidone par rapport à d'autres antipsychotiques ou placebo, mais l'étendue de l'exposition était limitée, en particulier pour les médicaments utilisés comme témoins actifs et placebo. Néanmoins, le plus grand allongement de la longueur QTc par la ziprasidone par rapport à plusieurs autres médicaments antipsychotiques augmente la possibilité que le risque de mort subite soit plus élevé pour la ziprasidone que pour les autres médicaments disponibles pour le traitement de la schizophrénie. Cette possibilité doit être envisagée pour décider parmi les produits médicamenteux alternatifs.

Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et / ou de décès soudain en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTc, y compris (1) bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QTc; et (4) présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT.

Il est recommandé que les patients envisagés pour le traitement par la ziprasidone qui sont à risque de troubles électrolytiques importants, d'hypokaliémie en particulier, aient des mesures de potassium et de magnésium sériques de base. L'hypokaliémie (et / ou l'hypomagnésémie) peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie. L'hypokaliémie peut résulter d'une thérapie diurétique, d'une diarrhée et d'autres causes. Les patients présentant un faible taux de potassium et / ou de magnésium sérique doivent être remplis avec ces électrolytes avant de poursuivre le traitement. Il est essentiel de surveiller périodiquement les électrolytes sériques chez les patients pour lesquels un traitement diurétique est introduit pendant le traitement par la ziprasidone. Des intervalles de QTc prolongés en permanence peuvent également augmenter le risque de prolongation et d'arythmie, mais il n'est pas clair que les mesures de dépistage de routine de l'ECG soient efficaces pour détecter ces patients. La ziprasidone doit plutôt être évitée chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire importante, par ex., Allongement de l'intervalle QT, infarctus aigu récent du myocarde, insuffisance cardiaque non compensée ou arythmie cardiaque. La ziprasidone doit être arrêtée chez les patients dont les mesures de QTc persistent> 500 ms.

Pour les patients prenant de la ziprasidone qui présentent des symptômes qui pourraient indiquer la survenue d'une torsade de pointes, par ex., étourdissements, palpitations ou syncope, le prescripteur doit entamer une évaluation plus approfondie, par ex., Une surveillance plus stricte peut être utile.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un complexe de symptômes potentiellement mortels parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé en association avec l'administration d'antipsychotiques. Les manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré et les signes d'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatinine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Pour arriver à un diagnostic, il est important d'exclure les cas où la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (par ex., pneumonie, infection systémique, etc.) et les signes et symptômes extrapyramidaux (EPS) non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, les accidents vasculaires cérébraux, la fièvre médicamenteuse et la pathologie du système nerveux central primaire (SNC).

La prise en charge du SMN doit comprendre: (1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels au traitement simultané; (2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; et (3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a pas d'accord général sur des schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour le SMN

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après sa récupération du SMN, la réintroduction potentielle du traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé, car des récidives de SMN ont été rapportées.

Effets indésirables cutanés sévères

Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS)

Une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS) a été rapportée avec une exposition à la ziprasidone. La ROBE consiste en une combinaison de trois ou plusieurs des éléments suivants: réaction cutanée (telle qu'une éruption cutanée ou une dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie et une ou plusieurs complications systémiques telles que l'hépatite, la néphrite, la pneumonie, la myocardite et la péricardite. LA ROBE est parfois mortelle. Arrêtez la ziprasidone si la ROBE est suspectée.

Autres effets indésirables cutanés graves

D'autres effets indésirables cutanés sévères, tels que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés avec une exposition à la ziprasidone. Les effets indésirables cutanés graves sont parfois mortels. Cesser la ziprasidone si des effets indésirables cutanés sévères sont suspectés.

Dyskinésie tardive

Un syndrome de mouvements dyskinésiques potentiellement irréversibles et involontaires peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de s'appuyer sur des estimations de prévalence pour prédire, au début du traitement antipsychotique, quels patients sont susceptibles de développer le syndrome.On ignore si les produits antipsychotiques diffèrent par leur potentiel à provoquer une dyskinésie tardive.

Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible augmenteraient à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale d'antipsychotiques administrés au patient augmentaient. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins fréquemment, après des périodes de traitement relativement brèves à faibles doses.

Il n'y a pas de traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse rémettre, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est retiré. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, la ziprasidone doit être prescrite de manière à minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients qui souffrent d'une maladie chronique qui (1) est connue pour répondre aux antipsychotiques, et (2) pour lesquels des traitements alternatifs, tout aussi efficaces, mais potentiellement moins nocifs ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients qui nécessitent un traitement chronique, la plus petite dose et la durée la plus courte du traitement produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous ziprasidone, l'arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par la ziprasidone malgré la présence du syndrome.

Changements métaboliques

Des antipsychotiques atypiques ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire / cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Bien qu'il ait été démontré que tous les médicaments de la classe produisent des changements métaboliques, chaque médicament a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie et un diabète sucré, dans certains cas extrêmes et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Il y a eu peu de rapports d'hyperglycémie ou de diabète chez des patients traités par Zipsydon. Bien que moins de patients aient été traités par Zipsydon, on ne sait pas si cette expérience plus limitée est la seule raison de la rareté de ces rapports. L'évaluation de la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Aucune estimation précise du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques n'est disponible.

Les patients présentant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont initiés à des antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie a disparu lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.

Les données regroupées des études à court terme contrôlées contre placebo sur la schizophrénie et le trouble bipolaire sont présentées dans les tableaux 1 à 4. Notez que pour les études de doses flexibles dans la schizophrénie et le trouble bipolaire, chaque sujet est classé comme ayant reçu une dose faible (20-40 mg deux fois par jour) ou élevée (60 ¢ ¬ «80 mg deux fois par jour) en fonction de la modalité du sujet. dose quotidienne. Dans les tableaux montrant les changements catégoriques, les pourcentages (colonne%) sont calculés comme 100 ƒ— (n / N).

Tableau 1: Glucose * Changement moyen par rapport à la ligne de base chez les patients adultes atteints de schizophrénie (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à dose fixe, de ziprasidone orale et de monothérapie chez les patients adultes atteints de schizophrénie

Tableau 2: Changements catégoriques au glucose à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à dose fixe, ziprasidone orale, essais de monothérapie chez des patients adultes atteints de schizophrénie

Dans les études à long terme (au moins 1 an) contrôlées contre placebo et à dose flexible dans la schizophrénie, le changement moyen par rapport à la valeur initiale du glucose aléatoire pour la ziprasidone 20-40 mg 2 fois / jour (N = 122); pour la ziprasidone, 60 à 80 mg 2 fois / 1,3 mg / jour).

Tableau 3: Glucose * Changement moyen par rapport à la ligne de base chez les patients adultes atteints de trouble bipolaire, contrôlés par placebo, à dose flexible, de ziprasidone orale et de monothérapie chez les patients adultes atteints de trouble bipolaire

Tableau 4: Glucose * Changements catégoriques à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, dose flexible, ziprasidone orale, essais de monothérapie chez des patients adultes atteints de trouble bipolaire

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Les données regroupées des études à court terme contrôlées contre placebo sur la schizophrénie et le trouble bipolaire sont présentées dans les tableaux 5 à 8.

Tableau 5: Lipide * Changement moyen par rapport à la ligne de base chez les patients adultes atteints de schiprasidone à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à dose fixe, par ziprasidone orale chez les patients adultes atteints de schizophrénie

Tableau 6: Changements catégoriques lipidiques dans les essais de monothérapie à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à dose fixe, à ziprasidone orale chez les patients adultes atteints de schizophrénie

À long terme (au moins 1 an), les études contrôlées contre placebo et à dose flexible en schizophrénie, le changement moyen par rapport à la valeur initiale des triglycérides aléatoires pour la ziprasidone 20-40 mg 2 fois / jour (N = 15); pour la ziprasidone 60-80 mg 2 fois (. Dans les études à long terme (au moins 1 an) contrôlées contre placebo à dose flexible en schizophrénie, le changement moyen par rapport à la ligne de base du cholestérol total aléatoire pour la ziprasidone 20-40 mg 2 fois / jour (N = 14); pour la ziprasidone 60-80 mg 2 fois / 19.

Tableau 7: Lipide * Changement moyen par rapport à la ligne de base chez les patients adultes atteints de trouble bipolaire contrôlés par placebo, à dose flexible, les essais de monothérapie par ziprasidone orale chez les patients adultes atteints de trouble bipolaire

Tableau 8: Lipides * Changements catégoriques dans les essais de monothérapie à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à dose flexible, à ziprasidone orale chez les patients adultes atteints de trouble bipolaire

Gain de poids

Un gain de poids a été observé avec une utilisation antipsychotique atypique. La surveillance du poids est recommandée. Les données regroupées des études à court terme contrôlées contre placebo sur la schizophrénie et le trouble bipolaire sont présentées dans les tableaux 9 à 10.

Tableau 9: Changements moyens de poids dans les essais de monothérapie à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à doses fixes e, à l'idone de Zipras oral chez les patients adultes atteints de schizophrénie

Dans les études à long terme (au moins 1 an) contrôlées contre placebo et à dose flexible en schizophrénie, le changement moyen par rapport au poids de base pour la ziprasidone 20-40 mg 2 fois / jour était de -2,3 kg (N = 124); pour la ziprasidone, 60 à 80 mg 2,5 kg (N = 9). Dans les mêmes études à long terme, la proportion de sujets avec une augmentation ≥ 7% du poids par rapport à l'inclusion pour la ziprasidone 20-40 mg 2 fois / jour était de 5,6% (N = 124); pour la ziprasidone, 60 à 80 mg 2 fois 20,0% (N = 72). À long terme (au moins 1 an) contrôlé par placebo, étude à dose fixe en schizophrénie, la variation moyenne par rapport au poids de base de la ziprasidone 20 mg 2 fois / jour était de -2,6 kg (N = 72) pour la ziprasidone, 40 mg deux fois par jour étaient - 3,3 kg (N = 69) pour la ziprasidone, 80 mg deux fois par jour étaient de -2,8 kg (N = 70) et pour le placebo était de -3,8 kg (N = 70). Dans la même étude de schizophrénie à long terme à dose fixe, la proportion de sujets avec une augmentation ≥ 7% du poids par rapport à la valeur initiale pour la ziprasidone 20 mg 2 fois / jour était de 5,6% (N = 72) pour la ziprasidone, 40 mg deux fois par jour étaient de 2,9% (N = 69) pour la ziprasidone, 80 mg deux fois par jour étaient de 5,7% (N = 70) et pour le placebo était de 2,9% (N = 70).

Tableau 10: Résumé de la variation du poids dans les essais de monothérapie à court terme (jusqu'à 6 semaines), contrôlés par placebo, à dose flexible, à la ziprasidone orale chez les patients adultes atteints de trouble bipolaire:

Schizophrénie

Les proportions de patients répondant à un critère de prise de poids ≥ 7% du poids corporel ont été comparées dans un pool de quatre essais cliniques de schizophrénie contrôlés versus placebo de 4 et 6 semaines, révélant une incidence statistiquement significativement plus élevée de prise de poids pour la ziprasidone (10% ) par rapport au placebo (4%). Un gain de poids médian de 0,5 kg a été observé chez les patients sous ziprasidone par rapport à aucun changement de poids médian chez les patients sous placebo. Dans cet ensemble d'essais cliniques, la prise de poids a été rapportée comme un effet indésirable chez 0,4% et 0,4% des patients sous ziprasidone et placebo, respectivement. Pendant le traitement à long terme avec la ziprasidone, une catégorisation des patients au départ sur la base de l'indice de masse corporelle (IMC) a révélé le gain de poids moyen le plus élevé et l'incidence la plus élevée de gain de poids cliniquement significatif ( > 7% du poids corporel) chez les patients à faible IMC ( <23) par rapport à la normale (23 ¢ ¬ ‚¬“ 27) ou patients en surpoids ( > 27). Il y avait un gain de poids moyen de 1,4 kg pour les patients avec un IMC de base «faible», aucun changement moyen pour les patients avec un IMC «normal» et une perte de poids moyenne de 1,3 kg pour les patients qui sont entrés dans le programme avec un « élevé» IMC.

Trouble bipolaire

Au cours d'une étude de maintenance bipolaire contrôlée contre placebo de 6 mois chez des adultes atteints de ziprasidone en complément du lithium ou du valproate, l'incidence de la prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7% du poids corporel) pendant la période en double aveugle était de 5,6% pour les groupes de traitement par ziprasidone et placebo qui ont terminé les 6 mois d'observation de la rechute. L'interprétation de ces résultats devrait tenir compte du fait que seul pat

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les essais cliniques pour la ziprasidone orale ont inclus environ 5700 patients et / ou sujets normaux exposés à une ou plusieurs doses de ziprasidone. Sur ces 5700, plus de 4800 étaient des patients qui ont participé à des essais d'efficacité à doses multiples, et leur expérience correspondait à environ 1831 patients-années. Ces patients comprennent: (1) 4331 patients qui ont participé à des essais à doses multiples, principalement en schizophrénie, représentant environ 1698 patients-années d'exposition au 5 février 2000; et (2) 472 patients qui ont participé à des essais de manie bipolaire représentant environ 133 patients-années d'exposition. 127 autres patients atteints de trouble bipolaire ont participé à une étude de traitement d'entretien à long terme représentant environ 74,7 années-patients d'exposition à la ziprasidone. Les conditions et la durée du traitement par la ziprasidone comprenaient des études ouvertes et en double aveugle, des études en milieu hospitalier et en ambulatoire et une exposition à court et à long terme.

Les essais cliniques pour la ziprasidone intramusculaire ont inclus 570 patients et / ou sujets normaux qui ont reçu une ou plusieurs injections de ziprasidone. Plus de 325 de ces sujets ont participé à des essais impliquant l'administration de doses multiples.

Les effets indésirables pendant l'exposition ont été obtenus en collectant des expériences indésirables rapportées volontairement, ainsi que les résultats des examens physiques, des signes vitaux, des poids, des analyses de laboratoire, des ECG et des résultats des examens ophtalmologiques.

Les fréquences d'effets indésirables indiquées représentent la proportion d'individus qui ont présenté, au moins une fois, un effet indésirable lié au traitement du type répertorié. Une réaction a été considérée comme un traitement émergent s'il s'est produit pour la première fois ou s'est aggravé lors de la réception du traitement après une évaluation de base.

Constatations indésirables observées dans les essais contrôlés par placebo à court terme avec la ziprasidone orale

Les résultats suivants sont basés sur les essais de pré-commercialisation contrôlés contre placebo à court terme pour la schizophrénie (un pool de deux essais de 6 semaines et deux essais de dose fixe de 4 semaines) et la manie bipolaire (un pool de deux flexibles de 3 semaines). essais de dose) dans lesquels la ziprasidone a été administrée à des doses allant de 10 à 200 mg / jour.

Effets indésirables couramment observés dans les essais contrôlés par placebo à court terme

Les effets indésirables suivants ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la ziprasidone (incidence de 5% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence de la ziprasidone au moins deux fois celle du placebo):

Essais de schizophrénie (voir tableau 11)

• Somnolence
• Infection par tractus respiratoire

Essais bipolaires (voir tableau 12)

• Somnolence
• Symptômes extrapyramidaux qui comprennent les termes d'effets indésirables suivants: syndrome extrapyramidal, hypertonie, dystonie, dyskinésie, hypokinésie, tremblements, paralysie et contractions. Aucun de ces effets indésirables n'est survenu individuellement à une incidence supérieure à 10% dans les essais de manie bipolaire.
• Vertiges qui incluent les termes de réaction indésirable étourdissements et étourdissements.
• Akathisia
• Vision anormale
• Asthénie
• Vomissements

Schizophrénie

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement dans les essais contrôlés à court terme sur placebo de ziprasidone orale

Environ 4,1% (29/702) des patients traités par ziprasidone dans des études à court terme contrôlées contre placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 2,2% (6/273) sous placebo. La réaction la plus courante associée à l'abandon a été une éruption cutanée, dont 7 abandons pour une éruption cutanée chez les patients sous ziprasidone (1%) par rapport à aucun patient sous placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par la ziprasidone dans les essais contrôlés à court terme, oraux et placebo

Le tableau 11 énumère l'incidence, arrondi au pourcentage le plus proche, des effets indésirables liés au traitement survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines) chez les patients principalement atteints de schizophrénie, y compris uniquement les réactions survenues chez 2% ou plus des patients traités par ziprasidone et pour lesquelles l'incidence chez les patients traités par ziprasidone était supérieure à l'incidence chez les patients sous placebo.

Tableau 11: Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais contrôlés par placebo oral à court terme sur la schizophrénie

Dépendance à la dose des effets indésirables dans les essais contrôlés à court terme, à dose fixe et en placebo

Une analyse de la réponse à la dose dans le pool de schizophrénie à 4 études a révélé une relation apparente de réaction indésirable à la dose pour les réactions suivantes: asthénie, hypotension orthostatique, anorexie, sécheresse de la bouche, augmentation de la salivation, arthralgie, anxiété, étourdissements, dystonie, hypertonie, somnolence, tremblements, rhinite, éruption cutanée et vision anormale.

Symptômes extrapyramidaux (EPS) - L'incidence des EPS rapportés (qui comprenait les termes des effets indésirables syndrome extrapyramidal, hypertonie, dystonie, dyskinésie, hypokinésie, tremblements, paralysie et contractions) pour les patients traités par ziprasidone dans les essais de schizophrénie à court terme contrôlés contre placebo était de 14% contre. 8% pour le placebo. Les données collectées objectivement dans ces essais sur l'échelle de notation Simpson-Angus (pour EPS) et l'échelle Barnes Akathisia (pour l'akathisie) ne montraient généralement pas de différence entre la ziprasidone et le placebo.

Dystonie - Effet de classe: Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Changements de signe vital - La ziprasidone est associée à une hypotension orthostatique

Modifications ECG - La ziprasidone est associée à une augmentation de l'intervalle QTc. Dans les essais de schizophrénie, la ziprasidone a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1,4 battements par minute par rapport à une diminution de 0,2 battements par minute chez les patients sous placebo.

Autres effets indésirables observés lors de l'évaluation pré-commercialisation de la ziprasidone orale

Voici une liste des termes COSTART qui reflètent les effets indésirables liés au traitement tels que définis dans l'introduction de la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES rapportée par les patients traités par la ziprasidone dans les essais de schizophrénie à plusieurs doses> 4 mg / jour dans la base de données de 3834 patients. Toutes les réactions signalées sont incluses, à l'exception de celles déjà répertoriées dans le tableau 11 ou ailleurs dans l'étiquetage, ces termes de réaction qui étaient si généraux qu'ils n'étaient pas informatifs, les réactions n'ont été rapportées qu'une seule fois et cela n'avait pas une probabilité substantielle d'être gravement mortel, les réactions qui font partie de la maladie traitée ou qui sont autrement courantes comme réactions de fond, et les réactions considérées comme peu probables. Il est important de souligner que, bien que les réactions rapportées se soient produites pendant le traitement par la ziprasidone, elles n'en ont pas nécessairement été causées.

Les effets indésirables sont en outre classés par système corporel et répertoriés par ordre de fréquence décroissante selon les définitions suivantes:

Fréquent - effets indésirables survenus chez au moins 1/100 patients (≥ 1,0% des patients) (seuls ceux qui ne figurent pas déjà dans les résultats tabulés des essais contrôlés contre placebo apparaissent dans cette liste) ;

Peu fréquent - effets indésirables survenus chez 1/100 à 1/1000 patients (chez 0,1 à 1,0% des patients)

Rare - effets indésirables survenus chez moins de 1/1 000 patients (<0,1% des patients).

Corps dans son ensemble

douleurs abdominales, syndrome grippal, fièvre, chute accidentelle, œdème du visage ,

Fréquent frissons, réaction de photosensibilité, douleur au flanc, hypothermie, accident de véhicule à moteur

Système cardiovasculaire

Fréquent tachycardie, hypertension, hypotension orthostatique

Peu fréquent bradycardie, angine de poitrine, blocage AV de la fibrillation auriculaire du premier degré, bloc de branche, phlébite, pulmonaire

Rare embolie, cardiomégalie, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, myocardite, thrombophlébite

Système digestif

Fréquent anorexie, vomissements

Peu fréquent hémorragie rectale, dysphagie, œdème de la langue

Rare hémorragie gommeuse, jaunisse, impaction fécale, augmentation de la gamma glutamyl transpeptidase, hématémèse, jaunisse cholestatique, hépatite, hépatomégalie, leucoplasie de la bouche, dépôt hépatique gras, melène

Endocrinien

Rare hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite

Système hémicolique et lymphatique

Peu fréquent anémie, ecchymose, leucocytose, leucopénie, éosinophilie, lymphadénopathie

Rare thrombocytopénie, anémie hypochromique, lymphocytose, monocytose, basophilie, lymphœdème, polycythémie, thrombocythémie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquent soif, augmentation de la transaminase, œdème périphérique, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la phosphatase alcaline, hypercholestérémie, déshydratation, augmentation de la déshydrogénase lactique, albuminurie, hypokaliémie

Rare Augmentation du BUN, augmentation de la créatinine, hyperlipémie, hypocholestémie, hyperkaliémie, hypochlorémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypoprotéinémie, diminution de la tolérance au glucose, goutte, hyperchloremie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, cétose, alcalose respiratoire

Système musculo-squelettique

Fréquent myalgie

Peu fréquent ténosynovite

Rare myopathie

Système nerveux

Fréquent agitation, syndrome extrapyramidal, tremblements, dystonie, hypertonie, dyskinésie, hostilité, contractions, paresthésie, confusion, vertiges, hypokinésie, hyperkinésie, démarche anormale, crise oculogyrique, hypesthésie, anexie, rigidité des roues dentées, délire, hypotonie, akinésie, syndrome de la chorcellume,

Peu fréquent paralysie

Rare myoclonie, nystagmus, torticolis, paresthésie circumorale, opisthotonos, réflexes augmentés, trismus

Système respiratoire

Fréquent dyspnée

Peu fréquent pneumonie, épistaxis

Rare hémoptysie, laryngisme

Peau et appendices

Peu fréquent éruption maculopapuleuse, urticaire, alopécie, eczéma, dermatite exfoliatrice, dermatite de contact, éruption vésiculobulleuse

Sens spéciaux

Fréquent dermatite fongique

Peu fréquent conjonctivite, yeux secs, acouphènes, blépharite, cataracte, photophobie

Rare hémorragie oculaire, défaut du champ visuel, kératite, kératoconjonctivite

Système urogénital

Peu fréquent impuissance, éjaculation anormale, aménorrhée, hématurie, ménorragie, lactation féminine, polyurie, métrorragie de rétention urinaire, dysfonction sexuelle masculine, anorgasmie, glycosurie

Rare gynécomastie, hémorragie vaginale, nycturie, oligurie, dysfonction sexuelle féminine, hémorragie utérine

Trouble bipolaire

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement à court terme, essais contrôlés par placebo

Environ 6,5% (18/279) des patients traités par ziprasidone dans des études à court terme contrôlées contre placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 3,7% (5/136) sous placebo. Les réactions les plus courantes associées à l'abandon chez les patients traités par la ziprasidone étaient l'akathisie, anxiété, dépression, vertiges, dystonie, éruption cutanée et vomissements, avec 2 gouttes pour chacune de ces réactions chez les patients atteints de ziprasidone (1%) par rapport à un patient placebo pour la dystonie et les éruptions cutanées (1%) et aucun patient placebo pour les effets indésirables restants.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par la ziprasidone dans les essais contrôlés à court terme, oraux et placebo

Le tableau 12 énumère l'incidence, arrondi au pourcentage le plus proche, des effets indésirables liés au traitement survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 3 semaines) chez les patients atteints de manie bipolaire, y compris uniquement les réactions survenues chez 2% ou plus des patients traités par ziprasidone et pour lesquelles l'incidence chez les patients traités par ziprasidone était supérieure à l'incidence chez les patients sous placebo.

Tableau 12: Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais contrôlés par placebo oral à court terme - Épisodes maniaques et mixtes associés au trouble bipolaire

Les explorations des interactions sur la base du sexe n'ont révélé aucune différence cliniquement significative dans l'occurrence des effets indésirables sur la base de ce facteur démographique.

Ziprasidone intramusculaire

Effets indésirables survenant à une incidence de 1% ou plus chez les patients traités par la ziprasidone dans les essais à court terme de ziprasidone intramusculaire

Le tableau 13 énumère l'incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des effets indésirables liés au traitement survenus pendant le traitement aigu par la ziprasidone intramusculaire chez 1% ou plus des patients.

Dans ces études, les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la ziprasidone intramusculaire (incidence de 5% ou plus) et observé à un taux sur la ziprasidone intramusculaire (dans les groupes à dose plus élevée) au moins le double de celui du groupe de ziprasidone intramusculaire le plus bas était un mal de tête (13%) nausée (12%) et somnolence (20%).

Tableau 13: Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais intramusculaires à dose fixe à court terme

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Zipsydon. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les rapports d'effets indésirables non répertoriés ci-dessus qui ont été reçus depuis l'introduction sur le marché comprennent de rares événements des éléments suivants: Troubles cardiaques: Tachycardie, torsade de pointes (en présence de multiples facteurs de confusion),; Troubles du système digestif: Langue enflée; Système reproducteur et troubles mammaires: Galactorrhée, priapisme; Troubles du système nerveux: Droop facial, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique (seul ou en association avec des médicaments sérotoninergiques), dyskinésie tardive ; Troubles psychiatriques: Insomnie, manie / hypomanie ; Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Réaction allergique (telle qu'une dermatite allergique, un œdème de Quincke, un œdème orofacial, une urticaire), une éruption cutanée Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS); Troubles du système urogénital: Enuresis, incontinence urinaire ; Troubles vasculaires: Hypotension orthostatique, syncope.

Expérience humaine

Dans les essais de pré-commercialisation impliquant plus de 5400 patients et / ou sujets normaux, un surdosage accidentel ou intentionnel de ziprasidone orale a été documenté chez 10 patients. Tous ces patients ont survécu sans séquelles. Chez le patient prenant la plus grande quantité confirmée, 3 240 mg, les seuls symptômes signalés étaient une sédation minimale, une suspension de la parole et une hypertension transitoire (200/95). Les effets indésirables rapportés avec un surdosage de ziprasidone comprenaient des symptômes extrapyramidaux, de la somnolence, des tremblements et de l'anxiété.

Gestion de l'overdosage

En cas de surdosage aigu, établir et entretenir une voie aérienne et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un accès intraveineux doit être établi et un lavage gastrique (après l'intubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbon activé avec un laxatif doivent être envisagés. La possibilité d'obtention, de convulsions ou de réactions dystoniques de la tête et du cou après un surdosage peut créer un risque d'aspiration avec des vomissements induits.

La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter d'éventuelles arythmies. Si un traitement antiarythmique est administré, la disopyramide, le procaïnamide et la quinidine présentent un risque théorique d'effets additifs QTprolonging qui pourraient être additifs à ceux de la ziprasidone.

L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que les fluides intraveineux. Si des agents sympathomimétiques sont utilisés pour le soutien vasculaire, l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, car la stimulation bêta associée à un antagonisme α associé à la ziprasidone peut aggraver l'hypotension. De même, il est raisonnable de s'attendre à ce que les propriétés de blocage alpha-adrénergique du brétylium puissent être additives à celles de la ziprasidone, ce qui entraîne une hypotension problématique.

En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés. Il n'y a pas d'antidote spécifique à la ziprasidone, et il n'est pas dialyzable. La possibilité d'une implication multiple de drogues doit être envisagée. Une surveillance et une surveillance médicales étroites doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se rétablisse.

La ziprasidone est exposée haut in vitro affinité de liaison pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotonine 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D et α1 (Ki s de 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 et 10 nM, respectivement) et affinité modérée. La ziprasidone fonctionnait comme un antagoniste aux récepteurs D2, 5HT2D et 5HT1D, et comme un agoniste au niveau du récepteur 5HT1A. La ziprasidone a inhibé le recaptage synaptique de la sérotonine et de la noradrénaline. Aucune affinité appréciable n'a été exposée pour d'autres sites récepteurs / liants testés, y compris le récepteur muscarinique cholinergique (IC> 1 μM). L'antagonisme des récepteurs autres que la dopamine et le 5HT2 avec des affinités de récepteurs similaires peut expliquer certains des autres effets thérapeutiques et secondaires de la ziprasidone. L'antagonisme de la ziprasidone des récepteurs de l'histamine H1 peut expliquer la somnolence observée avec ce médicament. L'antagonisme de la ziprasidone des récepteurs α-adrénergiques peut expliquer l'hypotension orthostatique observée avec ce médicament.

Pharmacocinétique orale

L'activité de la ziprasidone est principalement due au médicament parent. La pharmacocinétique à doses multiples de la ziprasidone est proportionnelle à la dose dans la plage de doses cliniques proposée, et l'accumulation de ziprasidone est prévisible avec plusieurs doses. L'élimination de la ziprasidone se fait principalement par métabolisme hépatique avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 7 heures dans la plage de doses cliniques proposée. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les un à trois jours suivant l'administration. La clairance systémique apparente moyenne est de 7,5 ml / min / kg. Il est peu probable que la ziprasidone interfère avec le métabolisme des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Absorption

La ziprasidone est bien absorbée après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en 6 à 8 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose de 20 mg dans des conditions d'alimentation est d'environ 60%. L'absorption de la ziprasidone est multipliée par deux en présence de nourriture.

Distribution

La ziprasidone a un volume de distribution apparent moyen de 1,5 L / kg. Il est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, se liant principalement à l'albumine et à la glycoprotéine α-acide. Le in vitro la liaison aux protéines plasmatiques de la ziprasidone n'a pas été modifiée par la warfarine ou le propranolol, deux médicaments fortement liés aux protéines, et la ziprasidone n'a pas modifié la liaison de ces médicaments dans le plasma humain. Ainsi, le potentiel d'interactions médicamenteuses avec la ziprasidone en raison du déplacement est minime.

Métabolisme et élimination

La ziprasidone est largement métabolisée après administration orale, seule une petite quantité étant excrétée dans l'urine (<1%) ou les excréments (<4%) sous forme inchangée. La ziprasidone est principalement éliminée par trois voies métaboliques pour donner quatre principaux métabolites circulants, le sulfoxyde de benzisothiazole (BITP), le sulfone BITP, le sulfoxyde de ziprasidone et la S-méthyldihydroziprasidone. Environ 20% de la dose est excrétée dans l'urine, environ 66% étant éliminée dans les fèces. La ziprasidone inchangée représente environ 44% du total des matières liées au médicament dans le sérum. Des études in vitro utilisant des fractions subcellulaires hépatiques humaines indiquent que la S-méthyldihydroziprasidone est générée en deux étapes. Ces études indiquent que la réaction de réduction est médiée principalement par la réduction chimique par le glutathion ainsi que par la réduction enzymatique par l'aldéhyde oxydase et la méthylation ultérieure est médiée par la thiol méthyltransférase. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes recombinantes indiquent que le CYP3A4 est le principal CYP contribuant au métabolisme oxydatif de la ziprasidone. Le CYP1A2 peut contribuer dans une bien moindre mesure. Basé sur in vivo l'abondance des métabolites excréteurs, moins d'un tiers de la clairance métabolique de la ziprasidone est médiée par l'oxydation catalysée par le cytochrome P450 et environ les deux tiers par réduction. Il n'y a aucun inhibiteur ou inducteur cliniquement pertinent connu de l'aldéhyde oxydase.

Pharmacocinétique intramusculaire

Biodisponibilité systémique: La biodisponibilité de la ziprasidone administrée par voie intramusculaire est de 100%. Après administration intramusculaire de doses uniques, les concentrations sériques maximales se produisent généralement environ 60 minutes après l'administration de la dose ou plus tôt et la demi-vie moyenne (T½) varie de deux à cinq heures. L'exposition augmente de manière liée à la dose et après trois jours de dosage intramusculaire, peu d'accumulation est observée.

Métabolisme et élimination: Bien que le métabolisme et l'élimination de la ziprasidone de GI n'aient pas été systématiquement évalués, la voie d'administration intramusculaire ne devrait pas modifier les voies métaboliques.