Ypsila

Ypsila est indiqué pour le traitement de la schizophrénie, en monothérapie pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes bipolaires, et en complément du lithium ou du valproate pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire. Ypsila intramusculaire est indiqué pour l'agitation aiguë chez les patients schizophrènes. Lors de la décision parmi les traitements alternatifs disponibles pour la condition nécessitant un traitement, le prescripteur doit considérer la découverte de la plus grande capacité de la ziprasidone à prolonger l'intervalle QT / QTc par rapport à plusieurs autres antipsychotiques. La prolongation de l'intervalle QTc est associée dans certains autres médicaments à la capacité de provoquer une arythmie de type torsade de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe potentiellement mortelle et une mort subite. Dans de nombreux cas, cela conduirait à la conclusion que d'autres drogues devraient être essayées en premier. On ne sait pas encore si la ziprasidone provoquera une torsade de pointes ou augmentera le taux de mortalité soudaine

Schizophrénie

Ypsila est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. L'efficacité de la ziprasidone orale a été établie dans quatre essais contrôlés à court terme (4 et 6 semaines) sur des patients hospitalisés schizophrènes adultes et dans un essai d'entretien sur des patients hospitalisés schizophrènes adultes stables.

Trouble bipolaire I (épisodes mixtes ou maniaques aigus et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

Ypsila est indiqué en monothérapie pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I. L'efficacité a été établie dans deux études de monothérapie de 3 semaines chez des patients adultes.

Ypsila est indiqué en complément du lithium ou du valproate pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire I. L'efficacité a été établie dans un essai d'entretien chez des patients adultes. L'efficacité de Ypsila en monothérapie pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire I n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais cliniques contrôlés.

Traitement aigu de l'agitation en schizophrénie

Ypsila intramusculaire est indiqué pour le traitement de l'agitation aiguë chez les patients schizophrènes pour lesquels un traitement par la ziprasidone est approprié et qui ont besoin de médicaments antipsychotiques intramusculaires pour un contrôle rapide de l'agitation. L'efficacité de la ziprasidone intramusculaire pour l'agitation aiguë dans la schizophrénie a été établie dans des essais contrôlés d'un jour sur des patients hospitalisés schizophrènes agités

«L'agitation psychomotrice» est définie dans DSM-IV comme «une activité motrice excessive associée à une sensation de tension intérieure». Les patients schizophrènes souffrant d'agitation manifestent souvent des comportements qui interfèrent avec leur diagnostic et leurs soins, par ex., comportements menaçants, comportement dégénérant ou pénible urgent, ou comportement auto-épuisant, conduisant les cliniciens à l'utilisation d'antipsychotiques intramusculaires pour obtenir un contrôle immédiat de l'agitation.

Puisqu'il n'y a aucune expérience concernant l'innocuité de l'administration de ziprasidone intramusculaire à des patients schizophrènes prenant déjà de la ziprasidone orale, la pratique de la co-administration n'est pas recommandée.

La ziprasidone intramusculaire est destinée uniquement à un usage intramusculaire et ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.

Schizophrénie

Sélection de dose

Ypsila Capsules doit être administré à une dose quotidienne initiale de 20 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Chez certains patients, la posologie quotidienne peut ensuite être ajustée en fonction de l'état clinique individuel jusqu'à 80 mg deux fois par jour. Les ajustements posologiques, s'ils sont indiqués, doivent généralement se produire à des intervalles d'au moins 2 jours, car l'état d'équilibre est atteint en 1 à 3 jours. Afin d'assurer l'utilisation de la dose efficace la plus faible, les patients doivent généralement être observés pour une amélioration pendant plusieurs semaines avant un ajustement posologique à la hausse.

L'efficacité de la schizophrénie a été démontrée dans une plage de doses de 20 mg à 100 mg deux fois par jour dans des essais cliniques à court terme contrôlés contre placebo. Il y avait des tendances vers la réponse à la dose dans la plage de 20 mg à 80 mg deux fois par jour, mais les résultats n'étaient pas cohérents. Une augmentation d'une dose supérieure à 80 mg deux fois par jour n'est généralement pas recommandée. L'innocuité des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été systématiquement évaluée dans les essais cliniques.

Traitement d'entretien

Bien qu'il n'y ait pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps un patient traité avec de la ziprasidone doit y rester, une étude d'entretien chez des patients qui avaient été symptomatiquement stables puis randomisés pour continuer la ziprasidone ou passer au placebo a démontré un retard dans le temps de rechute pour les patients recevant Ypsila. Aucun avantage supplémentaire n'a été démontré pour des doses supérieures à 20 mg deux fois par jour. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Trouble bipolaire I (épisodes mixtes ou maniaques aigus et traitement d'entretien en complément du lithium ou du valproate)

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Sélection de la dose - La ziprasidone orale doit être administrée à une dose quotidienne initiale de 40 mg deux fois par jour avec de la nourriture. La dose peut ensuite être augmentée à 60 mg ou 80 mg deux fois par jour le deuxième jour de traitement et ensuite ajustée en fonction de la tolérance et de l'efficacité dans la plage de 40 mg ¬ «80 mg deux fois par jour. Dans les essais cliniques à dose flexible, la dose quotidienne moyenne administrée était d'environ 120 mg.

Traitement d'entretien (en complément du lithium ou du valproate)

Poursuivre le traitement à la même dose sur laquelle le patient a été initialement stabilisé, dans la plage de 40 mg ¬ ‚80 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Traitement aigu de l'agitation en schizophrénie

Dosage intramusculaire

La dose recommandée est de 10 mg à 20 mg administrée au besoin jusqu'à une dose maximale de 40 mg par jour. Des doses de 10 mg peuvent être administrées toutes les deux heures; des doses de 20 mg peuvent être administrées toutes les quatre heures jusqu'à un maximum de 40 mg / jour. L'administration intramusculaire de ziprasidone pendant plus de trois jours consécutifs n'a pas été étudiée.

Si un traitement à long terme est indiqué, les capsules de chlorhydrate de ziprasidone par voie orale doivent remplacer l'administration intramusculaire dès que possible.

Puisqu'il n'y a aucune expérience concernant l'innocuité de l'administration de ziprasidone intramusculaire à des patients schizophrènes prenant déjà de la ziprasidone orale, la pratique de la co-administration n'est pas recommandée.

La ziprasidone intramusculaire est destinée uniquement à un usage intramusculaire et ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.

Préparation intramusculaire pour administration

Ypsila pour injection (ziprasidone mesylate) ne doit être administré que par injection intramusculaire et ne doit pas être administré par voie intraveineuse. Les flacons unidoses doivent être reconstruits avant l'administration.

Ajouter 1,2 ml d'eau stérile pour injection dans le flacon et agiter vigoureusement jusqu'à dissolution de tout le médicament. Chaque ml de solution reconstituée contient 20 mg de ziprasidone. Pour administrer une dose de 10 mg, prélever 0,5 ml de la solution reconstituée. Pour administrer une dose de 20 mg, prélever 1,0 ml de la solution reconstituée. Toute portion inutilisée doit être jetée. Aucun agent conservateur ou bactériostatique n'étant présent dans ce produit, la technique aseptique doit être utilisée dans la préparation de la solution finale. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants autres que l'eau stérile pour injection. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Dosage dans des populations spéciales

Oral

Les ajustements posologiques ne sont généralement pas nécessaires en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de l'insuffisance rénale ou hépatique. Ypsila n'est pas approuvé pour une utilisation chez les enfants ou les adolescents.

Intramusculaire

La ziprasidone intramusculaire n'a pas été systématiquement évaluée chez les patients âgés ou chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. L'excipient de cyclodextrine étant éliminé par filtration rénale, la ziprasidone intramusculaire doit être administrée avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale. Les ajustements posologiques ne sont pas nécessaires en fonction du sexe ou de la race.

Prolongation QT

En raison de l'allongement de la dose de ziprasidone de l'intervalle QT et de l'association connue d'arythmies mortelles avec allongement de l'intervalle QT par certains autres médicaments, la ziprasidone est contre-indiquée:

• chez les patients ayant des antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT (y compris le syndrome congénital de QT long)
• chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde récent
• chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque non compensée

Aucune étude pharmacocinétique / pharmacodynamique entre la ziprasidone et d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT n'a été réalisée. Un effet additif de la ziprasidone et d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT ne peut être exclu. Par conséquent, la ziprasidone ne doit pas être administrée avec:

• dofétilide, sotalol, quinidine, autres anti-arythmiques de classe Ia et III, mésoridazine, thioridazine, chlorpromazine, dropéridol, pimozide, sparfloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine, halofantrine, méfloquine, pentamidine, trioxyde d'arsenicol.
• d'autres médicaments qui ont démontré l'allongement de l'intervalle QT comme l'un de leurs effets pharmacodynamiques et qui ont cet effet décrit dans les informations de prescription complètes comme une contre-indication ou un avertissement en boîte ou en gras.

Hypersensibilité

La ziprasidone est contre-indiquée chez les personnes présentant une hypersensibilité connue au produit.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Ypsila is not approved for the treatment of dementia-related psychosis.

QT Prolongation And Risk Of Sudden Death

Ziprasidone use should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong the QTc interval. Additionally, clinicians should be alert to the identification of other drugs that have been consistently observed to prolong the QTc interval. Such drugs should not be prescribed with ziprasidone. Ziprasidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

A study directly comparing the QT/QTc prolonging effect of oral ziprasidone with several other drugs effective in the treatment of schizophrenia was conducted in patient volunteers. In the first phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration when the drug was administered alone. In the second phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration while the drug was co-administered with an inhibitor of the CYP4503A4 metabolism of the drug.

In the first phase of the study, the mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone ranged from approximately 9 to 14 msec greater than for four of the comparator drugs (risperidone, olanzapine, quetiapine, and haloperidol), but was approximately 14 msec less than the prolongation observed for thioridazine.

In the second phase of the study, the effect of ziprasidone on QTc length was not augmented by the presence of a metabolic inhibitor (ketoconazole 200 mg twice daily).

In placebo-controlled trials, oral ziprasidone increased the QTc interval compared to placebo by approximately 10 msec at the highest recommended daily dose of 160 mg. In clinical trials with oral ziprasidone, the electrocardiograms of 2/2988 (0.06%) patients who received Ypsila and 1/440 (0.23%) patients who received placebo revealed QTc intervals exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. In the ziprasidone-treated patients, neither case suggested a role of ziprasidone. One patient had a history of prolonged QTc and a screening measurement of 489 msec; QTc was 503 msec during ziprasidone treatment. The other patient had a QTc of 391 msec at the end of treatment with ziprasidone and upon switching to thioridazine experienced QTc measurements of 518 and 593 msec.

Some drugs that prolong the QT/QTc interval have been associated with the occurrence of torsade de pointes and with sudden unexplained death. The relationship of QT prolongation to torsade de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater) but it is possible that smaller QT/QTc prolongations may also increase risk, or increase it in susceptible individuals. Although torsade de pointes has not been observed in association with the use of ziprasidone in premarketing studies and experience is too limited to rule out an increased risk, there have been rare post-marketing reports (in the presence of multiple confounding factors).

A study evaluating the QT/QTc prolonging effect of intramuscular ziprasidone, with intramuscular haloperidol as a control, was conducted in patient volunteers. In the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration following two injections of ziprasidone (20 mg then 30 mg) or haloperidol (7.5 mg then 10 mg) given four hours apart. Note that a 30 mg dose of intramuscular ziprasidone is 50% higher than the recommended therapeutic dose. The mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone was 4.6 msec following the first injection and 12.8 msec following the second injection. The mean increase in QTc from baseline for haloperidol was 6.0 msec following the first injection and 14.7 msec following the second injection. In this study, no patients had a QTc interval exceeding 500 msec.

As with other antipsychotic drugs and placebo, sudden unexplained deaths have been reported in patients taking ziprasidone at recommended doses. The premarketing experience for ziprasidone did not reveal an excess risk of mortality for ziprasidone compared to other antipsychotic drugs or placebo, but the extent of exposure was limited, especially for the drugs used as active controls and placebo. Nevertheless, ziprasidone's larger prolongation of QTc length compared to several other antipsychotic drugs raises the possibility that the risk of sudden death may be greater for ziprasidone than for other available drugs for treating schizophrenia. This possibility needs to be considered in deciding among alternative drug products.

Certain circumstances may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes and/or sudden death in association with the use of drugs that prolong the QTc interval, including (1) bradycardia; (2) hypokalemia or hypomagnesemia; (3) concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval; and (4) presence of congenital prolongation of the QT interval.

It is recommended that patients being considered for ziprasidone treatment who are at risk for significant electrolyte disturbances, hypokalemia in particular, have baseline serum potassium and magnesium measurements. Hypokalemia (and/or hypomagnesemia) may increase the risk of QT prolongation and arrhythmia. Hypokalemia may result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Patients with low serum potassium and/or magnesium should be repleted with those electrolytes before proceeding with treatment. It is essential to periodically monitor serum electrolytes in patients for whom diuretic therapy is introduced during ziprasidone treatment. Persistently prolonged QTc intervals may also increase the risk of further prolongation and arrhythmia, but it is not clear that routine screening ECG measures are effective in detecting such patients. Rather, ziprasidone should be avoided in patients with histories of significant cardiovascular illness, e.g., QT prolongation, recent acute myocardial infarction, uncompensated heart failure, or cardiac arrhythmia. Ziprasidone should be discontinued in patients who are found to have persistent QTc measurements > 500 msec.

For patients taking ziprasidone who experience symptoms that could indicate the occurrence of torsade de pointes, e.g., dizziness, palpitations, or syncope, the prescriber should initiate further evaluation, e.g., Holter monitoring may be useful.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatinine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.

The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. In arriving at a diagnosis, it is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection, etc.) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system (CNS) pathology.

The management of NMS should include: (1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; (2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and (3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.

If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. The patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.

Severe Cutaneous Adverse Reactions

Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (DRESS)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) has been reported with Ziprasidone exposure. DRESS consists of a combination of three or more of the following: cutaneous reaction (such as rash or exfoliative dermatitis), eosinophilia, fever, lymphadenopathy and one or more systemic complications such as hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis, and pericarditis. DRESS is sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if DRESS is suspected.

Other Severe Cutaneous Adverse Reactions

Other severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, have been reported with ziprasidone exposure. Severe cutaneous adverse reactions are sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if severe cutaneous adverse reactions are suspected.

Tardive Dyskinesia

A syndrome of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements may develop in patients undergoing treatment with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.

The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.

There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome, and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.

Given these considerations, ziprasidone should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.

If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on ziprasidone, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with ziprasidone despite the presence of the syndrome.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycemia And Diabetes Mellitus

Hyperglycemia and diabetes mellitus, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, have been reported in patients treated with atypical antipsychotics. There have been few reports of hyperglycemia or diabetes in patients treated with Ypsila. Although fewer patients have been treated with Ypsila, it is not known if this more limited experience is the sole reason for the paucity of such reports. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of antidiabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 1-4. Note that for the flexible dose studies in both schizophrenia and bipolar disorder, each subject is categorized as having received either low (20-40 mg BID) or high (60–80 mg BID) dose based on the subject's modal daily dose. In the tables showing categorical changes, the percentages (% column) are calculated as 100×(n/N).

Table 1: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 2: Glucose Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random glucose for ziprasidone 20-40 mg BID was -3.4 mg/dL (N=122); for ziprasidone 60-80 mg BID was +1.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +0.3 mg/dL (N=71).

Table 3: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 4: Glucose* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 5-8.

Table 5: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 6: Lipid Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random triglycerides for ziprasidone 20-40 mg BID was +26.3 mg/dL (N=15); for ziprasidone 60-80 mg BID was -39.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +12.9 mg/dL (N=9). In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random total cholesterol for ziprasidone 20-40 mg BID was +2.5 mg/dL (N=14); for ziprasidone 60-80 mg BID was -19.7 mg/dL (N=10); and for placebo was -28.0 mg/dL (N=9).

Table 7: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 8: Lipid* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Monitoring of weight is recommended. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 9-10.

Table 9: Weight Mean Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dos e, Oral Zipras idone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20-40 mg BID was -2.3 kg (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was +2.5 kg (N=10); and for placebo was -2.9 kg (N=72). In the same long-term studies, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20-40 mg BID was 5.6% (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was 20.0% (N=10), and for placebo was 5.6% (N=72). In a long-term (at least 1 year), placebo-controlled, fixed-dose study in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20 mg BID was -2.6 kg (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was - 3.3 kg (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was -2.8 kg (N=70) and for placebo was -3.8 kg (N=70). In the same long-term fixed-dose schizophrenia study, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20 mg BID was 5.6% (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was 2.9% (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was 5.7% (N=70) and for placebo was 2.9% (N=70).

Table 10: Summary of Weight Change in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder:

Schizophrenia

The proportions of patients meeting a weight gain criterion of ≥ 7% of body weight were compared in a pool of four 4- and 6-week placebo-controlled schizophrenia clinical trials, revealing a statistically significantly greater incidence of weight gain for ziprasidone (10%) compared to placebo (4%). A median weight gain of 0.5 kg was observed in ziprasidone patients compared to no median weight change in placebo patients. In this set of clinical trials, weight gain was reported as an adverse reaction in 0.4% and 0.4% of ziprasidone and placebo patients, respectively. During long-term therapy with ziprasidone, a categorization of patients at baseline on the basis of body mass index (BMI) revealed the greatest mean weight gain and highest incidence of clinically significant weight gain ( > 7% of body weight) in patients with low BMI ( < 23) compared to normal (23–27) or overweight patients ( > 27). There was a mean weight gain of 1.4 kg for those patients with a “low” baseline BMI, no mean change for patients with a “normal” BMI, and a 1.3 kg mean weight loss for patients who entered the program with a “high” BMI.

Bipolar Disorder

During a 6-month placebo-controlled bipolar maintenance study in adults with ziprasidone as an adjunct to lithium or valproate, the incidence of clinically significant weight gain ( ≥ 7% of body weight) during the double-blind period was 5.6% for both ziprasidone and placebo treatment groups who completed the 6 months of observation for relapse. Interpretation of these findings should take into consideration that only pat

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les essais cliniques pour la ziprasidone orale ont inclus environ 5700 patients et / ou sujets normaux exposés à une ou plusieurs doses de ziprasidone. Sur ces 5700, plus de 4800 étaient des patients qui ont participé à des essais d'efficacité à doses multiples, et leur expérience correspondait à environ 1831 patients-années. Ces patients comprennent: (1) 4331 patients qui ont participé à des essais à doses multiples, principalement en schizophrénie, représentant environ 1698 patients-années d'exposition au 5 février 2000; et (2) 472 patients qui ont participé à des essais de manie bipolaire représentant environ 133 patients-années d'exposition. 127 autres patients atteints de trouble bipolaire ont participé à une étude de traitement d'entretien à long terme représentant environ 74,7 années-patients d'exposition à la ziprasidone. Les conditions et la durée du traitement par la ziprasidone comprenaient des études ouvertes et en double aveugle, des études en milieu hospitalier et en ambulatoire et une exposition à court et à long terme.

Les essais cliniques pour la ziprasidone intramusculaire ont inclus 570 patients et / ou sujets normaux qui ont reçu une ou plusieurs injections de ziprasidone. Plus de 325 de ces sujets ont participé à des essais impliquant l'administration de doses multiples.

Les effets indésirables pendant l'exposition ont été obtenus en collectant des expériences indésirables rapportées volontairement, ainsi que les résultats des examens physiques, des signes vitaux, des poids, des analyses de laboratoire, des ECG et des résultats des examens ophtalmologiques.

Les fréquences d'effets indésirables indiquées représentent la proportion d'individus qui ont présenté, au moins une fois, un effet indésirable lié au traitement du type répertorié. Une réaction a été considérée comme un traitement émergent s'il s'est produit pour la première fois ou s'est aggravé lors de la réception du traitement après une évaluation de base.

Constatations indésirables observées dans les essais contrôlés par placebo à court terme avec la ziprasidone orale

Les résultats suivants sont basés sur les essais de pré-commercialisation contrôlés contre placebo à court terme pour la schizophrénie (un pool de deux essais de 6 semaines et deux essais de dose fixe de 4 semaines) et la manie bipolaire (un pool de deux flexibles de 3 semaines). essais de dose) dans lesquels la ziprasidone a été administrée à des doses allant de 10 à 200 mg / jour.

Effets indésirables couramment observés dans les essais contrôlés par placebo à court terme

Les effets indésirables suivants ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la ziprasidone (incidence de 5% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence de la ziprasidone au moins deux fois celle du placebo):

Essais de schizophrénie (voir tableau 11)

• Somnolence
• Infection par tractus respiratoire

Essais bipolaires (voir tableau 12)

• Somnolence
• Symptômes extrapyramidaux qui comprennent les termes d'effets indésirables suivants: syndrome extrapyramidal, hypertonie, dystonie, dyskinésie, hypokinésie, tremblements, paralysie et contractions. Aucun de ces effets indésirables n'est survenu individuellement à une incidence supérieure à 10% dans les essais de manie bipolaire.
• Vertiges qui incluent les termes de réaction indésirable étourdissements et étourdissements.
• Akathisia
• Vision anormale
• Asthénie
• Vomissements

Schizophrénie

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement dans les essais contrôlés à court terme sur placebo de ziprasidone orale

Environ 4,1% (29/702) des patients traités par ziprasidone dans des études à court terme contrôlées contre placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 2,2% (6/273) sous placebo. La réaction la plus courante associée à l'abandon a été une éruption cutanée, dont 7 abandons pour une éruption cutanée chez les patients sous ziprasidone (1%) par rapport à aucun patient sous placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par la ziprasidone dans les essais contrôlés à court terme, oraux et placebo

Le tableau 11 énumère l'incidence, arrondi au pourcentage le plus proche, des effets indésirables liés au traitement survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines) chez les patients principalement atteints de schizophrénie, y compris uniquement les réactions survenues chez 2% ou plus des patients traités par ziprasidone et pour lesquelles l'incidence chez les patients traités par ziprasidone était supérieure à l'incidence chez les patients sous placebo.

Tableau 11: Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais contrôlés par placebo oral à court terme sur la schizophrénie

Dépendance à la dose des effets indésirables dans les essais contrôlés à court terme, à dose fixe et en placebo

Une analyse de la réponse à la dose dans le pool de schizophrénie à 4 études a révélé une relation apparente de réaction indésirable à la dose pour les réactions suivantes: asthénie, hypotension orthostatique, anorexie, sécheresse de la bouche, augmentation de la salivation, arthralgie, anxiété, étourdissements, dystonie, hypertonie, somnolence, tremblements, rhinite, éruption cutanée et vision anormale.

Symptômes extrapyramidaux (EPS) - L'incidence des EPS rapportés (qui comprenait les termes des effets indésirables syndrome extrapyramidal, hypertonie, dystonie, dyskinésie, hypokinésie, tremblements, paralysie et contractions) pour les patients traités par ziprasidone dans les essais de schizophrénie à court terme contrôlés contre placebo était de 14% contre. 8% pour le placebo. Les données collectées objectivement dans ces essais sur l'échelle de notation Simpson-Angus (pour EPS) et l'échelle Barnes Akathisia (pour l'akathisie) ne montraient généralement pas de différence entre la ziprasidone et le placebo.

Dystonie - Effet de classe: Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Changements de signe vital - La ziprasidone est associée à une hypotension orthostatique

Modifications ECG - La ziprasidone est associée à une augmentation de l'intervalle QTc. Dans les essais de schizophrénie, la ziprasidone a été associée à une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1,4 battements par minute par rapport à une diminution de 0,2 battements par minute chez les patients sous placebo.

Autres effets indésirables observés lors de l'évaluation pré-commercialisation de la ziprasidone orale

Voici une liste des termes COSTART qui reflètent les effets indésirables liés au traitement tels que définis dans l'introduction de la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES rapportée par les patients traités par la ziprasidone dans les essais de schizophrénie à plusieurs doses> 4 mg / jour dans la base de données de 3834 patients. Toutes les réactions signalées sont incluses, à l'exception de celles déjà répertoriées dans le tableau 11 ou ailleurs dans l'étiquetage, ces termes de réaction qui étaient si généraux qu'ils n'étaient pas informatifs, les réactions n'ont été rapportées qu'une seule fois et cela n'avait pas une probabilité substantielle d'être gravement mortel, les réactions qui font partie de la maladie traitée ou qui sont autrement courantes comme réactions de fond, et les réactions considérées comme peu probables. Il est important de souligner que, bien que les réactions rapportées se soient produites pendant le traitement par la ziprasidone, elles n'en ont pas nécessairement été causées.

Les effets indésirables sont en outre classés par système corporel et répertoriés par ordre de fréquence décroissante selon les définitions suivantes:

Fréquent - effets indésirables survenus chez au moins 1/100 patients (≥ 1,0% des patients) (seuls ceux qui ne figurent pas déjà dans les résultats tabulés des essais contrôlés contre placebo apparaissent dans cette liste) ;

Peu fréquent - effets indésirables survenus chez 1/100 à 1/1000 patients (chez 0,1 à 1,0% des patients)

Rare - effets indésirables survenus chez moins de 1/1 000 patients (<0,1% des patients).

Corps dans son ensemble

douleurs abdominales, syndrome grippal, fièvre, chute accidentelle, œdème du visage ,

Fréquent frissons, réaction de photosensibilité, douleur au flanc, hypothermie, accident de véhicule à moteur

Système cardiovasculaire

Fréquent tachycardie, hypertension, hypotension orthostatique

Peu fréquent bradycardie, angine de poitrine, blocage AV de la fibrillation auriculaire du premier degré, bloc de branche, phlébite, pulmonaire

Rare embolie, cardiomégalie, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, myocardite, thrombophlébite

Système digestif

Fréquent anorexie, vomissements

Peu fréquent hémorragie rectale, dysphagie, œdème de la langue

Rare hémorragie gommeuse, jaunisse, impaction fécale, augmentation de la gamma glutamyl transpeptidase, hématémèse, jaunisse cholestatique, hépatite, hépatomégalie, leucoplasie de la bouche, dépôt hépatique gras, melène

Endocrinien

Rare hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite

Système hémicolique et lymphatique

Peu fréquent anémie, ecchymose, leucocytose, leucopénie, éosinophilie, lymphadénopathie

Rare thrombocytopénie, anémie hypochromique, lymphocytose, monocytose, basophilie, lymphœdème, polycythémie, thrombocythémie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquent soif, augmentation de la transaminase, œdème périphérique, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la phosphatase alcaline, hypercholestérémie, déshydratation, augmentation de la déshydrogénase lactique, albuminurie, hypokaliémie

Rare Augmentation du BUN, augmentation de la créatinine, hyperlipémie, hypocholestémie, hyperkaliémie, hypochlorémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypoprotéinémie, diminution de la tolérance au glucose, goutte, hyperchloremie, hyperuricémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypomagnésémie, cétose, alcalose respiratoire

Système musculo-squelettique

Fréquent myalgie

Peu fréquent ténosynovite

Rare myopathie

Système nerveux

Fréquent agitation, syndrome extrapyramidal, tremblements, dystonie, hypertonie, dyskinésie, hostilité, contractions, paresthésie, confusion, vertiges, hypokinésie, hyperkinésie, démarche anormale, crise oculogyrique, hypesthésie, anexie, rigidité des roues dentées, délire, hypotonie, akinésie, syndrome de la chorcellume,

Peu fréquent paralysie

Rare myoclonie, nystagmus, torticolis, paresthésie circumorale, opisthotonos, réflexes augmentés, trismus

Système respiratoire

Fréquent dyspnée

Peu fréquent pneumonie, épistaxis

Rare hémoptysie, laryngisme

Peau et appendices

Peu fréquent éruption maculopapuleuse, urticaire, alopécie, eczéma, dermatite exfoliatrice, dermatite de contact, éruption vésiculobulleuse

Sens spéciaux

Fréquent dermatite fongique

Peu fréquent conjonctivite, yeux secs, acouphènes, blépharite, cataracte, photophobie

Rare hémorragie oculaire, défaut du champ visuel, kératite, kératoconjonctivite

Système urogénital

Peu fréquent impuissance, éjaculation anormale, aménorrhée, hématurie, ménorragie, lactation féminine, polyurie, métrorragie de rétention urinaire, dysfonction sexuelle masculine, anorgasmie, glycosurie

Rare gynécomastie, hémorragie vaginale, nycturie, oligurie, dysfonction sexuelle féminine, hémorragie utérine

Trouble bipolaire

Traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement à court terme, essais contrôlés par placebo

Environ 6,5% (18/279) des patients traités par ziprasidone dans des études à court terme contrôlées contre placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 3,7% (5/136) sous placebo. Les réactions les plus courantes associées à l'abandon chez les patients traités par la ziprasidone étaient l'akathisie, anxiété, dépression, vertiges, dystonie, éruption cutanée et vomissements, avec 2 gouttes pour chacune de ces réactions chez les patients atteints de ziprasidone (1%) par rapport à un patient placebo pour la dystonie et l'éruption cutanée (1%) et aucun patient placebo pour les effets indésirables restants.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par la ziprasidone dans les essais contrôlés à court terme, oraux et placebo

Le tableau 12 énumère l'incidence, arrondi au pourcentage le plus proche, des effets indésirables liés au traitement survenus pendant le traitement aigu (jusqu'à 3 semaines) chez les patients atteints de manie bipolaire, y compris uniquement les réactions survenues chez 2% ou plus des patients traités par ziprasidone et pour lesquelles l'incidence chez les patients traités par ziprasidone était supérieure à l'incidence chez les patients sous placebo.

Tableau 12: Incidence des effets indésirables émergents liés au traitement dans les essais contrôlés par placebo oral à court terme - Épisodes maniaques et mixtes associés au trouble bipolaire

Les explorations des interactions sur la base du sexe n'ont révélé aucune différence cliniquement significative dans l'occurrence des effets indésirables sur la base de ce facteur démographique.

Ziprasidone intramusculaire

Effets indésirables survenant à une incidence de 1% ou plus chez les patients traités par la ziprasidone dans les essais à court terme de ziprasidone intramusculaire

Le tableau 13 énumère l'incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des effets indésirables liés au traitement survenus pendant le traitement aigu par la ziprasidone intramusculaire chez 1% ou plus des patients.

Dans ces études, les effets indésirables les plus fréquemment observés associés à l'utilisation de la ziprasidone intramusculaire (incidence de 5% ou plus) et observé à un taux sur la ziprasidone intramusculaire (dans les groupes à dose plus élevée) au moins le double de celui du groupe de ziprasidone intramusculaire le plus bas était un mal de tête (13%) nausée (12%) et somnolence (20%).

Tableau 13: Incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais intramusculaires à dose fixe à court terme

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Ypsila. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les rapports d'effets indésirables non répertoriés ci-dessus qui ont été reçus depuis l'introduction sur le marché comprennent de rares événements des éléments suivants: Troubles cardiaques: Tachycardie, torsade de pointes (en présence de multiples facteurs de confusion),; Troubles du système digestif: Langue enflée; Système reproducteur et troubles mammaires: Galactorrhée, priapisme; Troubles du système nerveux: Droop facial, syndrome malin des neuroleptiques, syndrome sérotoninergique (seul ou en association avec des médicaments sérotoninergiques), dyskinésie tardive ; Troubles psychiatriques: Insomnie, manie / hypomanie ; Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Réaction allergique (telle qu'une dermatite allergique, un œdème de Quincke, un œdème orofacial, une urticaire), une éruption cutanée Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS); Troubles du système urogénital: Enuresis, incontinence urinaire ; Troubles vasculaires: Hypotension orthostatique, syncope.

Expérience humaine

Dans les essais de pré-commercialisation impliquant plus de 5400 patients et / ou sujets normaux, un surdosage accidentel ou intentionnel de ziprasidone orale a été documenté chez 10 patients. Tous ces patients ont survécu sans séquelles. Chez le patient prenant la plus grande quantité confirmée, 3 240 mg, les seuls symptômes signalés étaient une sédation minimale, une suspension de la parole et une hypertension transitoire (200/95). Les effets indésirables rapportés avec un surdosage de ziprasidone comprenaient des symptômes extrapyramidaux, de la somnolence, des tremblements et de l'anxiété.

Gestion de l'overdosage

En cas de surdosage aigu, établir et entretenir une voie aérienne et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un accès intraveineux doit être établi et un lavage gastrique (après l'intubation, si le patient est inconscient) et l'administration de charbon activé avec un laxatif doivent être envisagés. La possibilité d'obtention, de convulsions ou de réactions dystoniques de la tête et du cou après un surdosage peut créer un risque d'aspiration avec des vomissements induits.

La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter d'éventuelles arythmies. Si un traitement antiarythmique est administré, la disopyramide, le procaïnamide et la quinidine présentent un risque théorique d'effets additifs QTprolonging qui pourraient être additifs à ceux de la ziprasidone.

L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que les fluides intraveineux. Si des agents sympathomimétiques sont utilisés pour le soutien vasculaire, l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, car la stimulation bêta associée à un antagonisme α associé à la ziprasidone peut aggraver l'hypotension. De même, il est raisonnable de s'attendre à ce que les propriétés de blocage alpha-adrénergique du brétylium puissent être additives à celles de la ziprasidone, ce qui entraîne une hypotension problématique.

En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés. Il n'y a pas d'antidote spécifique à la ziprasidone, et il n'est pas dialyzable. La possibilité d'une implication multiple de drogues doit être envisagée. Une surveillance et une surveillance médicales étroites doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se rétablisse.

La ziprasidone est exposée haut in vitro affinité de liaison pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotonine 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D et α1 (Ki s de 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 et 10 nM, respectivement) et affinité modérée. La ziprasidone fonctionnait comme un antagoniste aux récepteurs D2, 5HT2D et 5HT1D, et comme un agoniste au niveau du récepteur 5HT1A. La ziprasidone a inhibé le recaptage synaptique de la sérotonine et de la noradrénaline. Aucune affinité appréciable n'a été exposée pour d'autres sites récepteurs / liants testés, y compris le récepteur muscarinique cholinergique (IC> 1 μM). L'antagonisme des récepteurs autres que la dopamine et le 5HT2 avec des affinités de récepteurs similaires peut expliquer certains des autres effets thérapeutiques et secondaires de la ziprasidone. L'antagonisme de la ziprasidone des récepteurs de l'histamine H1 peut expliquer la somnolence observée avec ce médicament. L'antagonisme de la ziprasidone des récepteurs α-adrénergiques peut expliquer l'hypotension orthostatique observée avec ce médicament.

Pharmacocinétique orale

L'activité de la ziprasidone est principalement due au médicament parent. La pharmacocinétique à doses multiples de la ziprasidone est proportionnelle à la dose dans la plage de doses cliniques proposée, et l'accumulation de ziprasidone est prévisible avec plusieurs doses. L'élimination de la ziprasidone se fait principalement par métabolisme hépatique avec une demi-vie terminale moyenne d'environ 7 heures dans la plage de doses cliniques proposée. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les un à trois jours suivant l'administration. La clairance systémique apparente moyenne est de 7,5 ml / min / kg. Il est peu probable que la ziprasidone interfère avec le métabolisme des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.

Absorption

La ziprasidone est bien absorbée après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales en 6 à 8 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose de 20 mg dans des conditions d'alimentation est d'environ 60%. L'absorption de la ziprasidone est multipliée par deux en présence de nourriture.

Distribution

La ziprasidone a un volume de distribution apparent moyen de 1,5 L / kg. Il est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, se liant principalement à l'albumine et à la glycoprotéine α-acide. Le in vitro la liaison aux protéines plasmatiques de la ziprasidone n'a pas été modifiée par la warfarine ou le propranolol, deux médicaments fortement liés aux protéines, et la ziprasidone n'a pas modifié la liaison de ces médicaments dans le plasma humain. Ainsi, le potentiel d'interactions médicamenteuses avec la ziprasidone en raison du déplacement est minime.

Métabolisme et élimination

La ziprasidone est largement métabolisée après administration orale, seule une petite quantité étant excrétée dans l'urine (<1%) ou les excréments (<4%) sous forme inchangée. La ziprasidone est principalement éliminée par trois voies métaboliques pour donner quatre principaux métabolites circulants, le sulfoxyde de benzisothiazole (BITP), le sulfone BITP, le sulfoxyde de ziprasidone et la S-méthyldihydroziprasidone. Environ 20% de la dose est excrétée dans l'urine, environ 66% étant éliminée dans les fèces. La ziprasidone inchangée représente environ 44% du total des matières liées au médicament dans le sérum. Des études in vitro utilisant des fractions subcellulaires hépatiques humaines indiquent que la S-méthyldihydroziprasidone est générée en deux étapes. Ces études indiquent que la réaction de réduction est médiée principalement par la réduction chimique par le glutathion ainsi que par la réduction enzymatique par l'aldéhyde oxydase et la méthylation ultérieure est médiée par la thiol méthyltransférase. In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes recombinantes indiquent que le CYP3A4 est le principal CYP contribuant au métabolisme oxydatif de la ziprasidone. Le CYP1A2 peut contribuer dans une bien moindre mesure. Basé sur in vivo l'abondance des métabolites excréteurs, moins d'un tiers de la clairance métabolique de la ziprasidone est médiée par l'oxydation catalysée par le cytochrome P450 et environ les deux tiers par réduction. Il n'y a aucun inhibiteur ou inducteur cliniquement pertinent connu de l'aldéhyde oxydase.

Pharmacocinétique intramusculaire

Biodisponibilité systémique: La biodisponibilité de la ziprasidone administrée par voie intramusculaire est de 100%. Après administration intramusculaire de doses uniques, les concentrations sériques maximales se produisent généralement environ 60 minutes après l'administration de la dose ou plus tôt et la demi-vie moyenne (T½) varie de deux à cinq heures. L'exposition augmente de manière liée à la dose et après trois jours de dosage intramusculaire, peu d'accumulation est observée.

Métabolisme et élimination: Bien que le métabolisme et l'élimination de la ziprasidone de GI n'aient pas été systématiquement évalués, la voie d'administration intramusculaire ne devrait pas modifier les voies métaboliques.