Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Зептол est indiqué pour
- épilepsie (saisies tonico-cloniques et partielles généralisées)
Remarque: Зептол n'est généralement pas efficace dans les absences (petit mal) et les crises myocloniques. De plus, des preuves anecdotiques suggèrent qu'une exacerbation des crises peut survenir chez les patients présentant des absences atypiques.
- la douleur paroxystique de la névralgie trijumeau
- la prophylaxie de la psychose maniaco-dépressive chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium.
Épilepsie - crises tonico-cloniques et partielles généralisées.
| Remarque: | Зептол n'est généralement pas efficace dans les absences (petit mal) et les crises myocloniques. De plus, des preuves anecdotiques suggèrent qu'une exacerbation des crises peut survenir chez les patients présentant des absences atypiques. |
La douleur paroxystique de la névralgie trijumeau.
Pour la prophylaxie de la psychose maniaco-dépressive chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium.
Posologie
Puisqu'une dose donnée de suspension buvable de Зептол produira des niveaux de pic plus élevés que la même dose sous forme de comprimés, il est conseillé de commencer par de faibles doses de liquide et de les augmenter lentement afin d'éviter des effets indésirables sur le système nerveux central tels que des étourdissements et de la léthargie.
Lors du passage d'un patient des comprimés au liquide, la même dose globale peut être utilisée, mais à des doses plus faibles et plus fréquentes.
Épilepsie
La dose de Зептол doit être ajustée aux besoins de chaque patient pour obtenir un contrôle adéquat des crises. La détermination des taux plasmatiques peut aider à établir la posologie optimale. Dans le traitement de l'épilepsie, la dose de Зептол nécessite généralement des concentrations plasmatiques totales de Зептол d'environ 4 à 12 microgrammes / ml (17 à 50 micromoles / litre) (voir avertissements et précautions).
Adultes
Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Зептол, un schéma posologique augmentant progressivement soit utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Зептол doit être pris en plusieurs doses divisées bien qu'au départ 100-200 mg une à deux fois par jour soient recommandés. Cela peut être suivi d'une lente augmentation jusqu'à ce que la meilleure réponse soit obtenue, souvent 800 à 1200 mg par jour. Dans certains cas, 1600 mg, voire 2000 mg par jour peuvent être nécessaires.
Personnes âgées
En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la posologie de Зептол doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Зептол, un schéma posologique augmentant progressivement soit utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Posologie habituelle 10-20 mg / kg de poids corporel par jour en plusieurs doses divisées.
| Âge jusqu'à 1 an : 1-5 ans: 5-10 ans: 10-15 ans: 15 ans: | 100 à 200 mg par jour (5 à 10 ml de liquide par jour) 200 à 400 mg par jour (10 à 20 ml de liquide par jour) 400 à 600 mg par jour (20 à 30 ml de liquide par jour à prendre en doses fractionnées) 600 à 1000 mg par jour (30 à 50 ml de liquide par jour à prendre en plusieurs doses divisées) 800 à 1200 mg par jour (même dose que la dose adulte). |
Dose maximale recommandée
| Jusqu'à 6 ans : 6-15 ans: > 15 ans: | 35 mg / kg / jour 1000 mg / jour 1200 mg / jour. |
Dans la mesure du possible, les agents anti-épileptiques doivent être prescrits comme seul agent anti-épileptique du médicament, mais s'ils sont utilisés en polythérapie, le même schéma posologique incrémentiel est conseillé.
Lorsque Зептол est ajouté au traitement antiépileptique existant, cela doit être fait progressivement tout en maintenant ou, si nécessaire, en adaptant le dosage des autres antiépileptiques (voir 4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).
Névralgie trigéminale
Augmentez lentement la posologie initiale de 200 à 400 mg par jour jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). Chez la majorité des patients, une posologie de 200 mg 3 ou 4 fois par jour est suffisante pour maintenir un état sans douleur. Dans certains cas, des doses de 1600 mg Зептол par jour peuvent être nécessaires. Cependant, une fois la douleur en rémission, la posologie doit être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Personnes âgées
Posologie dans la névralgie trijumeau
En raison des interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique différente des médicaments antiépileptiques, la posologie de Зептол doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Chez les patients âgés, une dose initiale de 100 mg deux fois par jour est recommandée. La posologie initiale de 100 mg deux fois par jour doit être lentement augmentée quotidiennement jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). La posologie doit ensuite être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Pour la prophylaxie de la psychose dépressive maniaque chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium
Dose initiale de 400 mg par jour, en doses divisées, augmentant progressivement jusqu'à ce que les symptômes soient contrôlés ou qu'un total de 1600 mg administrés en doses divisées soit atteint. La plage posologique habituelle est de 400 à 600 mg par jour, administrée en doses fractionnées.
Populations particulières
Insuffisance rénale / Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de Зептол chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Mode d'administration
La suspension buvable de Зептол est administrée par voie orale, généralement en deux ou trois doses divisées. La suspension buvable de Зептол (la suspension buvable doit être agitée avant utilisation) peut être prise pendant, après ou entre les repas.
Зептол Liquid est administré par voie orale, généralement en deux ou trois doses divisées.
Зептол Liquid (le liquide doit être secoué avant utilisation) peut être pris pendant, après ou entre les repas.
Puisqu'une dose donnée de Зептол Liquid produira des niveaux de pic plus élevés que la même dose sous forme de comprimés, il est conseillé de commencer par de faibles doses de liquide et de les augmenter lentement afin d'éviter des effets indésirables sur le système nerveux central tels que des étourdissements et de la léthargie.
Lors du passage d'un patient des comprimés au liquide, la même dose globale peut être utilisée, mais à des doses plus faibles et plus fréquentes.
Épilepsie:
La dose de carbamazépine doit être ajustée aux besoins de chaque patient pour obtenir un contrôle adéquat des crises. La détermination des taux plasmatiques peut aider à établir la posologie optimale. Dans le traitement de l'épilepsie, la dose de carbamazépine nécessite généralement des concentrations plasmatiques totales de carbamazépine d'environ 4 à 12 microgrammes / ml (17 à 50 micromoles / litre) (voir avertissements et précautions).
Adultes: Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Зептол, un schéma posologique augmentant progressivement soit utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Зептол doit être pris en plusieurs doses divisées bien qu'au départ 100-200 mg une à deux fois par jour soient recommandés. Cela peut être suivi d'une lente augmentation jusqu'à ce que la meilleure réponse soit obtenue, souvent 800 à 1200 mg par jour. Dans certains cas, 1600 mg, voire 2000 mg par jour peuvent être nécessaires.
Personnes âgées: En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la posologie de Зептол doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Enfants et adolescents: Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Зептол, un schéma posologique augmentant progressivement soit utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Dosage habituel 10-20 mg / kg de poids corporel par jour en plusieurs doses divisées.
| Âge jusqu'à 1 an : | 100 à 200 mg par jour (5 à 10 ml de liquide par jour). |
| 1-5 ans: | 200 à 400 mg par jour (10 à 20 ml de liquide par jour). |
| 5-10 ans: | 400 à 600 mg par jour (20 à 30 ml de liquide par jour à prendre en doses fractionnées). |
| 10-15 ans: | 600 à 1000 mg par jour (30 à 50 ml de liquide par jour à prendre en plusieurs doses divisées). |
| > 15 ans: | 800 à 1200 mg par jour (même dose que la dose adulte). |
Dose maximale recommandée
Jusqu'à 6 ans: 35 mg / kg / jour
6-15 ans: 1000 mg / jour
> 15 ans: 1200 mg / jour.
Dans la mesure du possible, les agents anti-épileptiques doivent être prescrits comme seul agent anti-épileptique du médicament, mais s'ils sont utilisés en polythérapie, le même schéma posologique incrémentiel est conseillé.
Lorsque Зептол est ajouté au traitement antiépileptique existant, cela doit être fait progressivement tout en maintenant ou, si nécessaire, en adaptant le dosage des autres antiépileptiques (voir 4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).
Névralgie trigéminale:
Augmentez lentement la posologie initiale de 200 à 400 mg par jour jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). Chez la majorité des patients, une posologie de 200 mg 3 ou 4 fois par jour est suffisante pour maintenir un état sans douleur. Dans certains cas, des doses de 1600 mg Зептол par jour peuvent être nécessaires. Cependant, une fois la douleur en rémission, la posologie doit être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Personnes âgées:
Posologie dans la névralgie trijumeau
En raison des interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique différente des médicaments antiépileptiques, la posologie de Зептол doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Chez les patients âgés, une dose initiale de 100 mg deux fois par jour est recommandée. La posologie initiale de 100 mg deux fois par jour doit être lentement augmentée quotidiennement jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). La posologie doit ensuite être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Pour la prophylaxie de la psychose dépressive maniaque chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium:
Dose initiale de 400 mg par jour, en doses divisées, augmentant progressivement jusqu'à ce que les symptômes soient contrôlés ou qu'un total de 1600 mg administrés en doses divisées soit atteint. La plage posologique habituelle est de 400 à 600 mg par jour, administrée en doses divisées.
Populations particulières
Insuffisance rénale / Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
- patients avec bloc auriculo-ventriculaire, antécédents de dépression de la moelle osseuse ou antécédents de porphyrie hépatique (par ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie de variegate, porphyrie cutanea tarda)
Hypersensibilité connue à la carbamazépine ou à des médicaments structurellement apparentés (par ex. antidépresseurs tricycliques) ou tout autre composant de la formulation.
Patients atteints de bloc auriculo-ventriculaire, antécédents de dépression de la moelle osseuse ou antécédents de porphyres hépatiques (par ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie de variegate, porphyrie cutanea tarda).
Avertissements
L'agranulocytose et l'anémie aplasique ont été associées à Зептол; cependant, en raison de la très faible incidence de ces conditions, il est difficile d'obtenir des estimations de risque significatives pour Зептол. Le risque global dans la population générale non traitée a été estimé à 4,7 personnes par million par an pour l'agranulocytose et 2,0 personnes par million par an pour l'anémie aplasique.
La diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs se produit parfois à fréquemment en association avec l'utilisation de Зептол. Néanmoins, une numération formule sanguine complète avant traitement, y compris des plaquettes et éventuellement des réticulocytes et du fer sérique, doit être obtenue comme référence, et périodiquement par la suite.
Les patients et leurs proches doivent être informés des premiers signes et symptômes toxiques indiquant un problème hématologique potentiel, ainsi que des symptômes de réactions dermatologiques ou hépatiques. Si des réactions telles que fièvre, maux de gorge, éruption cutanée, ulcères dans la bouche, ecchymoses faciles, hémorragies pétéchiales ou purpuriques apparaissent, le patient doit être invité à consulter immédiatement son médecin.
Si le nombre de globules blancs ou de plaquettes est définitivement faible ou diminué pendant le traitement, le patient et la numération formule sanguine complète doivent être étroitement surveillés. Cependant, le traitement par Зептол doit être interrompu si le patient développe une leucopénie qui est sévère, progressive ou accompagnée de manifestations cliniques, par ex. fièvre ou mal de gorge. Зептол doit également être arrêté si des signes de dépression importante de la moelle osseuse apparaissent.
Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite, en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie et chez les patients âgés. Le médicament doit être retiré immédiatement en cas de dysfonctionnement hépatique aggravé ou de maladie hépatique aiguë.
Certains tests de la fonction hépatique chez les patients recevant Зептол peuvent être anormaux, en particulier la gamma glutamyl transférase. Cela est probablement dû à l'induction enzymatique hépatique. L'induction enzymatique peut également produire des élévations modestes de la phosphatase alcaline. Ces améliorations de la capacité de métabolisation hépatique ne sont pas une indication du retrait de Зептол.
Des réactions hépatiques sévères à Зептол se produisent très rarement. Le développement des signes et symptômes de dysfonctionnement hépatique ou de maladie hépatique active doit être évalué d'urgence et le traitement par Зептол doit être suspendu en attendant le résultat de l'évaluation.
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru pour Зептол.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avisés de consulter un médecin en cas de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Des réactions dermatologiques graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE: également connue sous le nom de syndrome de Lyell) ont été rapportées très rarement avec Зептол. Les patients présentant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces conditions peuvent mettre la vie en danger et peuvent être mortelles. La plupart des cas SJS / TEN apparaissent au cours des premiers mois de traitement par Зептол. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne. Si des signes et symptômes évoquent des réactions cutanées sévères (par ex. SJS, le syndrome de Lyell / RTE) apparaissent, Зептол doit être retiré immédiatement et une thérapie alternative doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves et parfois mortelles, notamment une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), ont été rapportées pendant le traitement par Зептол. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne, mais le risque dans certains pays asiatiques est estimé à environ 10 fois plus élevé.
Il existe des preuves croissantes du rôle des différents allèles HLA chez les patients prédisposés aux effets indésirables à médiation immunitaire.
Allèle HLA-B * 1502 - dans les populations chinoises, thaïlandaises et asiatiques
Il a été démontré que le HLA-B * 1502 chez les individus d'origine chinoise et thaïlandaise est fortement associé au risque de développer le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) lorsqu'il est traité avec Зептол. La prévalence du porteur HLA-B * 1502 est d'environ 10% dans les populations chinoises et thaïlandaises Han. Dans la mesure du possible, ces personnes doivent être dépistées pour cet allèle avant de commencer le traitement par Зептол. Si ces individus sont positifs, Зептол ne doit pas être démarré sauf s'il n'y a pas d'autre option thérapeutique. Les patients testés qui se révèlent négatifs pour HLA-B * 1502 présentent un faible risque de SJS, bien que les réactions puissent encore très rarement se produire.
Certaines données suggèrent un risque accru de RTE / SJS associés à Зептол dans d'autres populations asiatiques. En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par ex. supérieur à 15% aux Philippines et en Malaisie), des tests sur les populations génétiquement à risque pour la présence de HLA-B * 1502 peuvent être envisagés.
La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est négligeable par ex. D'origine européenne, populations africaines, hispaniques échantillonnées, et en japonais et coréens (<1%).
Allèle HLA-A * 3101 - D'origine européenne et populations japonaises
Certaines données suggèrent que le HLA-A * 3101 est associé à un risque accru d'effets indésirables cutanés induits par le Зептол, notamment le SJS, le RTE, une éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS) ou une pustulose exanthémateuse aiguë moins sévère (AGEP) et éruption maculopapulaire chez les personnes d'origine européenne et japonaise.
La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 varie considérablement d'une population ethnique à l'autre. L'allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.
La présence d'allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par Зептол (principalement moins sévères) de 5,0% en population générale à 26,0% chez les sujets d'ascendance nord-européenne, tandis que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%.
Les données sont insuffisantes à l'appui d'une recommandation pour le dépistage HLA-A * 3101 avant de commencer le traitement par Зептол.
Si les patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l'allèle HLA-A * 3101, l'utilisation de Зептол peut être envisagée si les avantages sont censés dépasser les risques.
Autres réactions dermatologiques
Réactions cutanées légères, par ex. un exanthème maculaire ou maculopapulaire isolé peut également se produire et sont pour la plupart transitoires et non dangereux. Ils disparaissent généralement en quelques jours ou semaines, soit pendant la durée du traitement, soit après une diminution de la posologie. Cependant, comme il peut être difficile de différencier les premiers signes de réactions cutanées plus graves des réactions transitoires légères, le patient doit être surveillé de près en envisageant de retirer immédiatement le médicament en cas d'aggravation de la réaction avec une utilisation continue.
L'allèle HLA-B * 1502 n'a pas été trouvé pour prédire le risque de réactions cutanées indésirables moins sévères de Зептол, telles que le syndrome d'hypersensibilité anticonvulsivante ou une éruption cutanée non grave (éruption maculopapulaire).
Hypersensibilité
Зептол peut déclencher des réactions d'hypersensibilité, y compris l'éruption de drogue avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (ROBE) réactivation du HHV6 associée à la ROBE, un trouble d'hypersensibilité multi-organes retardé avec fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hepato-splenomegaly, tests de fonction hépatique anormaux et syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des voies biliaires intrahépatiques) qui peut se produire dans diverses combinaisons.
En général, si des signes et symptômes évoquant des réactions d'hypersensibilité se produisent, Зептол doit être retiré immédiatement.
Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à Зептол doivent être informés que 25 à 30% de ces patients peuvent présenter des réactions d'hypersensibilité à l'oxacarbazépine (trileptal).
Une hypersensibilité croisée peut se produire entre Зептол et la phénytoïne.
Зептол doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des crises mixtes qui incluent des absences, typiques ou atypiques. Dans toutes ces conditions, Зептол peut exacerber les saisies. En cas d'exacerbation des saisies, Зептол doit être interrompu.
Une augmentation de la fréquence des crises peut se produire lors du passage d'une formulation orale à des suppositoires.
Effets de réduction et de retrait de la dose
Un retrait brutal de Зептол peut précipiter des saisies, par conséquent, le retrait de Зептол doit être progressif. Si le traitement par Зептол doit être interrompu brusquement chez un patient épileptique, le passage à un autre médicament anti-épileptique doit si nécessaire être effectué sous le couvert d'un médicament approprié.
Effets endocrinologiques
Des saignements révolutionnaires ont été rapportés chez des femmes prenant Зептол tout en utilisant des contraceptifs hormonaux. La fiabilité des contraceptifs hormonaux peut être affectée par Зептол et les femmes en âge de procréer doivent être invitées à envisager d'utiliser d'autres formes de contraception pendant la prise de Зептол.
Les patients prenant Зептол et nécessitant une contraception hormonale doivent recevoir une préparation contenant au moins 50 µg d'œstrogène ou l'utilisation d'une autre méthode de contraception non hormonale doit être envisagée.
Surveillance des taux plasmatiques
Bien que les corrélations entre les doses et les taux plasmatiques de Зептол, et entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérabilité sont plutôt ténus, la surveillance des taux plasmatiques peut être utile dans les conditions suivantes: augmentation spectaculaire de la fréquence des crises / vérification de la conformité du patient; pendant la grossesse; lors du traitement d'enfants ou d'adolescents; dans les troubles d'absorption suspectés; en cas de toxicité suspectée lorsque plusieurs médicaments sont utilisés (voir
Avertissements
L'agranulocytose et l'anémie aplasique ont été associées à Зептол; cependant, en raison de la très faible incidence de ces conditions, il est difficile d'obtenir des estimations de risque significatives pour Зептол. Le risque global dans la population générale non traitée a été estimé à 4,7 personnes par million par an pour l'agranulocytose et 2,0 personnes par million par an pour l'anémie aplasique.
La diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs se produit parfois à fréquemment en association avec l'utilisation de Зептол. Néanmoins, une numération formule sanguine complète avant traitement, y compris des plaquettes et éventuellement des réticulocytes et du fer sérique, doit être obtenue comme référence, et périodiquement par la suite.
Les patients et leurs proches doivent être informés des premiers signes et symptômes toxiques indiquant un problème hématologique potentiel, ainsi que des symptômes de réactions dermatologiques ou hépatiques. Si des réactions telles que fièvre, maux de gorge, éruption cutanée, ulcères dans la bouche, ecchymoses faciles, hémorragies pétéchiales ou purpuriques apparaissent, le patient doit être invité à consulter immédiatement son médecin.
Si le nombre de globules blancs ou de plaquettes est définitivement faible ou diminué pendant le traitement, le patient et la numération formule sanguine complète doivent être étroitement surveillés. Cependant, le traitement par Зептол doit être interrompu si le patient développe une leucopénie sévère, progressive ou accompagnée de manifestations cliniques, par ex. fièvre ou mal de gorge. Зептол doit également être arrêté si des signes de dépression importante de la moelle osseuse apparaissent.
Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite, en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie et chez les patients âgés. Le médicament doit être retiré immédiatement en cas de dysfonctionnement hépatique aggravé ou de maladie hépatique aiguë.
Certains tests de la fonction hépatique chez les patients recevant de la carbamazépine peuvent être anormaux, en particulier la gamma glutamyl transférase. Cela est probablement dû à l'induction enzymatique hépatique. L'induction enzymatique peut également produire des élévations modestes de la phosphatase alcaline. Ces améliorations de la capacité de métabolisation hépatique ne sont pas une indication de l'arrêt de la carbamazépine.
Des réactions hépatiques sévères à la carbamazépine se produisent très rarement. Le développement des signes et symptômes de dysfonctionnement hépatique ou de maladie hépatique active doit être évalué d'urgence et le traitement par Зептол doit être suspendu en attendant le résultat de l'évaluation.
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru de carbamazépine.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avisés de consulter un médecin en cas de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Des réactions dermatologiques graves, notamment une nécrolyse épidermique toxique (RTE: également connue sous le nom de syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avec Зептол. Les patients présentant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces conditions peuvent mettre la vie en danger et peuvent être mortelles. La plupart des cas SJS / TEN apparaissent au cours des premiers mois de traitement par Зептол. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne. Si des signes et symptômes évoquent des réactions cutanées sévères (par ex. SJS, le syndrome de Lyell / RTE) apparaissent, Зептол doit être retiré immédiatement et une thérapie alternative doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves et parfois mortelles, notamment une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), ont été rapportées pendant le traitement par la carbamazépine. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne, mais le risque dans certains pays asiatiques est estimé à environ 10 fois plus élevé.
Il existe des preuves croissantes du rôle des différents allèles HLA chez les patients prédisposés aux effets indésirables à médiation immunitaire.
Allèle HLA-B * 1502 - dans les populations chinoises, thaïlandaises et asiatiques
Il a été démontré que le HLA-B * 1502 chez les individus d'origine chinoise et thaïlandaise est fortement associé au risque de développer le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) lorsqu'il est traité avec de la carbamazépine. La prévalence du porteur HLA-B * 1502 est d'environ 10% dans les populations chinoises et thaïlandaises Han. Dans la mesure du possible, ces personnes doivent être dépistées pour cet allèle avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Si ces personnes sont positives, la carbamazépine ne doit pas être démarrée sauf s'il n'y a pas d'autre option thérapeutique. Les patients testés qui se révèlent négatifs pour HLA-B * 1502 présentent un faible risque de SJS, bien que les réactions puissent encore très rarement se produire.
Certaines données suggèrent un risque accru de RTE / SJS associés à la carbamazépine grave dans d'autres populations asiatiques. En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par ex. supérieur à 15% aux Philippines et en Malaisie), des tests sur les populations génétiquement à risque pour la présence de HLA-B * 1502 peuvent être envisagés.
La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est négligeable par ex. D'origine européenne, populations africaines, hispaniques échantillonnées, et en japonais et coréens (<1%).
Allèle HLA-A * 3101 - D'origine européenne et populations japonaises
Certaines données suggèrent que le HLA-A * 3101 est associé à un risque accru d'effets indésirables cutanés induits par la carbamazépine, notamment le SJS, le RTE, une éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS) ou une pustulose exanthémateuse aiguë moins sévère (AGEP) et éruption maculopapulaire chez les personnes d'origine européenne et japonaise.
La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 varie considérablement d'une population ethnique à l'autre. L'allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.
La présence d'allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d'ascendance nord-européenne, tandis que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%.
Les données sont insuffisantes à l'appui d'une recommandation pour le dépistage HLA-A * 3101 avant de commencer le traitement par la carbamazépine.
Si les patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l'allèle HLA-A * 3101, l'utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si les avantages sont censés dépasser les risques.
Autres réactions dermatologiques
Réactions cutanées légères, par ex. un exanthème maculaire ou maculopapulaire isolé peut également se produire et sont pour la plupart transitoires et non dangereux. Ils disparaissent généralement en quelques jours ou semaines, soit pendant la durée du traitement, soit après une diminution de la posologie. Cependant, comme il peut être difficile de différencier les premiers signes de réactions cutanées plus graves des réactions transitoires légères, le patient doit être surveillé de près en envisageant de retirer immédiatement le médicament en cas d'aggravation de la réaction avec une utilisation continue.
L'allèle HLA-B * 1502 n'a pas été trouvé pour prédire le risque de réactions cutanées indésirables moins sévères dues à la carbamazépine, telles que le syndrome d'hypersensibilité anticonvulsivante ou une éruption cutanée non grave (éruption maculopapulaire).
Hypersensibilité
Зептол peut déclencher des réactions d'hypersensibilité, y compris l'éruption de drogue avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (ROBE) réactivation du HHV6 associée à la ROBE, un trouble d'hypersensibilité multi-organes retardé avec fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hepato-splenomegaly, tests de fonction hépatique anormaux et syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des voies biliaires intrahépatiques) qui peut se produire dans diverses combinaisons.
En général, si des signes et symptômes évoquant des réactions d'hypersensibilité se produisent, Зептол doit être retiré immédiatement.
Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine doivent être informés que 25 à 30% de ces patients peuvent présenter des réactions d'hypersensibilité à l'oxacarbazépine (Trileptal).
Une hypersensibilité croisée peut se produire entre la carbamazépine et la phénytoïne.
Зептол doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des crises mixtes qui incluent des absences, typiques ou atypiques. Dans toutes ces conditions, Зептол peut exacerber les saisies. En cas d'exacerbation des saisies, Зептол doit être interrompu.
Une augmentation de la fréquence des crises peut se produire lors du passage d'une formulation orale à des suppositoires.
Le liquide Зептол contient des parahydroxybenzoates qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Il contient également du sorbitol et ne doit donc pas être administré aux patients présentant de rares problèmes héréditaires d'intolérance au fructose.
Effets de réduction et de retrait de la dose:
Un retrait brutal de Зептол peut précipiter des convulsions, par conséquent, le retrait de la carbamazépine doit être progressif. Si le traitement par Зептол doit être interrompu brusquement chez un patient épileptique, le passage à un autre médicament anti-épileptique doit si nécessaire être effectué sous le couvert d'un médicament approprié.
Effets endocrinologiques
Des saignements révolutionnaires ont été rapportés chez des femmes prenant Зептол tout en utilisant des contraceptifs hormonaux. La fiabilité des contraceptifs hormonaux peut être affectée par Зептол et les femmes en âge de procréer doivent être invitées à envisager d'utiliser d'autres formes de contraception pendant la prise de Зептол.
Les patients prenant Зептол et nécessitant une contraception hormonale doivent recevoir une préparation contenant au moins 50 µg d'œstrogène ou l'utilisation d'une autre méthode de contraception non hormonale doit être envisagée.
Surveillance des taux plasmatiques
Bien que les corrélations entre les doses et les taux plasmatiques de carbamazépine, et entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérabilité soient plutôt ténues, la surveillance des taux plasmatiques peut être utile dans les conditions suivantes: augmentation spectaculaire de la fréquence des crises / vérification de la conformité des patients; pendant la grossesse; lors du traitement d'enfants ou d'adolescents; dans des troubles d'absorption suspectés; dans une toxicité suspectée lorsque plus d'un médicament est utilisé (voir
La capacité de réaction du patient peut être altérée par l'état de santé entraînant des convulsions et des effets indésirables, notamment des étourdissements, une somnolence, une ataxie, une diplopie, un logement altéré et une vision trouble rapportée avec Зептол, en particulier au début du traitement ou en relation avec des ajustements posologiques. Les patients doivent donc faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine.
Summary of the safety profile
Particularly at the start of treatment with Зептол, or if the initial dosage is too high, or when treating elderly patients, certain types of adverse reaction occur very commonly or commonly, e.g. CNS adverse reactions (dizziness, headache, ataxia, drowsiness, fatigue, diplopia); gastrointestinal disturbances (nausea, vomiting), as well as allergic skin reactions.
The dose-related adverse reactions usually abate within a few days, either spontaneously or after a transient dosage reduction. The occurrence of CNS adverse reactions may be a manifestation of relative overdosage or significant fluctuation in plasma levels. In such cases it is advisable to monitor the plasma levels and divide the daily dosage into smaller (i.e. 3-4) fractional doses.
Tabulated summary of adverse drug reactions compiled from clinical trials and from spontaneous reports
Adverse drug reactions from clinical trials are listed by MedDRA system organ class. Within each system organ class, the adverse drug reactions are ranked by frequency, with the most frequent reactions first. Within each frequency grouping, adverse drug reactions are presented in order of decreasing seriousness. In addition, the corresponding frequency category for each adverse drug reaction is based on the following convention (CIOMS III): very common (>1/10) common (>1/100, <1/10), uncommon (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, </1.000), very rare (<1/10.000), not known (cannot be estimated from the available data).
| Infections and infestations | |
| Not known**: | reactivation of Human herpesvirus 6 infection |
| Blood and lymphatic system disorders | |
Very common: | leukopenia |
| Common: | thrombocytopenia, eosinophilia |
Rare: | leucocytosis, lymphadenopathy |
Very rare: | agranulocytosis, aplastic anaemia, pancytopenia, aplasia pure red cell, anaemia, anaemia megaloblastic, reticulocytosis, haemolytic anaemia |
| Not known: | bone marrow depression |
| Immune system disorders | |
Rare: | a delayed multi-organ hypersensitivity disorder with fever, rashes, vasculitis, lymphadenopathy, pseudo lymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepato-splenomegaly, abnormal liver function tests and vanishing bile duct syndrome (destruction and disappearance of the intrahepatic bile ducts) occurring in various combinations. Other organs may also be affected (e.g. liver, lungs, kidneys, pancreas, myocardium, colon) |
| Very rare: | anaphylactic reaction, oedema angioedema, hypogammaglobinaemia |
| Not known**: | Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) |
| Endocrine disorders | |
| Common: | oedema, fluid retention, weight increase, hyponatraemia and blood osmolarity decreased due to an antidiuretic hormone (ADH)-like effect, leading in rare cases to water intoxication accompanied by lethargy, vomiting, headache, confusional state, neurological disorders |
| Very rare: | gynaecomastia, galactorrhoea |
| Metabolism and nutrition disorders | |
| Rare: | folate deficiency, decreased appetite |
| Very rare: | porphyria acute (acute intermittent porphyria and variegate porphyria), porphyria non-acute (porphyria cutanea tarda) |
| Psychiatric disorders | |
Rare: | hallucinations (visual or auditory), depression, aggression, agitation, restlessness, confusional state |
Very rare: | activation of psychosis |
| Nervous system disorders | |
| Very common: | ataxia, dizziness, somnolence |
| Common: | diplopia, headache |
| Uncommon: | abnormal involuntary movements (e.g. tremor, asterixis, dystonia, tics), nystagmus |
Rare: | dyskinesia, eye movementdisorder, speech disorders (e.g. dysarthria or slurred speech), choreoathetosis, neuropathy peripheral, paraesthesia, and paresis |
| Very rare: | neuroleptic malignant syndrome, aseptic meningitis with myoclonus and peripheral eosinophilia, dysgeusia |
| Not known**: | sedation, memory impairment |
| Eye disorders | |
Common: | accommodation disorders (e.g. blurred vision) |
| Very rare: | lenticular opacities, conjunctivitis |
| Ear and labyrinth disorders | |
Very rare: | hearing disorders, e.g. tinnitus, hyperacusis, hypoacusis, change in pitch perception |
| Cardiac disorders | |
| Rare: | cardiac conduction disorders |
| Very rare: | arrhythmia, atrioventricular block with syncope, bradycardia, cardiac failure congestive, coronary artery disease aggravated |
| Vascular disorders | |
Rare: | hypertension or hypotension |
Very rare: | circulatory collapse, embolism (e.g. pulmonary embolism), thrombophlebitis |
| Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |
| Very rare: | pulmonary hypersensitivity characterised e.g. by fever, dyspnoea, pneumonitis or pneumonia |
| Gastro-intestinal disorders | |
Very common: | nausea, vomiting |
| Common: | dry mouth, with suppositories rectal irritation may occur |
Uncommon: | diarrhoea, constipation |
| Rare: | abdominal pain |
| Very rare: | pancreatitis, glossitis, stomatitis |
| Not known**: | colitis |
| Hepatobiliary disorders | |
Rare: | hepatitis of cholestatic, parenchymal (hepatocellular) or mixed type, vanishing bile duct syndrome, jaundice |
Very rare: | hepatic failure, granulomatous liver disease |
| Skin and subcutaneous tissue disorders | |
| Very common: | urticaria, which may be severe dermatitus allergic |
| Uncommon: | dermatitis exfoliative |
| Rare: | systemic lupus erythematosus, pruritus |
| Very rare: | Stevens-Johnson syndrome*, toxic epidermal necrolysis, photosensitivity reaction, erythema multiforme, erythema nodosum, pigmentation disorder, purpura, acne, hyperhydrosis, alopecia, hirsutism. |
| Not known**: | acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)**, lichenoid keratosis, onychomadesis |
| Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders | |
| Rare: | muscular weakness |
| Very rare: | bone metabolism disorders (decrease in plasma calcium and blood 25-hydroxy-cholecalciferol) leading to osteomalacia/osteoporosis, arthralgia, myalgia, muscle spasms |
| Not know**: | fracture |
| Renal and urinary disorders | |
| Very rare: | tubulointerstitial nephritis, renal failure, renal impairment (e.g. albuminuria, haematuria, oliguria and blood urea/azotaemia), urinary retention, urinary frequency |
| Reproductive system | |
| Very rare: | sexual disturbances/erecticle dysfunction spermatogenesis abnormal (with decreased sperm count and/or motility) |
| General disorders and administration site conditions | |
| Very common: | fatigue |
| Investigations | |
| Very common: | gamma-glutamyltransferase increased (due to hepatic enzyme induction), usually not clinically relevant |
| Common: | blood alkaline phosphatase increased |
Uncommon: | transaminases increased |
| Very rare: | intraocular pressure increased, blood cholesterol increased, high density lipoprotein increased, blood triglycerides increased. Thyroid function test abnormal: decreased L-Thyroxin (free thyroxine, thyroxine, tri-iodothyronine) and increased blood thyroid stimulating hormone, usually without clinical manifestations, blood prolactin increased |
| Not known**: | bone density decreased. |
*In some Asian countries also reported as rare.
**Additional adverse drug reactions from spontaneous reports (frequency not known)
The following adverse drug reactions have been derived from post-marketing experience with Зептол via spontaneous case reports and literature cases. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their frequency which is therefore categorized as not known. Adverse drug reactions are listed according to system organ classes in MedDRA. Within each system organ class, ADRs are presented in order of decreasing seriousness.
There have been reports of decreased bone mineral density, osteopenia, osteoporosis and fractures in patients on long-term therapy with Зептол. The mechanism by which Зептол affects bone metabolism has not been identified.
There is increasing evidence regarding the association of genetic markers and the occurrence of cutaneous ADRs such as SJS, TEN, DRESS, AGEP and maculopapular rash.4 for further information).
Reporting of suspected adverse reactions
Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Summary of the safety profile
Particularly at the start of treatment with Зептол, or if the initial dosage is too high, or when treating elderly patients, certain types of adverse reaction occur very commonly or commonly, e.g. CNS adverse reactions (dizziness, headache, ataxia, drowsiness, fatigue, diplopia); gastrointestinal disturbances (nausea, vomiting), as well as allergic skin reactions.
The dose-related adverse reactions usually abate within a few days, either spontaneously or after a transient dosage reduction. The occurrence of CNS adverse reactions may be a manifestation of relative overdosage or significant fluctuation in plasma levels. In such cases it is advisable to monitor the plasma levels and divide the daily dosage into smaller (i.e. 3-4) fractional doses.
Tabulated summary of adverse drug reactions compiled from clinical trials and from spontaneous reports
Adverse drug reactions from clinical trials are listed by MedDRA system organ class. Within each system organ class, the adverse drug reactions are ranked by frequency, with the most frequent reactions first. Within each frequency grouping, adverse drug reactions are presented in order of decreasing seriousness. In addition, the corresponding frequency category for each adverse drug reaction is based on the following convention (CIOMS III): very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000).
| Blood and lymphatic system disorders | |
| Very common: Common: Rare: Very rare: Not known: | leucopenia. thrombocytopenia, eosinophilia. leucocytosis, lymphadenopathy. agranulocytosis, aplastic anaemia, pancytopenia, aplasia pure red cell, anaemia, anaemia megaloblastic, reticulocytosis, haemolytic anaemia. bone marrow depression. |
| Immune system disorders |
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| Rare:
Very rare: Not known**: | a delayed multi-organ hypersensitivity disorder with fever, rashes, vasculitis, lymphadenopathy, pseudo lymphoma, arthralgia, leucopenia, eosinophilia, hepato-splenomegaly, abnormal liver function tests and vanishing bile duct syndrome (destruction and disappearance of the intrahepatic bile ducts) occurring in various combinations. Other organs may also be affected (e.g. liver, lungs, kidneys, pancreas, myocardium, colon). anaphylactic reaction, oedema angioedema, hypogammaglobulinaemia. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). |
| Infections and infestations | |
| Not known**: | reactivation of Human herpesvirus 6 infection. |
| Endocrine disorders |
|
| Common: Very rare: | Oedema, fluid retention, weight increase, hyponatraemia and blood osmolarity decreased due to an antidiuretic hormone (ADH)-like effect, leading in rare cases to water intoxication accompanied by lethargy, vomiting, headache, confusional state, neurological disorders. galactorrhoea, gynaecomastia. |
| Metabolism and nutrition disorders | |
| Rare: Very rare: | folate deficiency, decreased appetite. porphyria acute (acute intermittent porphyria and variegate porphyria), porphyria non-acute (porphyria cutanea tarda). |
| Psychiatric disorders |
|
| Rare: Very rare: | hallucinations (visual or auditory), depression, aggression, agitation, restlessness, confusional state. activation of psychosis. |
| Nervous system disorders |
|
| Very common: Common: Uncommon: Rare: Very rare: Not known**: | ataxia, dizziness, somnolence. diplopia, headache. abnormal involuntary movements (e.g. tremor, asterixis, dystonia, tics), nystagmus. dyskinesia, eye movementdisorder, speech disorders (e.g. dysarthria or slurred speech), choreoathetosis, neuropathy peripheral, paraesthesia, and paresis. neuroleptic malignant syndrome, aseptic meningitis with myoclonus and peripheral eosinophilia, dysgeusia. sedation, memory impairment. |
| Eye disorders |
|
| Common: Very rare: | accommodation disorders (e.g. blurred vision) lenticular opacities, conjunctivitis. |
| Ear and labyrinth disorders |
|
| Very rare: | hearing disorders, e.g. tinnitus, hyperacusis, hypoacusis, change in pitch perception. |
| Cardiac disorders |
|
| Rare: Very rare: | cardiac conduction disorders. arrhythmia, atrioventricular block with syncope, bradycardia, cardiac failure congestive, coronary artery disease aggravated. |
| Vascular disorders | |
| Rare: Very Rare: | hypertension or hypotension. circulatory collapse, embolism (e.g. pulmonary embolism), thrombophlebitis. |
| Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| Very rare:
| pulmonary hypersensitivity characterised e.g. by fever, dyspnoea, pneumonitis or pneumonia. |
| Gastro-intestinal disorders |
|
| Very common: Common: Uncommon: Rare: Very rare: Not known**: | vomiting, nausea. dry mouth, with suppositories rectal irritation may occur. diarrhoea, constipation. abdominal pain. Pancreatitis, glossitis, stomatitis. colitis. |
| Hepatobiliary disorders |
|
| Rare: Very rare: | hepatitis of cholestatic, parenchymal (hepatocellular) or mixed type, vanishing bile duct syndrome, jaundice. hepatic failure, granulomatous liver disease. |
| Skin and subcutaneous tissue disorders: |
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| Very common: Uncommon: Rare: Very rare: Not known**: | urticaria, which may be severe dermatitus allergic,. dermatitis exfoliative. systemic lupus erythematosus, pruritus. Stevens-Johnson syndrome*, toxic epidermal necrolysis, photosensitivity reaction, erythema multiforme, erythema nodosum, pigmentation disorder, purpura, acne, hyperhydrosis, alopecia, hirsutism. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP)**, lichenoid keratosis, onychomadesis. |
| Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders | |
| Rare: Very rare:
Not known**: | muscular weakness. bone metabolism disorders (decrease in plasma calcium and blood 25-hydroxy-cholecalciferol) leading to osteomalacia/osteoporosis, arthralgia, myalgia, muscle spasms. fracture. |
| Renal and urinary disorders |
|
| Very rare: | tubulointerstitial nephritis, renal failure, renal impairment (e.g. albuminuria, haematuria, oliguria and blood urea/ azotaemia), urinary retention, urinary frequency. |
| Reproductive System |
|
| Very rare: | sexual disturbances/erecticle dysfunction spermatogenesis abnormal (with decreased sperm count and/or motility). |
| General disorders and administration site conditions | |
| Very common: | fatigue. |
| Investigations |
|
| Very common: Common: Uncommon: Very rare:
Not known**: | gamma-glutamyltransferase increased (due to hepatic enzyme induction), usually not clinically relevant. blood alkaline phosphatase increased. transaminases increased. intraocular pressure increased, blood cholesterol increased, high density lipoprotein increased, blood triglycerides increased. Thyroid function test abnormal: decreased L-Thyroxin (free thyroxine, thyroxine, tri-iodothyronine) and increased blood thyroid stimulating hormone, usually without clinical manifestations, blood prolactin increased, bone density decreased. |
**Additional adverse drug reactions from spontaneous reports (frequency not known)
The following adverse drug reactions have been derived from post-marketing experience with Зептол via spontaneous case reports and literature cases. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their frequency which is therefore categorized as not known. Adverse drug reactions are listed according to system organ classes in MedDRA. Within each system organ class, ADRs are presented in order of decreasing seriousness.
There have been reports of decreased bone mineral density, osteopenia, osteoporosis and fractures in patients on long-term therapy with carbamazepine. The mechanism by which carbamazepine affects bone metabolism has not been identified.
There is increasing evidence regarding the association of genetic markers and the occurrence of cutaneous ADRs such as SJS, TEN, DRESS, AGEP and maculopapular rash.4 for further information).
Reporting of suspected adverse reactions
Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Signes et symptômes
Système nerveux central: Dépression du SNC; désorientation, niveau de conscience déprimé, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de la boue, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, initialement hyperréflexie, hyporéflexie ultérieure; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.
Système respiratoire: Dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Système cardiovasculaire: Tachycardie, hypotension et parfois hypertension, troubles de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope en association avec un arrêt cardiaque.
Système gastro-intestinal: Vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
Système musculo-squelettique: Certains cas ont signalé une rhabdomyolyse associée à une toxicité de Зептол.
Fonction rénale: Conservation de l'urine, de l'oligurie ou de l'anurie; rétention d'eau, intoxication à l'eau due à l'effet de type ADH de Зептол.
Constatations de laboratoire: Hyponatrémie, acidose métabolique possible, peut-être hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
La prise en charge doit d'abord être guidée par l'état clinique du patient; admission à l'hôpital. Mesure du taux plasmatique pour confirmer l'empoisonnement à Зептол et pour déterminer l'ampleur du surdosage.
Évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Le retard dans l'évacuation de l'estomac peut entraîner un retard d'absorption, entraînant une rechute lors de la récupération de l'intoxication. Soins médicaux de soutien dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction minutieuse du déséquilibre électrolytique.
Recommandations spéciales
L'hémoperfusion de charbon de bois a été recommandée. L'hémodialyse est la modalité de traitement efficace dans la gestion du surdosage de Зептол.
Une rechute et une aggravation de la symptomatologie les 2e et 3e jours après une surdose, en raison d'une absorption retardée, doivent être anticipées.
Signes et symptômes
<Système nerveux central: dépression du SNC; désorientation, niveau de conscience déprimé, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de la boue, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, initialement hyperréflexie, hyporéflexie ultérieure; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonus, hypothermie, mydriase.
Système respiratoire: Dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Système cardiovasculaire: Tachycardie, hypotension et parfois hypertension, perturbation de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope en association avec un arrêt cardiaque.
Système gastro-intestinal: Vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
Système musculo-squelettique: Certains cas ont signalé une rhabdomyolyse associée à une toxicité de la carbamazépine.
Fonction rénale: Conservation de l'urine, de l'oligurie ou de l'anurie; rétention hydrique, intoxication à l'eau due à l'effet de type ADH de la carbamazépine.
Résultats de laboratoire: Hyponatrémie, acidose métabolique possible, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
La prise en charge doit d'abord être guidée par l'état clinique du patient; admission à l'hôpital.
Mesure du taux plasmatique pour confirmer l'intoxication à la carbamazépine et pour déterminer l'ampleur du surdosage.
Évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Le retard dans l'évacuation de l'estomac peut entraîner un retard d'absorption, entraînant une rechute lors de la récupération de l'intoxication. Soins médicaux de soutien dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction minutieuse du déséquilibre électrolytique.
Recommandations spéciales:
L'hémoperfusion de charbon de bois a été recommandée. L'hémodialyse est la modalité de traitement efficace dans la gestion du surdosage de carbamazépine.
Une rechute et une aggravation de la symptomatologie les 2e et 3e jours après une surdose, en raison d'une absorption retardée, doivent être anticipées.
Classe pharmacothérapeutique: agent anti-épileptique, neurotrope et psychotrope; Code ATC: N03A FO1. Dérivé de la dibenzazépine.
En tant qu'agent antiépileptique, son spectre d'activité englobe: les crises partielles (simples et complexes) avec et sans généralisation secondaire; saisies tonico-cloniques généralisées, ainsi que des combinaisons de ces types de crises.
Le mécanisme d'action de Зептол, la substance active de Зептол, n'a été que partiellement élucidé. Зептол stabilise les membranes nerveuses hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et réduit la propagation synaptique des impulsions excitatrices. Il est concevable que la prévention du tir répétitif des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés via un blocage dépendant de l'utilisation et de la tension des canaux du sodium puisse être son principal mécanisme d'action.
Alors que la réduction de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent expliquer les effets antiépileptiques, l'effet dépresseur sur la dopamine et le renouvellement de la noradrénaline pourrait être responsable des propriétés antimaniques de Зептол.
Classe thérapeutique: agent anti-épileptique, neurotrope et psychotrope; (Code ATC: N03 AF01). Dérivé de la dibenzazépine.
En tant qu'agent antiépileptique, son spectre d'activité englobe: les crises partielles (simples et complexes) avec et sans généralisation secondaire; saisies tonico-cloniques généralisées, ainsi que des combinaisons de ces types de crises.
Le mécanisme d'action de la carbamazépine, la substance active de Зептол, n'a été que partiellement élucidé. La carbamazépine stabilise les membranes nerveuses hyperexcited, inhibe les décharges neuronales répétitives et réduit la propagation synaptique des impulsions excitatrices. Il est concevable que la prévention du tir répétitif des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés via un blocage dépendant de l'utilisation et de la tension des canaux du sodium puisse être son principal mécanisme d'action.
Alors que la réduction de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent expliquer les effets antiépileptiques, l'effet dépresseur sur la dopamine et le renouvellement de la noradrénaline pourrait être responsable des propriétés antimaniques de la carbamazépine.
Absorption
Зептол est absorbé presque complètement mais relativement lentement à partir des comprimés. Les comprimés conventionnels donnent des concentrations plasmatiques maximales moyennes de la substance inchangée dans les 12 heures (liquide 2 heures) suivant des doses orales uniques. En ce qui concerne la quantité de substance active absorbée, il n'y a pas de différence cliniquement pertinente entre les formes posologiques orales. Après une dose orale unique de 400 mg de Зептол (comprimés), la concentration maximale moyenne de Зептол inchangée dans le plasma est d'env. 4,5Î1⁄4g / ml.
Il a été démontré que la biodisponibilité de Зептол dans diverses formulations orales se situe entre 85 et 100%.
L'ingestion de nourriture n'a pas d'influence significative sur le taux et le degré d'absorption, quelle que soit la forme posologique de Зептол.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Зептол sont atteintes en environ 1 à 2 semaines, en fonction individuellement de l'auto-induction par Зептол et de l'hétéro-induction par d'autres médicaments induisant des enzymes, ainsi que du statut de prétraitement, de la posologie et de la durée du traitement.
Différentes préparations de Зептол peuvent varier en biodisponibilité; pour éviter un effet réduit ou un risque de crises révolutionnaires ou d'effets secondaires excessifs, il peut être prudent d'éviter de modifier la formulation.
Distribution
Зептол est lié aux protéines sériques à hauteur de 70 à 80%. La concentration de substance inchangée dans le liquide céphalorachidien et la salive reflète la partie non liée aux protéines dans le plasma (20-30%). Les concentrations dans le lait maternel se sont révélées équivalentes à 25 à 60% des taux plasmatiques correspondants.
Зептол traverse la barrière placentaire. En supposant une absorption complète de Зептол, le volume de distribution apparent varie de 0,8 à 1,9 l / kg.
Biotransformation
Зептол est métabolisé dans le foie, où la voie époxyde de biotransformation est la plus importante, produisant le dérivé 10, 11-transdiol et son glucuronide comme principaux métabolites.
Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme l'isoforme majeure responsable de la formation de Зептол 10, 11-époxyde de Зептол. L'époxyde d'époxyde d'homme microsomal a été identifié comme l'enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de Зептол-10,11 époxyde. 9-Hydroxy-méthyl-
L'acridan 10-carbamoyle est un métabolite mineur lié à cette voie. Après une dose orale unique de Зептол, environ 30% apparaissent dans l'urine comme produits finaux de la voie de l'époxyde.
D'autres voies de biotransformation importantes pour le Зептол conduisent à divers composés monohydroxylés, ainsi qu'au N-glucuronide de Зептол produit par l'UGT2B7.
Élimination
La demi-vie d'élimination de Зептол inchangée est en moyenne d'env. 36 heures après une dose orale unique, alors qu'après administration répétée, elle ne dure en moyenne que 16 à 24 heures (auto-induction du système hépatique de mono-oxygénase), selon la durée du médicament. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments induisant des enzymes (par ex. phénytoïne, phénobarbitone), des valeurs de demi-vie moyennes de 9 à 10 heures ont été trouvées.
La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite 10 à 11 époxydes dans le plasma est d'environ 6 heures après des doses orales uniques de l'époxyde lui-même.
Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de Зептол, 72% sont excrétés dans l'urine et 28% dans les fèces. Dans l'urine, environ 2% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 1% sous forme de métabolite pharmacologiquement actif à 10, 11 époxydes.
Caractéristiques chez les patients
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Зептол considérées comme «plage thérapeutique» varient considérablement entre les individus; pour la majorité des patients, une fourchette comprise entre 4 et 12 Î1⁄4g / ml correspondant à 17-50 Î1⁄4mol / l a été rapportée. Concentrations de Зептол 10, 11-époxyde (métabolite pharmacologiquement actif): environ 30% des niveaux de Зептол.
En raison de l'élimination accrue de Зептол, les enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées de Зептол (en mg / kg) que les adultes pour maintenir les concentrations thérapeutiques.
Il n'y a aucune indication de pharmacocinétique altérée de Зептол chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes.
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de Зептол chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Absorption
La carbamazépine est absorbée presque complètement mais relativement lentement à partir des comprimés. Les comprimés conventionnels donnent des concentrations plasmatiques maximales moyennes de la substance inchangée dans les 12 heures (liquide 2 heures) suivant des doses orales uniques. En ce qui concerne la quantité de substance active absorbée, il n'y a pas de différence cliniquement pertinente entre les formes posologiques orales. Après une dose orale unique de 400 mg de carbamazépine (comprimés), la concentration maximale moyenne de carbamazépine inchangée dans le plasma est d'env. 4,5 µg / ml.
Il a été démontré que la biodisponibilité de Зептол dans diverses formulations orales se situe entre 85 et 100%.
L'ingestion de nourriture n'a pas d'influence significative sur le taux et le degré d'absorption, quelle que soit la forme posologique de Зептол.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine sont atteintes en environ 1 à 2 semaines, en fonction individuellement de l'auto-induction par la carbamazépine et l'hétéro-induction par d'autres médicaments inducteurs d'enzymes, ainsi que du statut de prétraitement, de la posologie et de la durée du traitement.
Différentes préparations de carbamazépine peuvent varier en biodisponibilité; pour éviter un effet réduit ou un risque de crises révolutionnaires ou d'effets secondaires excessifs, il peut être prudent d'éviter de modifier la formulation.
Distribution
La carbamazépine est liée aux protéines sériques à hauteur de 70 à 80%. La concentration de substance inchangée dans le liquide céphalorachidien et la salive reflète la partie non liée aux protéines dans le plasma (20-30%). Les concentrations dans le lait maternel se sont révélées équivalentes à 25 à 60% des taux plasmatiques correspondants.
La carbamazépine traverse la barrière placentaire. En supposant une absorption complète de la carbamazépine, le volume de distribution apparent varie de 0,8 à 1,9 L / kg.
Biotransformation
La carbamazépine est métabolisée dans le foie, où la voie époxyde de biotransformation est la plus importante, produisant le dérivé 10, 11-transdiol et son glucuronide comme principaux métabolites.
Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme l'isoforme majeure responsable de la formation de carbamazépine 10, 11-époxyde de carbamazépine. L'époxyde d'époxyde d'homme microsomal a été identifié comme l'enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de la carbamazépine-10,11 époxyde. L'acridan 9-hydroxy-méthyl-10-carbamoyle est un métabolite mineur lié à cette voie. Après une dose orale unique de carbamazépine, environ 30% apparaissent dans l'urine comme produits finaux de la voie de l'époxyde.
D'autres voies de biotransformation importantes pour la carbamazépine conduisent à divers composés monohydroxylés, ainsi qu'au N-glucuronide de carbamazépine produit par l'UGT2B7.
Élimination
La demi-vie d'élimination de la carbamazépine inchangée est en moyenne d'env. 36 heures après une dose orale unique, alors qu'après administration répétée, elle ne dure en moyenne que 16 à 24 heures (auto-induction du système hépatique de mono-oxygénase), selon la durée du médicament. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments induisant des enzymes (par ex. phénytoïne, phénobarbitone), des valeurs de demi-vie moyennes de 9 à 10 heures ont été trouvées.
La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite 10 à 11 époxydes dans le plasma est d'environ 6 heures après des doses orales uniques de l'époxyde lui-même.
Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de carbamazépine, 72% sont excrétés dans l'urine et 28% dans les fèces. Dans l'urine, environ 2% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 1% sous forme de métabolite pharmacologiquement actif à 10, 11 époxydes.
Caractéristiques chez les patients
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine considérée comme «plage thérapeutique» varient considérablement entre les individus; pour la majorité des patients, une fourchette comprise entre 4-12 µg / ml correspondant à 17-50 µmol / l a été rapportée. Concentrations de carbamazépine 10, 11-époxyde (métabolite pharmacologiquement actif): environ 30% des taux de carbamazépine.
En raison d'une élimination accrue de la carbamazépine, les enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées de carbamazépine (en mg / kg) que les adultes pour maintenir les concentrations thérapeutiques.
Il n'y a aucune indication de pharmacocinétique altérée de la carbamazépine chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes.
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de tolérance locale, de génotoxicité et de potentiel cancérogène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal étaient insuffisantes pour exclure un effet tératogène de Зептол chez l'homme.
Cancérogénicité
Chez les rats traités par Зептол pendant deux ans, il y a eu une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires chez les femelles et de tumeurs testiculaires bénignes chez les mâles. Cependant, rien ne prouve à ce jour que ces observations soient pertinentes pour l'utilisation thérapeutique de Зептол chez l'homme.
Toxicité pour la reproduction
Chez les animaux, des études chez la souris, le rat et le lapin, l'administration orale de Зептол pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et un retard de croissance fœtale à des doses quotidiennes associées à une toxicité maternelle (supérieure à 200 mg / kg / jour). Зептол a été tératogène dans un certain nombre d'études, en particulier chez la souris, mais n'a cependant montré aucun potentiel tératogène mineur à des doses pertinentes pour l'homme. Dans une étude de reproduction chez le rat, la progéniture allaitante a démontré une prise de poids réduite à une posologie maternelle de 192 mg / kg / jour.
Fertilité
Dans les études de toxicité chronique, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse liées à la dose sont survenues chez des rats recevant Зептол. La marge de sécurité pour cet effet n'est pas connue.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de tolérance locale, de génotoxicité et de potentiel cancérogène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal étaient insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la carbamazépine chez l'homme.
Cancérogénicité
Chez les rats traités par la carbamazépine pendant deux ans, il y a eu une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires chez les femelles et de tumeurs testiculaires bénignes chez les mâles. Cependant, rien ne prouve à ce jour que ces observations soient pertinentes pour l'utilisation thérapeutique de la carbamazépine chez l'homme.
Toxicité pour la reproduction
Chez les animaux, des études chez la souris, le rat et le lapin, l'administration orale de carbamazépine pendant l'organogenèse ont entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et un retard de croissance fœtale à des doses quotidiennes associées à une toxicité maternelle (supérieure à 200 mg / kg / jour). La carbamazépine a été tératogène dans un certain nombre d'études, en particulier chez la souris, mais n'a cependant montré aucun potentiel tératogène mineur à des doses pertinentes pour l'homme. Dans une étude de reproduction chez le rat, la progéniture allaitante a démontré une prise de poids réduite à une posologie maternelle de 192 mg / kg / jour.
Fertilité
Dans les études de toxicité chronique, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse liées à la dose sont survenues chez des rats recevant de la carbamazépine. La marge de sécurité pour cet effet n'est pas connue.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Aucun connu
Pas d'exigences particulières.
Aucun
