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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 31.03.2022
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La zépholine (BRONCHODILATOR) dans les injections de de dextrose à 5% USP est indiquée comme un supplément aux agonistes bêta-2 sélectifs inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air en relation avec l'asthme et d'autres maladies pulmonaires chroniques Par exemple Emphysème et bronchite chronique.
Allgemeine Hinweise
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern 1-9 Jahre, der steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosierung zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. Die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V: Dosierungseinleitung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kleinkinder < 1 Jahr alt.
1. Anfangsdosis.
- Frühgeborene:
- < 24 Tage postnatales Alter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
- & ge; 24 Tage postnatales Alter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden < / ol>
- Vollzeit Säuglinge und Kleinkinder bis 52 Wochen:
- tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen)+5,0] x (Kg Körpergewicht).
- bis zum Alter von 26 Wochen; teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die im Abstand von 8 Stunden verabreicht werden.
- > 26 Wochen alt; teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Eingestellt, um eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration von 5-10 mcg/ml bei Neugeborenen und 10-15 mcg/mL bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum erreichen des stationären Zustands erforderliche Zeit eine Funktion der theophyllinhalbwertszeit ist, können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um einen stationären Zustand bei einem Frühgeborenen zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance in Abwesenheit einer belastungsdosis nur 2-3 Tage erforderlich sein können. Wenn eine serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor ein steady-state erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die serum-Theophyllin-Konzentration < 10 mcg/mL.
B. Kinder (1-15 Jahre ) und Erwachsene (16-60 Jahre ) ohne ris k-Faktoren für eine gestörte clearance.
C. Patienten mit Risikofaktoren Für eine gestörte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre ) und Diejenigen, bei Denen es Nicht Möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen
zu ÜberwachenBei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten(siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
D. Belastungsdosis bei Akuter Bronchodilatation
Ein inhalierter selektiver beta-2-agonist allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, ist weniger wirksam als ein inhalierter selektiver beta-2-agonist und bietet keinen zusätzlichen nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn ein inhalativer oder parenteraler beta-agonist nicht verfügbar ist, kann eine beladungsdosis eines oralen sofort freisetzenden theophyllins als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg/kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, führt zu einer durchschnittlichen peak-serum-theophyllinkonzentration von 10 mcg / mL (Bereich 5-15 mcg / mL). Wenn die Dosierung mit Theophyllin über die belastungsdosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in Abschnitten A.1.B., B.3 oder C., oben, sollte verwendet werden und serum-Theophyllin-Konzentration in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration
Titrationsschritt Kinder < 45 kg Kinder > 45 kg und Erwachsene 1. Anfangsdosis 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 16 mg / kg / Tag bis zu einem maximum von 400 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 20 mg/kg /Tag bis zu einem maximum O f 600 mg/Tag geteilt Q4-6 Stunden* 600 mg/Tag geteilt Q6-8 Stunden* Maximale Serumkonzentration Dosisanpassung < 9.9 mcg / mL Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. 10 bis 14.9 mcg / mL wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. 15-19.9 mcg / mL Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, auch wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird & para; 20-24.9 mcg / mL Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. 25-30 mcg / mL nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische ÜBERDOSIERUNG). > 30 mcg / mL überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. & para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE).
Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Die steady-state-serum-Zepholin (BRONCHODILATATOR) - Konzentration ist eine Funktion der infusionsrate und der rate Der Zepholin (BRONCHODILATATOR) - clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der clearance-rate von Zepholin (BRONCHODILATATOR) variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine serum-Zepholin (BRONCHODILATATOR) - Konzentration im Bereich von 10-20 mcg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren vorliegen, von denen bekannt ist, dass Sie Die Zepholin (BRONCHODILATATOR) - clearance verändern. Für eine gegebene population gibt es keine einzelne Zepholin (BRONCHODILATATOR) - Dosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen Zepholin-Dosis (BRONCHODILATATOR), die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Zepholin-Konzentration (BRONCHODILATATOR) in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Zepholin-Konzentrationen (BRONCHODILATATOR) führen. die Dosis von Zepholin (BRONCHODILATATOR) muss auf der Grundlage von Serum-Zepholin (BRONCHODILATATOR) - konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Wenn Zepholin (BRONCHODILATATOR) als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen beladungsdosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C=LD / V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 L/kg angenommen wird (der tatsächliche Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 L/kg), führt jede mg/kg (ideales Körpergewicht) Zepholin (BRONCHODILATATOR), die über 30 Minuten als beladungsdosis verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der serum-Zepholin-Konzentration (BRONCHODILATATOR) um 2 µg / mL.
Daher wird bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Zepholin (BRONCHODILATATOR) erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Zepholin (BRONCHODILATATOR) von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Wenn bei dem Patienten, der bereits Zepholin (BRONCHODILATATOR) erhalten hat, eine belastungsdosis erforderlich wird, ist eine Schätzung der serumkonzentration auf der Grundlage der Anamnese unzuverlässig und eine sofortige Bestimmung des serumspiegels ist angezeigt. Die beladungsdosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D=(Gewünschtes C-Gemessenes C) (V)
Wobei D die beladungsdosis Ist, C die Serum-Zepholin-Konzentration (BRONCHODILATATOR) und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann als 0,5 L/kg angenommen werden und die gewünschte serumkonzentration sollte konservativ sein (Z. B. 10 mcg/mL), um die Variabilität des verteilungsvolumens zu ermöglichen. vor Erhalt einer serum-Zepholin-Konzentration (BRONCHODILATATOR) sollte keine beladungsdosis verabreicht werden, wenn der patient in den letzten 24 Stunden Zepholin (BRONCHODILATATOR) erhalten hat.
Eine serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen beladungsdosis erhalten wird, wenn die Verteilung abgeschlossen ist, kann verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender beladungsdosen zu beurteilen, falls klinisch indiziert, und um die Fortsetzung der Therapie zu leiten. Sobald eine serumkonzentration von 10 bis 15 µg/mL unter Verwendung einer(N) ladedosis (en) erreicht wurde, wird eine Konstante intravenöse infusion begonnen. Die verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die population und wird berechnet, um eine zielserumkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel bei Nichtraucher-Erwachsenen, Einleitung einer Konstanten intravenösen Zepholin (BRONCHODILATATOR) infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Zepholin (BRONCHODILATATOR), gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. Da Die Zepholin-clearance (BRONCHODILATATOR) stark interpatient ist, steigen oder fallen die serumkonzentrationen, wenn sich die clearance des Patienten signifikant von dem zur Berechnung der anfänglichen infusionsrate verwendeten mittleren populationswert unterscheidet. Daher sollte eine zweite serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion erhalten werden (e.g., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für Nichtraucher; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der post-loading-Dosis ansammelt oder abnimmt. Wenn das Niveau infolge einer überdurchschnittlichen clearance abnimmt, kann eine zusätzliche beladungsdosis verabreicht und/oder die infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn die zweite Probe ein höheres Niveau aufweist, eine Akkumulation des Arzneimittels angenommen werden, und die infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 mcg/mL überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später erhalten, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in 24-Stunden-Intervallen, um sich auf änderungen einzustellen, falls Sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der serumkonzentration während der kritischsten Phase des patientenverlaufs.
Bei Patienten mit cor pulmonale, herzdekompensation oder leberfunktionsstörung oder bei aking-Arzneimitteln, die die Zepholin-clearance (BRONCHODILATATOR) deutlich reduzieren (Z. B. Cimetidin), sollte die anfängliche Zepholin-infusionsrate (BRONCHODILATATOR) 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, die serumkonzentrationen können im Abstand von 24 Stunden überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der steady-state erreicht ist.
Zepholin (BRONCHODILATATOR) verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Zepholin-infusionsraten (BRONCHODILATATOR) nach einer geeigneten belastungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Zepholin (BRONCHODILATATOR) Dosisanpassung basierend auf serum Zepholin (BRONCHODILATATOR) Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serumzepholinkonzentration (BRONCHODILATATOR) zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche Zepholin-infusionsraten (BRONCHODILATATOR) nach einer geeigneten beladungsdosis.
Patientenpopulation | Alter | Zepholin (BRONCHODILATATOR) infusionsrate (mg/kg/h)*† |
Neugeborene | Postnatales Alter bis zu 24 Tagen | 1 mg/kg q12h/‡ |
postnatales Alter über 24 Tage | 1.5 mg / kg q12h / & Dolch; | |
Kleinkinder | 6-52 wir eks alt | mg / kg / hr=(0.008) (Alter in Wochen) + 0.21 |
Kleine Kinder | 1-9 Jahre | 0.8 |
Ältere Kinder | 9-12 Jahre | 0.7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0.7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0.5§ |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0.4 & sect; |
ElderlyCardiac Dekompensation, cor pulmonale, Leber Dysfunktion, sepsis mit multi-organ Versagen, oder Schock | > 60 Jahre | 0.3¶ 0.2 & para; |
* um eine zielkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen. Aminophyllin = Zepholin (BRONCHODILATATOR)/0.8. Verwenden Sie ideales Körpergewicht für übergewichtige Patienten. † eine Niedrigere Anfangsdosis kann für Patienten erforderlich sein, die andere Arzneimittel erhalten, die die Zepholin-clearance (BRONCHODILATATOR) verringern (e.g., Cimetidin). ‡ um eine zielkonzentration von 7 zu erreichen.5 mcg / mL für neonatale Apnoe. § 900 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. & para; 400 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung nach serum-Zepholin (BRONCHODILATATOR) - Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | |
10 bis 14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / m L | Berücksichtigen Sie eine Verringerung der infusionsrate um 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / m L | infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Zepholin (BRONCHODILATATOR) anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder Serum-Zepholin (BRONCHODILATATOR) die Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die Die Zepholin-clearance (BRONCHODILATATOR) verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Zepholin (BRONCHODILATATOR) interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Zepholin (BRONCHODILATATOR) (wasserfreie theophyllinkapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Zepholin (BRONCHODILATATOR) (wasserfreie Kapsel Theophyllin) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Zepholin (BRONCHODILATATOR) (wasserfreie Kapsel Theophyllin) und reg sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Zepholin (BRONCHODILATATOR) (wasserfreie Kapsel Theophyllin) ® (bei Verwendung als einmal täglich Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (D. H., eine Dosis gleich oder größer als 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist) sollte nicht Zepholin nehmen (BRONCHODILATATOR) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und im Ausmaß der absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel-Wechselwirkungen).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Zepholine (BRONCHODILATOR) Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
La zépholine (BRONCHODILATOR) dans les injections de de dextrose à 5% USP est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la zépholine (BRONCHODILATOR) ou à d'autres composants du produit.
les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.
La zépholine (BRONCHODILATOR) (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
si ces facteurs de risque ne sont pas suffisamment réduits, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire., Carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau II).
S'il y a des signes ou symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et la concentration d'asperum-théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer à doser, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel la clinique peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline offre peu d'utilisation supplémentaire pour les agonistes bêta-électifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans ces circonstances et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération immédiate peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. Si, en revanche, il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Théophylline altérée dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, administrée sur des paires de b6c3f1 - 120 souris orales, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée sont démontrées.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex. lapins). Ce n'était pas montré, que la théophylline chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine sur la base de mg / m, ou tératogène chez les rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, qui est environ 3,0 fois la dose humaine recommandée basée sur mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La zépholine (BRONCHODILATOR) doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie de l'ulcère actif Convulsions Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR)
Il existe plusieurs causes facilement reconnaissables de clairance réduite de la zépholine (BRONCHODILATOR). si le débit de perfusion n'est pas suffisamment réduit dans ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de la zépholine (BRONCHODILATOR) peut se produire. les avantages et les risques de l'utilisation de la zépholine (BRONCHODILATOR) et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (bébés précoces et prématurés) enfants de moins d'un an (> 60 ans)
Maladies simultanées
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonaire; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou une température plus basse augmente pendant une longue période Hypothyroïdie maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons <3 mois septicémie avec choc d'insuffisance multi-organes
Arrêt de fumer
Interactions avec des médicaments
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la zépholine (BRONCHODILATOR) (Par exemple Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la zépholine (BRONCHODILATOR) (Par exemple Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
En cas de signes ou symptômes de zépholine (BRONCHODILATOR) - une toxicité est présente
Si un patient recevant de la zépholine (BRONCHODILATOR) développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes qui correspondent à la toxicité de la zépholine (BRONCHODILATOR) (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être interrompue et une zépholine sérique (BRONCHODIL).
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de zépholine intraveineuse (BRONCHODILATOR) ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes, sauf si la concentration en zépholine sérique à l'état d'équilibre (BRONCHODILATOR) est <10 mcg / mL .
Étant donné que le taux de clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) peut dépendre de la dose (D. H . les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR) (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, ce qui entraîne une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états obstrués ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à ce qu'elles réagissent (voir DOSAGE et ADMINISTRATION) devrait aucun additif à la zépholine (BRONCHODILATOR) n'est produit dans une injection de dextrose à 5% USP
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) et nécessiter un ajustement de la dose doit être effectué avant le début du traitement par zépholine (BRONCHODILATOR) et avant une augmentation de la dose de zépholine (BRONCHODILATOR) (voir Avertissements).
Surveillance des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR)
Les mesures de concentration de zépholine sérique (BRONCHODILATOR) sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR) doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité de la zépholine (BRONCHODILATOR).
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, aggravation d'une maladie simultanée existante ou modification du schéma thérapeutique du patient, qui peut modifier la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) (par exemple., - Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou définis).
Chez les patients, qu'il n'y a pas de zépholine au cours des dernières 24 heures (BRONCHODILATEUR) avoir reçu, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse, déterminer, si la concentration sérique <10 mcg / mL, qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL, qui indique le besoin, retarder le début d'une perfusion IV constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie prévue (e) être réalisée., environ 4 heures chez les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes sans fumée; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique en zépholine (BRONCHODILATOR).
Si un patient a reçu de la zépholine (BRONCHODILATOR) au cours des dernières 24 heures, la concentration sérique doit être mesurée avant qu'une dose intraveineuse ne soit administrée pour garantir que cela est sûr. Si aucune dose de charge n'est administrée (c'est à dire., la concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR) est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. En revanche, si une dose de charge est administrée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour des conseils dans la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang et un troisième échantillon doivent être obtenus après la dose de charge, une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé..
Dès que les procédures susmentionnées liées au début d'une perfusion intraveineuse de zépholine (BRONCHODILATOR) ont été achevées, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de zépholine (BRONCHODILATOR) doivent être obtenus pendant la durée de la perfusion à 24 heures. intervalles. Le débit de perfusion de zépholine (BRONCHODILATOR) doit être augmenté ou diminué en fonction des taux de zépholine dans le sérum (BRONCHODILATOR).
En cas de signes ou de symptômes de zépholintoxicité (BRONCHODILATOR), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de zépholine (BRONCHODILATOR) doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au clinicien immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par exemple Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de grossesse), la concentration de zépholine non liée (BRONCHODILATOR) doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de zépholine (BRONCHODILATOR) ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour l'ajustement de la dose sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompe, il faut veiller à rompre l'effet de pompage avant que le récipient ne soit sec ou qu'une embolie d'air puisse se produire.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse avec des dispositifs stériles. Il est recommandé de remplacer le dispositif d'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, zepholine (bronchodilatateur) augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL) acides gras libres (d'une moyenne de µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / DL), HDL / LDL-VERHÄLTNIS (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion de cortisol libre dans l'urine (de 44 à 6). La zépholine (BRONCHODILATOR) à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodthyronine (144), 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de zépholine (BRONCHODILATOR)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la zépholine (BRONCHODILATOR) chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente. La zépholine (BRONCHODILATOR) a été trouvée dans Ames salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Zepholin était dans une étude de reproduction continue de 14 semaines (BRONCHODILATEUR) paires de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1) administré 0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés vivants à dose moyenne et élevée sont démontrées.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats F344 à zépholine (BRONCHODILATOR) et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine basée sur mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Par exemple Lapin). Zepholine (BRONCHODILATEUR) était chez des souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² - base, ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée sur la base de mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La zépholine (BRONCHODILATOR) est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons allaités. La concentration de zépholine (BRONCHODILATOR) dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de zépholine (BRONCHODILATOR) par jour recevra probablement 10 à 20 mg de zépholine (BRONCHODILATOR) par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables à moins que la mère n'ait des concentrations sériques toxiques de zépholine (BRONCHODILATOR).
Utilisation pédiatrique
La zépholine (BRONCHODILATOR) est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). Le débit de perfusion constant de zépholine intraveineuse (BRONCHODILATOR) doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques, car la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) varie considérablement de la tranche d'âge des nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la zépholine (BRONCHODILATOR) chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est requise pour la sélection des doses et la surveillance fréquente des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) lorsque la zépholine (BRONCHODILATOR) est prescrite aux patients pédiatriques dans ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère à partir de la zépholine (BRONCHODILATOR) que les patients plus jeunes en raison des changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de zépholine (BRONCHODILATOR) dans le sérum en réponse à un débit de perfusion de zépholine donné (BRONCHODILATOR). La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration totale de zépholine dans le sérum (BRONCHODILATOR) sous la forme non liée pharmacologiquement active. Après un surdosage chronique, les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la zépholine (BRONCHODILATOR) que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de zépholine (BRONCHODILATOR) chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration dans la zépholine sérique stationnaire (BRONCHODILATOR) est <10 mcg / ml (voir DOSAGE ET application). Un débit de perfusion de zépholine (BRONCHODILATOR) supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisamment réduite dans ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. les avantages et les risques de l'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (à terme et prématurés)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque <br /> Cor-pulmonale
Fièvre; & ge; 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus basses pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Arrêt de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la théophylline (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, tableau II).
S'il y a des signes ou symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et une concentration sérique de théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre l'administration, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel le médecin peut dire au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices sur les doses, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline ne fait guère d'utilisation supplémentaire pour le bêta par inhalation dans ces circonstances2 -agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement de la dose finale après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération prolongée peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au médecin immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml. Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 & # 38; Micro; Eq / L à 800 & micro; Eq / L, Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de tri-iodhyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements théophyllins de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) altération de la fertilité, ce qui est dû à une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de naissances vivantes dans les émissions de chiots à dose moyenne et élevée.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine à mg / m2 base). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
La théophylline a produit des effets tératogènes dans des études dans lesquelles des souris, des rats et des lapines gravides ont été dosés pendant l'organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique était égale et supérieure à 100 mg / kg (à peu près égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base) pendant l'organogenèse pour fendre le palais et les anomalies numériques. Une microméliade, une micrognathie, un pied bosselé, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - être basé.
Dans une étude chez le rat dosé de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ le double de la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m)2 - base) pour les anomalies numériques. Une embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour a été générée (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques dans d'autres fentes palatines et était embryo-tal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car la clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline se situe chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux adultes des garçons en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes qui sont répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les personnes âgées (voir PRÉCAUTIONS, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est toujours symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 µg / ml, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, notamment des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des convulsions persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). Les effets indésirables temporaires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est instauré à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent temporairement modifier le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement.
L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose suivie d'un titrage lent à une dose maximale prédéterminée modifiée réduit considérablement la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes) les effets secondaires de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type caféine chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie par la MPOC, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter, les concentrations sériques de théophylline ont rapporté ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations sériques de théophylline ont été signalés <20 µg / mL chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (c.-à-d., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité théophylline.max. Dans la première étude (étude n ° 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), les données de 249 cas successifs de toxicité théophylline ont été collectées prospectivement et renvoyées à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 trois services d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
Les effets secondaires associés à la zépholine (BRONCHODILATOR) sont généralement légers si les concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR -) sont faibles <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations de zépholine dans le sérum (BRONCHODILATOR) dépassent 20 µg / ml, la zépholine (BRONCHODILATOR) entraîne une variété d'effets secondaires, y compris des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des crises persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION).
Les autres effets indésirables rapportés avec les concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Des tachycardie auriculaire multifocale et des flottements aux concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) ont été rapportés chez des patients atteints d'hypoxie COPD ¡Ý15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de crises de zépholine sérique (BRONCHODILATOR) - neur sous-jacent <20 µg. La survenue de convulsions chez des patients plus âgés présentant des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration totale de zépholine dans le sérum (BRONCHODILATOR) dans la pharmacologie active. forme non liée. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations excessives de zépholine dans le sérum (BRONCHODILATOR) en raison d'une surdose (c'est à dire., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient souffrant d'hyperthyroïdie à des concentrations thérapeutiques de zépholine (BRONCHODILATOR) (voir TRADUCTION).
Tableau IV. Manifestations de Zepholin (BRONCHODILATOR) Toxicity.max. Dans la première étude (étude # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), les données de 249 cas successifs de Zepholin (BRONCHODILATOR) - toxicité ont été collectées prospectivement et renvoyées à un centre de cadeaux régional pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR)> 30 mcg / mL en dessous de 6000 échantillons de sang pour la mesure de zépholine sérique (BR). Différences dans la fréquence des manifestations La toxicité de la zépholine (BRONCHODILATOR) entre les deux études peut refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par exemple., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent une réaction de fièvre, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou une phlébite qui s'étendent du site d'injection, une extravasation et une hypervolémie.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 µg / ml, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, notamment des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des convulsions persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). Les effets indésirables temporaires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est instauré à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus d'un an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent temporairement modifier le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement. L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose suivie d'un titrage lent à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduit considérablement la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type caféine chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie par la MPOC, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter, les concentrations sériques de théophylline ont rapporté ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations sériques de théophylline ont été signalés <20 µg / mL chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (c.-à-d., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques).
Tableau IV. Manifestations de Theophylline Toxicity.max. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement à partir de 249 cas successifs de toxicité théophylline, qui ont été renvoyés à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL en dessous de 6000 échantillons de sang pour mesurer les concentrations sériques de théophylline dans trois salles d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
général
La chronique et le schéma de surdosage de théophylline affectent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., Prise d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg) dans le cadre d'une tentative de suicide ou d'une erreur médicamenteuse isolée et (2) d'une surdose chronique, c'est-à-dire., Prise de doses répétées trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont les erreurs de patient ou de soins lors de l'administration, prescrire une dose excessive par un médecin ou une dose normale pour les facteurs, dont est connu, que vous réduisez la clairance de la théophylline, et l'augmentation de la dose en réponse à l'aggravation des symptômes, sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline, déterminer, si une augmentation de dose est sûre..
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de santé, la fréquence des hospitalisations en surdose chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Une autre étude a trouvé 6 000 échantillons de sang, qui ont été obtenus auprès des patients pour quelque raison que ce soit pour mesurer la concentration sérique de théophylline, qui ont été traités dans une salle d'urgence, 7% dans la plage de 20-30 µg / ml et 3%> 30 mcg / ml. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20-30 mcg / ml avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, chez> 90% des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL ont été cliniquement intoxiqués. De même, d'autres rapports montrent une toxicité grave de la théophylline principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL .
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, il est moins probable chez les patients présentant un surdosage aigu, que des convulsions surviennent que chez les patients présentant un surdosage chronique, à moins que, la concentration maximale de théophylline sérique est> 100 µg / ml. Après une surdose chronique, des crises généralisées peuvent survenir, les arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort à des concentrations sériques de théophylline se produisent> 30 mcg / mL. La toxicité sévère après un surdosage chronique est plus corrélée à l'âge du patient qu'à la concentration maximale de théophylline sérique; Patients> 60 ans, le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., Les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations signalées d'un surdosage de théophylline par type de surdosage est indiquée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.
Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées persistantes ou des arythmies cardiaques persistantes qui provoquent des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de sérum
Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)
- contacter un centre de cadeaux régional tout en initiant un traitement pour recevoir des informations et des conseils à jour sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsif doit être instauré avec la benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou une anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises répétées ou l'état d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble être moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions car vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque du cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants chez les patients présentant un surdosage de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / mL de surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipé. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez certains patients à haut risque présentant des crises induites par la théophylline. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique chez des patients à haut risque doit être envisagé comprennent les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui affectent de manière significative les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né dans lequel la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable, ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer le charbon actif multiplédose à prendre). Des études chez l'animal ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d. augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées sur l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulier La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec des concentrations sériques de théophylline décroissantes. Les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées avec une thérapie antiarythmique adaptée au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale le charbon actif oral (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si c'est plusieurs heures après l'administration de l'ingestion. . Si le patient vomit, le charbon doit être administré par tube nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils abaissent le seuil de saisie et peuvent souvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline, qui est liée au charbon de bois, du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être administré avec prudence car il s'agit d'un puissant laxatif qui peut provoquer des fluides et des électrolytanomalies, en particulier après plusieurs doses de profondeur. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant sa prise et soit moins efficace que le charbon actif oral même alors. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérablement la rétention et l'efficacité du charbon actif oral.
- surveillance La concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée 2 à 4 heures plus tard immédiatement après la présentation, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la soumission des soins médicaux du patient en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à un niveau non toxique.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée et poursuivie après la présentation jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés pendant la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en dessous de 20 µg / ml
- Amélioration de la clairance de la dose multiple de théophylline de charbon actif oral (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline par adsorption de la théophylline, qui est excrétée dans les liquides gastro-intestinaux, d'au moins deux fois. Le charbon de bois doit être conservé et traversé par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter les selles excessives, ce qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites chez les patients présentant des vomissements persistants (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. </ ol> </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- administrer le charbon actif oral avec plusieurs doses et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients & ge; 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Distance extracorporelle
L'augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation plaquettaire et une diathèse hémorragique, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Surdosage chronique
général
La chronique et le schéma du surdosage de zépholine (BRONCHODILATOR) affectent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion d'une dose de stress excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., entretien excessif du débit de perfusion pendant plus de 24 heures. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de zépholine (BRONCHODILATEUR) prescrivent une dose excessive ou normale par un médecin en présence de facteurs, dont est connu, que vous avez le dégagement de Zepholin (BRONCHODILATEUR) réduire, et l'augmentation de la dose en réponse à l'aggravation des symptômes, sans la zépholine sérique au préalable (BRONCHODILATEUR) - Concentration sur la mesure, déterminer, si une augmentation de dose est sûre..
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'une surdose de zépholine (BRONCHODILATOR) après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, il est moins probable chez les patients présentant un surdosage aigu, que des convulsions surviennent que chez les patients présentant un surdosage chronique, à moins que, la concentration la plus élevée de zépholine (BRONCHODILATEUR) dans le sérum est> 100 µg / ml. Après une surdose chronique, des crises généralisées peuvent survenir, arythmies cardiaques potentiellement mortelles et décès dans la zépholine sérique (BRONCHODILATEUR) - Les concentrations se produisent> 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après surdosage chronique est plus corrélée à l'âge du patient qu'à la concentration maximale de zépholine (BRONCHODILATEUR) dans le sérum; Patients> 60 ans, le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., Les patients souffrant de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier à une certaine concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR) par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées de zépholine orale (BRONCHODILATOR) - surdosage selon le type de surdosage est en Tableau IVrépertorié.
D'autres manifestations de la toxicité de la zépholine (BRONCHODILATOR) comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'ulropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient souffrant d'hyperthyroïdie à des concentrations thérapeutiques de zépholine (BRONCHODILATOR).
Les saisies liées à la zépholine sérique (BRONCHODILATOR) - concentrations> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par zépholintoxicité (BRONCHODILATOR) est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées persistantes ou un rythme cardiaque irrégulier persistant qui provoque des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de zépholine (BRONCHODILATOR) ou de zépholine sérique (BRONCHODILATOR) - concentrations> 30 mcg / mL pendant la zépholine intraveineuse (BRONCHODILATOR).
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- contacter un centre de cadeaux régional tout en initiant un traitement pour recevoir des informations et des conseils à jour sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la zépholine (BRONCHODILATOR), le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être instauré avec la benzodiazépine intraveineuse. par exemple., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas d'une surdose de zépholine (BRONCHODILATOR) chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace dans la fin des crises induites par la zépholine (BRONCHODILATOR). Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la zépholine (BRONCHODILATOR) sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou une anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises répétées ou l'état d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de zépholine (BRONCHODILATOR) car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la zépholine (BRONCHODILATOR)). L'enflurane semble être moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions car vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque du cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants Chez les patients atteints d'une surdose de zépholine (BRONCHODILATOR) à haut risque de convulsions induites par la zépholine (BRONCHODILATOR). par exemple., Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR)> 100 mcg / mL ou une surdose chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATATOR)> 30 mcg / mL, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipé. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de crises induites par la zépholine (BRONCHODILATOR), un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique chez les patients à haut risque doit être envisagé comprennent les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la zépholine (BRONCHODILATOR) (par exemple., Transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui affectent de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) (par exemple., un nouveau-né dans lequel la dialyse peut ne pas être techniquement possible, ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer le charbon actif oral à doses multiples). Des études animales ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début de la zépholine (BRONCHODILATOR) induit des crises généralisées et augmente la dose de zépholine (BRONCHODILATOR) nécessaire pour induire des convulsions (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées sur l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque, tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulierLa tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) décroissantes. Les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées avec une thérapie antiarythmique adaptée au type d'arythmie.
- Surveillance de la concentration de zépholine sérique (BRONCHODILATOR) La concentration en zépholine sérique (BRONCHODILATOR) doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants. par exemple., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) peuvent continuer d'augmenter après que le patient a soumis des soins médicaux en raison de l'absorption continue de la zépholine (BRONCHODILATOR) du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à un niveau non toxique.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée et poursuivie après la présentation jusqu'à ce que le taux de zépholine sérique (BRONCHODILATOR) soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés pendant la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en dessous de 20 µg / ml
- Amélioration du dégagement de Zepholin (BRONCHODILATOR). Dose multiple de charbon actif oral (par exemple., , 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) d'au moins deux fois par adsorption de zépholine (BRONCHODILATOR), qui est excrétée dans les liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et traversé par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles et faciliter la clairance de la zépholine adsorbée (BRONCHODILATORS) du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol à lui seul n'augmente pas la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) et doit être administré avec prudence pour éviter les selles excessives, ce qui peut entraîner de lourds déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Des méthodes extracorporelles d'élimination de la zépholine (BRONCHODILATOR) doivent être introduites chez les patients présentant des vomissements persistants (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR) en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration diminue. </ ol>
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de zépholine (BRONCHODILATOR) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- considérer la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de zépholine (BRONCHODILATOR) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité de la zépholine (BRONCHODILATOR))
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR) en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration diminue. </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de zépholine (BRONCHODILATOR) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients & ge; 60 ans
- Arrêtez la perfusion de Zepholin (BRONCHODILATOR).
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Considérez la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de zépholine (BRONCHODILATOR) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Distance extracorporelle
Une augmentation de la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, qui augmente la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation de plaquettes et une diathèse sanguine, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Les concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) peuvent être de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon de bois ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la zépholine (BRONCHODILATOR) du rebond tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la zépholine (BRONCHODILATOR); les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu (par exemple., dose de stress excessive ou débit de perfusion excessif pendant <24 heures)
général
La chronique et le schéma de surdosage de théophylline affectent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations conjointes: (1) surdosage aigu, c'est à dire., Prise d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg), comme dans le cadre d'une tentative de suicide ou d'une erreur de drogue isolée, et (2) surdosage chronique, c'est à dire., Prise de doses répétées trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont les erreurs de patient ou de soins lors de l'administration, Prescription d'une dose excessive ou d'une dose normale par un médecin en présence de facteurs, dont est connu, que vous réduisez la clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à l'aggravation des symptômes, sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline, déterminer, si une augmentation de dose est sûre..
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de santé, la fréquence des hospitalisations en surdose chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Une autre étude a trouvé 6 000 échantillons de sang, qui ont été obtenus auprès des patients pour quelque raison que ce soit pour mesurer la concentration sérique de théophylline, qui ont été traités dans une salle d'urgence, 7% dans la plage de 20-30 µg / ml et 3%> 30 mcg / ml. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20-30 mcg / ml avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que> 90% des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL étaient cliniquement intoxiqués. De même, d'autres rapports montrent une toxicité grave de la théophylline principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL .
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, il est moins probable chez les patients présentant un surdosage aigu, que des convulsions surviennent que chez les patients présentant un surdosage chronique, à moins que, la concentration maximale de théophylline sérique est> 100 µg / ml. Après une surdose chronique, des crises généralisées peuvent survenir, les arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort à des concentrations sériques de théophylline se produisent> 30 mcg / mL. La toxicité sévère après un surdosage chronique est plus corrélée à l'âge du patient qu'à la concentration maximale de théophylline sérique; Patients> 60 ans, le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., Les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations signalées d'un surdosage de théophylline par type de surdosage est indiquée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées persistantes ou des arythmies cardiaques persistantes qui provoquent des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux.)
- contacter un centre de cadeaux régional tout en initiant un traitement pour recevoir des informations et des conseils à jour sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, la maintenance des voies respiratoires et le moniteur électrocardiographique
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsif doit être instauré avec la benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou une anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises répétées ou l'état d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble être moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions car vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque du cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. chez les patients présentant une surdose de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez certains patients à haut risque présentant des crises induites par la théophylline. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique chez des patients à haut risque doit être envisagé comprennent les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui affectent de manière significative les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né dans lequel la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable, ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer plusieurs doses de charbon actif oral). Des études chez l'animal ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d. augmente considérablement le LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées sur l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulier. La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec des concentrations sériques de théophylline décroissantes. Les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées avec une thérapie antiarythmique adaptée au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale. le charbon actif oral (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si c'est plusieurs heures après l'administration de l'ingestion. . Si le patient vomit, le charbon doit être administré par tube nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils abaissent le seuil de saisie et peuvent souvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline, qui est liée au charbon de bois, du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être administré avec prudence car il s'agit d'un puissant laxatif qui peut provoquer des fluides et des électrolytanomalies, en particulier après plusieurs doses de profondeur. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant sa prise et soit moins efficace que le charbon actif oral même alors. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérablement la rétention et l'efficacité du charbon actif oral.
- surveillance La concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la soumission des soins médicaux du patient en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à un niveau non toxique.
- Procédures générales de surveillance. La surveillance électrocardiographique doit être initiée et poursuivie après la présentation jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés pendant la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en dessous de 20 µg / ml
- Augmentez la clairance de la théophylline Dose multiple de charbon actif oral (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline par adsorption de la théophylline, qui est excrétée dans les liquides gastro-intestinaux, d'au moins deux fois. Le charbon de bois doit être conservé et traversé par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter les selles excessives, ce qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites chez les patients présentant des vomissements persistants (voir. TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- considérer la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. </ ol> </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients de 3 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Considérez la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Distance extracorporelle
L'augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation plaquettaire et une diathèse hémorragique, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Surdosage chronique
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et changements simultanés de la physiologie normale (voir tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I: Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et à l'évolution des conditions physiologiques¶
Caractéristiques de la population | clairance corporelle totale * moyenne (plage) et poignard; & poignard; (mL / kg / min) | Demi-vie (plage) et poignard; & poignard; (h) |
Âge | ||
Âge postnatal prématuré 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal de 25 à 57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR † | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
16-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) par ailleurs en bonne santé | ||
Asthmatique non-fumeur | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 ans, stable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Non fumeur> 1 an | ||
BPCO avec cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR & poignard; |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR & poignard; | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf avec des glucides. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 µg / ml) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est pas soumise à une élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont toutes deux limites de capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Il n'est pas possible de prédire avec précision la dose dépendante du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori, mais chez les patients présentant des taux de clairance initiale très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (40 heures en moyenne) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue à un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.
Aperçu
La pharmacocinétique de la zépholine (BRONCHODILATOR) varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de la zépholine (BRONCHODILATOR)). Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment la zépholine sérique (BRONCHODILATOR) chez les patients gravement malades recevant des concentrations intraveineuses de zépholine (BRONCHODILATOR) (par exemple., à intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées au début du traitement et s'il existe une maladie qui peut modifier considérablement la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la zépholine (BRONCHODILATOR) par rapport à l'âge et aux conditions physiologiques modifiées.¶
Caractéristiques de la population | Dégagement total du corps * Moyenne (plage) † † (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) † † (h) |
Âge | ||
Nouveau-nés prématurés | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
4-12 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
13-15 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 ans | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Personnes âgées (> 60 ans) Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
MPOC avec fibrose kystique pulmonaire cor (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR & poignard; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. <br /> * La clairance efface complètement le volume de sang de la zépholine (BRONCHODILATOR) à travers le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées en concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATOR) <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la zépholine (BRONCHODILATOR) est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et la consommation quotidienne de grill en carbone. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la zépholine (BRONCHODILATOR).
Distribution
Dès que la zépholine (BRONCHODILATOR) entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La zépholine non liée (BRONCHODILATOR) est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la zépholine (BRONCHODILATOR) est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La zépholine (BRONCHODILATOR) est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive zépholine (BRONCHODILATOR) approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la zépholine (BRONCHODILATOR), principalement due à une réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidiémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations totales (liées + non liées) de zépholine (BRONCHODILATOR) dans la plage thérapeutique (10-20 µg / ml) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la zépholine (BRONCHODILATOR) peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active est dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration totale de zépholine (BRONCHODILATOR) est mesurée dans le sérum, cela peut entraîner une augmentation de dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de zépholine (BRONCHODILATOR) offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de toute la concentration sérique de zépholine (BRONCHODILATOR). En général, les concentrations de zépholine non liée (BRONCHODILATOR) doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de zépholine (BRONCHODILATOR) est N-méthylée en caféine. La déméthylation à la zépholine (BRONCHODILATOR) en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la zépholine (BRONCHODILATOR) ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la zépholine (BRONCHODILATEUR) et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, La 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de zépholine non métabolisée (BRONCHODIL. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit la fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de zépholine non métabolisée (BRONCHODILATOR) et donc avoir un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation La biotransformation zépholine (BRONCHODILATOR) est limitée en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du métabolisme du taux de zépholine (BRONCHODILATEUR) peut être observé chez certains patients à des concentrations sériques de zépholine (BRONCHODILATEUR) une non-linéarité d'élimination commence <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels de la zépholine sérique (BRONCHODILATEUR) - Concentrations avec changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, sur les changements souhaités de la zépholine sérique (BRONCHODILATEUR) - atteindre des concentrations (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la zépholine (BRONCHODILATOR) chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., les faibles concentrations sériques de zépholine à l'état d'équilibre (BRONCHODILATOR) à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la zépholine sérique (BRONCHODILATOR) - concentration en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de zépholine (BRONCHODILATOR) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de zépholine (BRONCHODILATOR) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Étant donné que la petite zépholine (BRONCHODILATOR) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la zépholine (BRONCHODILATOR) (c'est à dire., La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas en valeurs cliniquement significatives même dans les maladies rénales terminales, chez l'adulte et l'enfant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'insuffisance rénale> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de zépholine (BRONCHODILATOR), qui est excrétée dans l'urine sous forme inchangée de zépholine (BRONCHODILATOR) et de caféine chez les nouveau-nés, nécessite une attention particulière lors de la réduction de la dose et de la surveillance fréquente de la zépholine sérique (BRONCHODILATOR) - Concentrations chez les nouveau-nés avec insuffisance rénale AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Chez un patient, qui n'a pas eu de zépholine au cours des dernières 24 heures (BRONCHODILATEUR) a reçu, une dose de charge de zépholine intraveineuse (BRONCHODILATEUR) de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, générer une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Pour les adultes non-fumeurs, Introduction d'une zépholine intraveineuse constante (BRONCHODILATEUR) une perfusion de 0,4 mg / kg / h après l'achèvement de la dose de charge conduit en moyenne à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7 à 26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires, si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg de zépholine (BRONCHODILATOR) suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE et ADMINISTRATION.)
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Tableau I. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et à l'évolution des conditions physiologiques.¶
caractéristiques de la population | libération totale du corps * Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (mL / kg / min) | Demi-vie Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (h) |
Âge | ||
Bébés prématurés | ||
âge postnatal 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Les tout-petits à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR& Dague ; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans) | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) | ||
asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
MPOC> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
MPOC avec cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1ère. trimestre | NR& Dague ; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Thyroïde - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Zone signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) si la zone réelle n'est pas signalée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes pauvres en glucides / protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de frites de charbon de bois. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline. |
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. Après une dose unique avec libération immédiate de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Les capsules de zépholine (BRONCHODILATOR) (capsule anhydre théophylline) ® contiennent des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de retard de libération étendu individuel. Une fois les capsules dissoutes, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, ce qui minimise la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un certain point.
Dans une étude multidose de 6 jours avec 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avait jeûné pendant la nuit et 2 heures après le dîner du matin, Zepholine (BRONCHODILATEUR) (capsule anhydre théophylline) ® taux sériques de théophylline produits une fois par jour à une dose de 1500 mg, dans la plage comprise entre 5,7 mcg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs minimales et maximales moyennes sont de 11,6 mcg / mL et 18,1 mcg / mL avec une différence minimale moyenne de 6,5 mcg / mL. Le pourcentage moyen de fluctuation [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] est de 80%. Une étude de 24 heures sur une dose unique a montré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques lorsque la dose est passée de 600 à 1500 mg.
La prise de Zepholin (BRONCHODILATOR) (capsule de théophylline anhydre) ® avec un repas à haute teneur en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et du degré de résorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions avec les médicaments / aliments).
Après l'administration d'une dose unique (8 mg / kg) de zépholine (BRONCHODILATOR) (capsule de théophylline anhydre) & reg; à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et reçu 2 heures après la dose du matin, des concentrations sériques maximales de théophylline de 4,8 ± 1,5 (ET). La quantité de dose absorbée était d'environ 13% après 3 heures, 31% après 6 heures, 55% après 12 heures, 70% après 16 heures et 88% après 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité théophylline de la zépholine (BRONCHODILATOR) (capsule anhydre Theophylline) ® était comparable au produit de 12 heures le plus couramment utilisé avec libération prolongée lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité dans les concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison des concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est pas soumise à une élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les capacités sont limitées à la fois les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes ,pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais chez les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue pour un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.