Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.04.2022
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Formes posologiques et forces
Injection: 50 mg / 10 ml (5 mg / ml)
Injection: 200 mg / 40 ml (5 mg / ml)
Stockage et manutention
YERVOY est disponible comme suit:
Contenu du carton | NDC |
Un flacon de 50 mg (5 mg / ml), flacon à usage unique | NDC 0003-2327-11 |
Un flacon de 200 mg (5 mg / ml), flacon à usage unique | NDC 0003-2328-22 |
Conserver YERVOY au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). Ne pas congeler. Protégez les flacons de la lumière.
Fabriqué par: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA. Révisé: décembre 2017
Mélanome non résécable ou métastatique
YERVOY est indiqué pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez l'adulte et le patient pédiatrique (12 ans et plus).
Traitement adjuvant du mélanome
YERVOY est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome cutané avec atteinte pathologique des ganglions lymphatiques régionaux de plus de 1 mm qui ont subi une résection complète, y compris une lymphadénectomie totale.
Dosage recommandé pour un mélanome non résécable ou métastatique
La dose recommandée de YERVOY est de 3 mg / kg administrée par voie intraveineuse sur 90 minutes toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses. En cas de toxicité, les doses peuvent être retardées, mais tout traitement doit être administré dans les 16 semaines suivant la première dose.
Dosage recommandé pour le traitement adjuvant du mélanome
La dose recommandée de YERVOY est de 10 mg / kg administrée par voie intraveineuse sur 90 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies de 10 mg / kg toutes les 12 semaines pendant 3 ans maximum. En cas de toxicité, les doses sont omises, pas retardées.
Modifications de dose recommandées
Tableau 1: Modifications recommandées du traitement pour les effets indésirables à médiation immunitaire de YERVOY
Système cible / organisationnel | Effets indésirables (CTCAE v4) | Modification du traitement |
Endocrinien | Endocrinopathie symptomatique | Retenir YERVOY Reprendre YERVOY chez les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (de grade 0 à 1) et qui reçoivent moins de 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour. |
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Arrêtez définitivement YERVOY | |
Ophtalmologique | Réactions de grade 2 à 4
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Arrêtez définitivement YERVOY |
Tout autre | 2e année | Retenir YERVOY Reprendre YERVOY chez les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (de grade 0 à 1) et qui reçoivent moins de 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour. |
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Arrêtez définitivement YERVOY |
Préparation et administration
- Ne secouez pas le produit.
- Inspectez visuellement les médicaments parentéraux pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Jeter le flacon si la solution est trouble, il y a une décoloration prononcée (la solution peut avoir une couleur jaune pâle), ou il y a des particules étrangères autres que la towhite translucide, des particules amorphes.
Préparation de la solution
- Laisser les flacons se tenir à température ambiante pendant environ 5 minutes avant la préparation de la perfusion.
- Retirez le volume requis de YERVOY et transférez-le dans un sac intraveineux.
- Diluer avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP pour préparer une solution diluée avec une concentration finale allant de 1 mg / ml à 2 mg / ml. Mélanger la solution diluée par inversion douce.
- Conserver la solution diluée pendant 24 heures au maximum sous réfrigération (2 ° C à 8 ° C, 36 ° F à 46 ° F) ou à température ambiante (20 ° C à 25 ° C, 68 ° F à 77 ° F) .
- Jeter les flacons partiellement utilisés ou les flacons vides de YERVOY .
Instructions d'administration
- Ne mélangez pas YERVOY avec d'autres médicaments ni ne les administrez en perfusion.
- Rincer la ligne intraveineuse avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP après chaque dose.
- Administrer une solution diluée sur 90 minutes à travers une ligne intraveineuse contenant un filtre en ligne stérile, non pyrogène et à faible liaison aux protéines.
Aucun.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
YERVOY peut entraîner des réactions immunodéprimées sévères et fatales.
Enterocolite à médiation immunitaire
Une entérocolite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec YERVOY
Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'entérocolite (tels que diarrhée, douleurs abdominales, mucus ou sang dans les selles, avec ou sans fièvre) et de perforation intestinale (comme les signes péritonéaux et l'iléus). Chez les patients symptomatiques, excluez les étiologies infectieuses et envisagez une évaluation endoscopique des symptômes persistants ou graves.
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients atteints d'entérocolite sévère et initier des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. Après amélioration à la 1re année ou moins, initier le cône de corticostéroïdes et continuer à diminuer pendant au moins 1 mois. Dans les essais cliniques, la réduction rapide des corticostéroïdes a entraîné une récidive ou une aggravation des symptômes d'entérocolite chez certains patients. Envisagez d'ajouter des anti-TNF ou d'autres agents immunosuppresseurs pour la gestion de l'entérocolite à médiation immunitaire qui ne répondent pas aux corticostéroïdes systémiques dans les 3 à 5 jours ou qui se reproduisent après l'amélioration des symptômes.
Retenir le dosage de YERVOY pour une entérocolite modérée; administrer un traitement anti-diarrhéique et, s'il est persistant pendant plus d'une semaine, initier des corticostéroïdes systémiques à une dose de 0,5 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent.
Mélanome métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, sévère, mortel, ou fatal (diarrhée de 7 selles ou plus au-dessus de la ligne de base, fièvre, iléus, signes péritonéaux; 3e à 5e année) une entérocolite à médiation immunitaire est survenue chez 34 patients traités par YERVOY (7%) et modéré (diarrhée avec jusqu'à 6 selles au-dessus de la ligne de base, douleur abdominale, mucus ou sang dans les selles; 2e année) une entérocolite est survenue chez 28 patients traités par YERVOY (5%). Chez tous les patients traités par YERVOY (n = 511), 5 patients (1%) ont développé une perforation intestinale, 4 patients (0,8%) sont décédés des suites de complications et 26 patients (5%) ont été hospitalisés pour une entérocolite sévère.
Le délai médian d'apparition de l'entérocolite de grade 3 à 5 était de 1,7 mois (intervalle: 11 jours à 3,1 mois) et pour l'entérocolite de grade 2 était de 1,4 mois (intervalle: 2 jours à 4,3 mois).
Vingt-neuf patients (85%) atteints d'entérocolite de grade 3 à 5 ont été traités avec des corticostéroïdes à haute dose (≥40 mg équivalent prednisone par jour), avec une dose médiane de 80 mg / jour de prednisone ou équivalent; la durée médiane du traitement était de 16 jours (jusqu'à 3,2 mois) suivie d'un cône de corticostéroïdes. Sur les 28 patients atteints d'entérocolite modérée, 46% n'ont pas été traités avec des corticostéroïdes systémiques, 29% ont été traités avec <40 mg de prednisone ou équivalent par jour pendant une durée médiane de 1,2 mois, et 25% ont été traités avec des corticostéroïdes à forte dose pendant une durée médiane de 10 jours avant la conicité des corticostéroïdes. L'infliximab a été administré à 5 (8%) des 62 patients atteints d'entérocolite à médiation immunitaire modérée, sévère ou potentiellement mortelle après une réponse inadéquate aux corticostéroïdes.
Sur les 34 patients atteints d'entérocolite de grade 3 à 5, 74% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration de la gravité de grade 2 et 24% ne se sont pas améliorés. Parmi les 28 patients atteints d'entérocolite de grade 2, 79% ont connu une résolution complète, 11% se sont améliorés et 11% ne se sont pas améliorés.
Traitement adjuvant du mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, une entérocolite à médiation immunitaire de grade 3 à 5 est survenue chez 76 patients (16%) et une entérocolite de grade 2 est survenue chez 68 patients (14%). Sept patients (1,5%) ont développé une perforation intestinale et 3 patients (0,6%) sont décédés des suites de complications.
Le délai médian d'apparition de l'entérocolite de grade 3 à 4 était de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 33,1 mois) et pour l'entérocolite de grade 2 était de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 20,6 mois).
Soixante et onze patients (95%) atteints d'entérocolite de grade 3 à 4 ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 4,7 mois (jusqu'à 52,3 mois).
Sur les 68 patients atteints d'entérocolite modérée, 51 patients (75%) ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques avec une durée médiane de traitement de 3,5 mois (jusqu'à 52,2 mois). L'immunosuppression non corticostéroïdes, constituée presque exclusivement d'infliximab, a été utilisée pour traiter 36% des patients atteints d'entérocolite de grade 3 à 4 et 15% des patients atteints d'un événement de grade 2.
Sur les 75 patients atteints d'entérocolite à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 86% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration par rapport à la première année et 11% ne se sont pas améliorés. Parmi les 68 patients atteints d'entérocolite de grade 2, 94% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration par rapport à la première année et 3% ne se sont pas améliorés.
Hépatite médiée par les immunons
Une hépatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec YERVOY
Surveiller les tests de la fonction hépatique (transaminases hépatiques et taux de bilirubine) et évaluer les patients pour les signes et symptômes d'hépatotoxicité avant chaque dose de YERVOY. Chez les patients atteints d'hépatotoxicité, exclure les causes infectieuses ou malignes et augmenter la fréquence de surveillance des tests de la fonction hépatique jusqu'à la résolution.
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients atteints d'hépatotoxicité de grade 3 à 4 et administrer des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. Lorsque les tests de la fonction hépatique montrent une amélioration soutenue ou un retour à la ligne de base, initiez la réduction des corticostéroïdes et continuez à diminuer sur 1 mois. Dans le cadre du programme de développement clinique de YERVOY, un traitement par mycophénolate a été administré chez des patients atteints d'hépatite sévère persistante malgré des corticostéroïdes à forte dose. Retenir YERVOY chez les patients atteints d'hépatotoxicité de grade 2.
Mélanome métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, sévère, mortel, ou hépatotoxicité fatale (Élévations AST ou ALT supérieures à 5 fois la limite supérieure des élévations normales ou totales de la bilirubine plus de 3 fois la limite supérieure de la normale; 3e à 5e année) survenu chez 8 patients traités par YERVOY (2%) avec insuffisance hépatique mortelle chez 0,2% et hospitalisation chez 0,4% des patients traités par YERVOY. 13 autres patients (2,5%) hépatotoxicité modérée ressentie par des anomalies des tests de la fonction hépatique (Élévations AST ou ALT supérieures à 2,5 fois mais pas plus de 5 fois la limite supérieure de l'élévation normale ou totale de la bilirubine supérieure à 1,5 fois mais pas plus de 3 fois la limite supérieure de la normale; 2e année). La pathologie sous-jacente n'a pas été établie chez tous les patients, mais dans certains cas, elle comprenait une hépatite à médiation immunitaire. Le nombre de patients atteints d'hépatite prouvée par biopsie était insuffisant pour caractériser le cours clinique de cet événement.
Traitement adjuvant du mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, une hépatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4 est survenue chez 51 patients (11%) et une hépatite à médiation immunitaire modérée de grade 2 est survenue chez 22 patients (5%). La biopsie hépatique réalisée chez 6 patients atteints d'hépatite de grade 3 à 4 a montré des signes d'hépatite toxique ou auto-immune. Le délai médian d'apparition de l'hépatite de grade 3 à 4 était de 2,0 mois (intervalle: 1 jour à 4,2 mois) et pour l'hépatite de grade 2 était de 1,4 mois (intervalle: 13 jours à 6,5 mois). Sur les 51 patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 94% ont connu une résolution complète, 4% ont connu une amélioration par rapport à la 1re année et 2% ne se sont pas améliorés. Sur les 22 patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire de grade 2, 91% ont connu une résolution complète et 9% ne se sont pas améliorés.
Quarante-six patients (90%) atteints d'hépatite de grade 3 à 4 ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 4,4 mois (jusqu'à 56,1 mois). Seize patients (73%) atteints d'hépatite modérée ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 2,6 mois (jusqu'à 41,4 mois).
Administration concomitante avec Vemurafenib
Dans un essai de détermination de la dose, des augmentations de 3e année des transaminases avec ou sans augmentation concomitante de la bilirubine totale sont survenues chez 6 des 10 patients ayant reçu YERVOY (3 mg / kg) et vémurafénib (960 mg 2 fois / jour ou 720 mg 2 fois / jour).
Dermatite à médiation immunitaire
Une dermatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec YERVOY
Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes de la dermatite, tels que les éruptions cutanées et le prurit. À moins qu'une étiologie alternative n'ait été identifiée, les signes ou symptômes de la dermatite doivent être considérés comme médiés par l'immun.
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients atteints du syndrome de Stevens-Johnson, d'une nécrolyse épidermique toxique ou d'une éruption cutanée compliquée par une ulcération cutanée en pleine épaisseur ou des manifestations nécrotiques, bulleuses ou hémorragiques. Administrer des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. Lorsque la dermatite est contrôlée, la réduction des corticostéroïdes doit se produire sur une période d'au moins 1 mois. Retenir l'administration de YERVOY chez les patients présentant des signes et symptômes modérés à sévères.
Pour une dermatite légère à modérée, telle qu'une éruption cutanée localisée et un prurit, traiter de manière symptomatique. Administrer les corticostéroïdes topiques ou systémiques en l'absence d'amélioration des symptômes dans la semaine.
Mélanome métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, une dermatite immunodépendante sévère, mortelle ou mortelle (par ex., Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou éruption cutanée compliquée par ulcération cutanée en pleine épaisseur, ou manifestations nécrotiques, bulleuses ou hémorragiques; Grade 3 à 5) est survenu chez 13 patients traités par YERVOY (2,5%). Un patient (0,2%) est décédé des suites d'une nécrolyse épidermique toxique et un patient supplémentaire a dû être hospitalisé pour une dermatite sévère. Il y avait 63 patients (12%) atteints de dermatite modérée (2e année).
Le délai médian d'apparition d'une dermatite médiatisée immunitaire modérée, sévère ou mortelle était de 22 jours et variait jusqu'à 4,0 mois à compter de l'initiation de YERVOY
Sept patients traités par YERVOY (54%) atteints de dermatite sévère ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (dose médiane 60 mg de prednisone / jour ou équivalent) pendant 3,4 mois maximum, suivis d'un cône de corticostéroïdes. Sur ces 7 patients, 6 avaient une résolution complète; le délai de résolution a varié jusqu'à 3,6 mois.
Sur les 63 patients atteints de dermatite modérée, 25 (40%) ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques (médiane de 60 mg / jour de prednisone ou équivalent) pendant une médiane de 15 jours, 7 (11%) ont été traités avec uniquement des corticostéroïdes topiques, et 31 (49%) n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Quarante-quatre patients (70%) atteints de dermatite modérée auraient une résolution complète, 7 (11%) une gravité légère (grade 1) et 12 (19%) n'avaient aucune amélioration signalée.
Traitement adjuvant du mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, une dermatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4 est survenue chez 19 patients (4%). Il y avait 99 patients (21%) atteints de dermatite modérée (2e année). Le délai médian d'apparition de la dermatite de grade 3 à 4 était de 14 jours (intervalle: 5 jours à 11,3 mois) et la dermatite de grade 2 était de 11 jours (intervalle: 1 jour à 16,6 mois).
Seize patients (84%) atteints de dermatite de grade 3 à 4 ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques pendant une médiane de 21 jours (jusqu'à 49,2 mois), ce qui a entraîné une résolution complète de la dermatite dans un délai médian de 4,3 mois (intervalle jusqu'à 44,4 mois). Sur les 3 patients (16%) non traités par des corticostéroïdes systémiques ou topiques, 2 (11%) avaient une résolution complète et 1 avaient une amélioration par rapport à la première année.
Sur les 99 patients atteints de dermatite de grade 2, 67 (68%) ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques pendant une médiane de 2,6 mois, 16 (16%) ont été traités avec uniquement des corticostéroïdes topiques et 16 (16%) n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Soixante-dix-sept patients (78%) avaient une résolution complète, 15 (15%) une gravité légère à légère (1re année) et 7 (7%) ne se sont pas améliorés.
Neuropathies à médiation immunitaire
Des neuropathies à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peuvent survenir avec YERVOY
Surveiller les symptômes de la neuropathie motrice ou sensorielle tels que faiblesse unilatérale ou bilatérale, altérations sensorielles ou paresthésie. Arrêter définitivement YERVOY chez les patients atteints de neuropathie sévère (interférer avec les activités quotidiennes) telles que les syndromes de type Guillain-Barré. Instituer une intervention médicale appropriée pour la gestion de la neuropathie sévère. Envisagez l'initiation de corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent pour les neuropathies sévères. Retenir l'administration de YERVOY chez les patients atteints de neuropathie modérée (ne pas interférer avec les activités quotidiennes).
Mélanome métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, 1 cas de syndrome mortel de Guillain-Barré et 1 cas de neuropathie motrice périphérique sévère (grade 3) ont été rapportés. Dans le cadre du programme de développement clinique de YERVOY, une myasthénie grave et des cas supplémentaires de syndrome de Guillain-Barré ont été signalés.
Traitement adjuvant du mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, une neuropathie à médiation immunitaire de grade 3 à 5 est survenue chez 8 patients (2%); le seul décès était dû à des complications du syndrome de Guillain-Barré. Une neuropathie modérée à médiation immunitaire de grade 2 est survenue chez 1 patient (0,2%).
Le délai d'apparition chez les 9 patients atteints de neuropathie à médiation immunitaire de grade 2 à 5 variait de 1,4 à 27,4 mois. Les 8 patients atteints de neuropathie de grade 3 à 5 ont été traités avec des corticostéroïdes systémiques (intervalle: 3 jours à 38,3 mois) et 3 ont également reçu du tacrolimus. Quatre des 8 patients atteints de neuropathie à médiation immunitaire de grade 3 à 5 ont connu une résolution complète, 1 s'est amélioré à la première année et 3 ne s'est pas amélioré. Le patient unique atteint de neuropathie à médiation immunitaire de grade 2 a connu une résolution complète sans utiliser de corticostéroïdes.
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Des endocrinopathies à médiation immunitaire, y compris des cas mettant la vie en danger, peuvent survenir avec YERVOY
Surveiller les patients pour les signes cliniques et les symptômes d'hypophysite, d'insuffisance surrénale (y compris la crise surrénale) et d'hyper-ou hypothyroïdie. Les patients peuvent présenter de la fatigue, des maux de tête, des changements d'état mental, des douleurs abdominales, des habitudes intestinales inhabituelles et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que la métastase cérébrale ou une maladie sous-jacente. À moins qu'une étiologie alternative n'ait été identifiée, les signes ou symptômes d'endocrinopathies doivent être considérés comme médiés par l'immun.
Surveiller les chimies cliniques, le niveau d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et les tests de fonction thyroïdienne au début du traitement, avant chaque dose, et comme indiqué cliniquement en fonction des symptômes. Chez un nombre limité de patients, l'hypophysite a été diagnostiquée par des études d'imagerie par hypertrophie de l'hypophyse.
Retenir l'administration de YERVOY chez les patients symptomatiques et envisager de renvoyer un endocrinologue. Initier des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent, et initier un traitement hormonal substitutif approprié.
Mélanome métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, des endocrinopathies à médiation immunitaire sévères à mortelles (nécessitant une hospitalisation, une intervention médicale urgente ou une ingérence dans les activités de la vie quotidienne; de 3 à 4 ans) sont survenues chez 9 patients traités par YERVOY ( 1,8%). Les 9 patients avaient une hypopituitérisme et certains avaient des endocrinopathies concomitantes supplémentaires telles que l'insuffisance surrénale, l'hypogonadisme et l'hypothyroïdie. Six des 9 patients ont été hospitalisés pour des endocrinopathies sévères. Une endocrinopathie modérée (nécessitant un remplacement hormonal ou une intervention médicale; grade 2) est survenue chez 12 patients (2,3%) et consistait en une hypothyroïdie, une insuffisance surrénale, une hypopituitarisme et 1 cas chacun d'hyperthyroïdie et de syndrome de Cushing. Le délai médian d'apparition de l'endocrinopathie médiée par l'immun modérée à sévère était de 2,5 mois et variait jusqu'à 4,4 mois après l'initiation de YERVOY
Sur les 21 patients atteints d'endocrinopathie modérée à mortelle, 17 patients ont eu besoin d'un traitement hormonal substitutif à long terme, y compris, le plus souvent, les hormones surrénales (n = 10) et les hormones thyroïdiennes (n = 13).
Traitement adjuvant du mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, des endocrinopathies à médiation immunitaire de grade 3 à 4 sont survenues chez 39 patients (8%) et des endocrinopathies à médiation immunitaire de grade 2 chez 93 patients (20%). Sur les 39 patients atteints d'endocrinopathies à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 35 patients avaient un hypopituitarisme (associé à une ou plusieurs endocrinopathies secondaires, par ex., insuffisance surrénale, hypogonadisme et hypothyroïdie), 3 patients avaient une hyperthyroïdie et 1 avaient une hypothyroïdie primaire. Le délai médian d'apparition de l'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 3 à 4 était de 2,2 mois (intervalle: 2 jours à 8 mois). Vingt-sept des 39 patients (69%) ont été hospitalisés pour des endocrinopathies à médiation immunitaire, et 4 patients (10%) auraient une résolution.
Sur les 93 patients atteints d'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 2, 74 souffraient d'hypopituitarisme primaire (associé à une ou plusieurs endocrinopathie secondaire, par ex., insuffisance surrénale, hypogonadisme et hypothyroïdie), 9 avaient une hypothyroïdie primaire, 3 une hyperthyroïdie, 3 une thyroïdite avec hypo-ou hyperthyroïdie, 2 une hypogonadisme, 1 une hyperthyroïdie et une hypopituitérisme et un sujet une ophtalmopathie de Graves. Le délai médian d'apparition de l'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 2 était de 2,1 mois (intervalle: 9 jours à 19,3 mois) et 20% auraient une résolution.
Cent vingt-quatre patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques comme immunosuppression et / ou hormone surrénale pour l'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 2 à 4. Parmi ceux-ci, 42 (34%) ont pu arrêter les corticostéroïdes. Soixante-treize patients ont reçu des hormones thyroïdiennes pour le traitement de l'hypothyroïdie de grade 2 à 4. Parmi ceux-ci, 14 patients (19%) ont pu interrompre le traitement de remplacement de la thyroïde.
Autres effets indésirables à médiation immunitaire, y compris les manifestations oculaires
Arrêter définitivement YERVOY pour des effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs ou sévères. Initier des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent pour les effets indésirables graves à médiation immunitaire.
Administrer des collyres corticostéroïdes aux patients qui développent une uvéite, une iritis ou une épisclérite. Arrêter définitivement YERVOY pour une maladie oculaire à médiation immunitaire qui ne répond pas au traitement immunosuppresseur local. Si l'uvéite survient en association avec d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, considérons un syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradike, qui a été observé chez des patients recevant YERVOY et peut nécessiter un traitement avec des stéroïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.
Mélanome métastatique
Dans l'essai 1, les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été observés chez moins de 1% des patients traités par YERVOY: néphrite, pneumonie, méningite, péricardite, uvéite, iritis et anémie hémolytique.
Traitement adjuvant du mélanome
Dans l'essai 2, les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été observés chez moins de 1% des patients traités par YERVOY, sauf indication contraire: éosinophilie (2,1%), pancréatite (1,3%), méningite, pneumonie, sarcoïdose, péricardite, uvéite et myocardite mortelle.
Autre expérience clinique
Dans 21 essais de dosage administrant YERVOY à des doses de 0,1 à 20 mg / kg (n = 2478) les effets indésirables probables à médiation immunitaire suivants ont également été rapportés avec une incidence inférieure à 1%: angiopathie, artérite temporale, vascularite, polymyalgie rhumatica, conjonctivite, blépharite, épisclérite, sclérite, iritis, vascularite leucocytoclastique, érythème polymorphe, psoriasis, arthrite, thyroïdite auto-immune, hypoacousie neurosensorielle, neuropathie centrale auto-immune (encéphalite) myosite, polymyosite, myosite oculaire, anémie hémolytique, et néphrite.
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base de son mécanisme d'action et des données d'études animales, YERVOY peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration d'ipilimumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a entraîné une augmentation des incidences de l'avortement, de la mortinaissance, de l'accouchement prématuré (avec un poids à la naissance plus faible) et des incidences plus élevées de la mortalité infantile d'une manière liée à la dose. Les effets de l'ipilimumab devraient être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec un régime contenant du YERVOY et pendant 3 mois après la dernière dose de YERVOY
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Effets indésirables à médiation immunitaire
Informer les patients du risque potentiel d'effets indésirables à médiation immunitaire.
Toxicité embryo-fœtale
Informez les patientes que YERVOY peut causer des dommages fœtaux. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement par YERVOY et pendant 3 mois après la dernière dose. Conseillez aux patientes de contacter leur professionnel de la santé pour une grossesse connue ou suspectée. Conseillez aux femmes qui ont pu être exposées à YERVOY pendant la grossesse de contacter Bristol-Myers Squibb au 1-800-721-5072.
Informez les patientes qu'il existe une étude de surveillance de la sécurité de la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à l'YERVOY pendant la grossesse, et elles peuvent être inscrites en composant le 1-844-593-7869.
Allaitement
Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par YERVOY et pendant 3 mois après la dernière dose.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Le potentiel cancérogène de l'ipilimumab n'a pas été évalué dans les études animales à long terme et le potentiel génotoxique de l'ipilimumab n'a pas été évalué.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'ipilimumab.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Sur la base des données des études animales et de son mécanisme d'action, YERVOY peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration d'ipilimumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a entraîné une augmentation des incidences de l'avortement, de la mortinaissance, de l'accouchement prématuré (avec un poids à la naissance plus faible) et des incidences plus élevées de la mortalité infantile en fonction de la dose ( voir Données). Les effets de l'ipilimumab devraient être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. L'IgG1 humain est connu pour traverser la barrière placentaire et l'ipilimumab est une IgG1; par conséquent, l'ipilimumab a le potentiel d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Les données humaines sont insuffisantes pour l'exposition à YERVOY chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.
Une étude de surveillance de la sécurité de la grossesse a été établie pour recueillir des informations sur les grossesses chez les femmes qui ont reçu YERVOY. Les fournisseurs de soins de santé sont encouragés à inscrire des patients ou à faire inscrire directement leurs patients en composant le 1-844-593-7869.
Données
Données animales
Dans une étude combinée du développement embryo-fœtal et péri-postnatal, les singes cynomolgus gravides ont reçu de l'ipilimumab toutes les 3 semaines depuis le début de l'organogenèse au premier trimestre jusqu'à la mise bas. Aucun effet indésirable lié au traitement sur la reproduction n'a été détecté au cours des deux premiers trimestres de la grossesse. À partir du troisième trimestre, l'administration d'ipilimumab à des doses entraînant des expositions d'environ 2,6 à 7,2 fois l'exposition humaine à une dose de 3 mg / kg a entraîné une augmentation de l'avortement liée à la dose, un mortinatalité, un accouchement prématuré (avec un poids à la naissance correspondant), et une incidence accrue de mortalité infantile. De plus, des anomalies du développement ont été identifiées dans le système urogénital de 2 singes nourrissons exposés in utero à 30 mg / kg d'ipilimumab (7,2 fois l'ASC chez l'homme à la dose de 3 mg / kg). Une femelle singe en bas âge avait une agénèse rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et 1 mâle en bas âge avait un urètre non perforé avec obstruction urinaire associée et œdème scrotal sous-cutané.
Les souris génétiquement modifiées hétérozygotes pour CTLA-4 (CTLA-4 + / -), la cible de l'ipilimumab, sont apparues saines et ont donné naissance à une progéniture hétérozygote CTLA-4 + / - saine. Les souris hétérozygotes CTLA-4 + / - accouplées ont également produit une progéniture déficiente en CTLA-4 (négatif homozygote, CTLA-4− / -). La progéniture négative homozygote CTLA-4−/− est apparue saine à la naissance, a montré des signes de maladie lymphoproliférative multiorganique à l'âge de 2 semaines et tous sont morts à l'âge de 3 à 4 semaines avec une lymphoprolifération massive et une destruction tissulaire multiorganique.
Allaitement
Résumé des risques
On ne sait pas si YERVOY est présent dans le lait maternel. Chez le singe, l'ipilimumab était présent dans le lait (voir Données). Il n'y a pas de données pour évaluer les effets de YERVOY sur la production laitière. Conseiller aux femmes d'arrêter les soins infirmiers pendant le traitement par YERVOY et pendant 3 mois après la dose finale.
Données
Chez les singes traités à des doses entraînant des expositions 2,6 et 7,2 fois supérieures à celles des humains à une dose de 3 mg / kg, l'ipilimumab était présent dans le lait à des concentrations de 0,1 mcg / ml et 0,4 mcg / mL, représentant un rapport allant jusqu'à 0,3% de la concentration sérique à l'état d'équilibre du médicament.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Sur la base de son mécanisme d'action, YERVOY peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement par YERVOY et pendant 3 mois après la dernière dose de YERVOY
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de YERVOY ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus. L'utilisation de YERVOY dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées de YERVOY chez l'adulte et de données pharmacocinétiques de population démontrant que l'exposition à une dose de 3 mg / kg dans les populations pédiatriques et adultes est comparable. De plus, la biologie tumorale et l'évolution du mélanome avancé sont suffisamment similaires chez les adultes et les patients pédiatriques de 12 ans et plus pour permettre l'extrapolation des données des adultes aux patients pédiatriques.
L'innocuité et l'efficacité pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans n'ont pas été établies.
YERVOY a été évalué chez un total de 45 patients pédiatriques au cours de deux essais cliniques. Dans un essai de détermination de la dose, 33 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires ont été évalués. L'âge médian était de 13 ans (de 2 à 21 ans) et 20 patients avaient ≥ 12 ans. YERVOY a été administré à des doses de 1, 3, 5 et 10 mg / kg par voie intraveineuse sur 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à l'arrêt de la progression ou du traitement.
YERVOY a également été évalué dans un essai ouvert à un seul bras chez 12 patients pédiatriques âgés de ≥ 12 ans (entre 12 et 16 ans) atteints de mélanome malin de stade 3 ou 4 non traité auparavant. Les patients ont reçu YERVOY 3 mg / kg (4 patients) ou 10 mg / kg (8 patients) par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses.
Sur les 17 patients ≥ 12 ans atteints de mélanome traités par YERVOY dans les deux études, deux patients ont connu des réponses objectives, dont une réponse partielle qui s'est maintenue pendant 16 mois. Il n'y a eu aucune réponse chez les patients atteints de tumeurs solides non mélanome.
Le profil de sécurité global de YERVOY chez les enfants et les adolescents était cohérent avec le profil de sécurité chez les adultes.
Pharmacocinétique pédiatrique (PK)
Sur la base d'une analyse PK de la population utilisant les données regroupées disponibles de 565 patients de 4 études de phase 2 chez l'adulte (N = 521) et de 2 études pédiatriques (N = 44), la clairance normalisée du poids corporel de l'ipilimumab est comparable entre les patients adultes et pédiatriques. Chez les patients pédiatriques avec un schéma posologique de 3 mg / kg toutes les 3 semaines, le modèle simulé moyenne géométrique (CV%) les concentrations sériques maximales et minimales d'ipilimumab à l'état d'équilibre étaient de 65,8 (17,6%) et 20,7 (33,1%) mcg / mL (pour 2 à 6 ans) 70.1 (19,6%) et 19.6 (42,9%) mcg / mL (pour 6 à <12 ans) et 73,3 (20,6%) et 17.8 (50,8%) mcg / mL (depuis 12 ans et plus) qui sont comparables à ceux des patients adultes.
Utilisation gériatrique
Sur les 511 patients traités par YERVOY dans l'essai 1, 28% avaient 65 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans).
L'essai 2 ne comprenait pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [TB]> 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou AST> ULN). YERVOY n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (TB> 1,5 à 3,0 fois la LSN et tout AST) ou sévère (TB> 3 fois la LSN et tout AST).
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.
- Entérolite médiée par les immunons.
- Hépatite à médiation immunitaire.
- Dermatite à médiation immunitaire.
- Neuropathies à médiation immunitaire.
- Endocrinopathies à médiation immunitaire.
- Autres effets indésirables à médiation immunitaire, y compris les manifestations oculaires.
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg pour un mélanome non résécable ou métastatique dans l'essai 1, 15% des patients recevant une monothérapie et 12% des patients traités en association avec le vaccin contre le peptide gp100 ont présenté des réactions à médiation immunitaire de grade 3 à 5. Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg pour le traitement adjuvant du mélanome dans l'essai 2, 41% ont présenté des réactions à médiation immunitaire de grade 3 à 5.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques ou à l'expérience avec la thérapeutique dans la même classe et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, un essai randomisé chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique et à YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, un essai randomisé chez des patients atteints de stade IIIA réséqué (> 1 mm d'atteinte nodale) IIIB, et IIIC (sans métastases en transit) mélanome cutané.
Des effets indésirables cliniquement significatifs ont été évalués chez un total de 982 patients traités dans les essais 1 et 2 et dans 21 essais de dosage (n = 2478) administrant YERVOY à des doses de 0,1 à 20 mg / kg.
Mélanome non résécable ou métastatique
La sécurité de YERVOY a été évaluée dans l'essai 1, un randomisé, essai clinique en double aveugle dans lequel 643 patients précédemment traités avec un mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg / kg de YERVOY pour 4 doses administrées par perfusion intraveineuse en monothérapie (n = 131) YERVOY avec un vaccin expérimental contre le peptide gp100 (gp100) (n = 380) ou vaccin gp100 peptidique en monothérapie (n = 132). Les patients de l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 4 doses).
L'essai 1 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux recevant une immunosuppression systémique pour une transplantation d'organe.
Les caractéristiques de la population d'essai étaient les suivantes: âge médian 57 ans (intervalle: 19 à 90), 59% mâle, 94% blanc et état de performance ECOG de base 0 (56%).
YERVOY a été arrêté pour effets indésirables chez 10% des patients.
Le tableau 2 présente les effets indésirables sélectionnés de l'essai 1, survenu chez au moins 5% des patients dans les bras contenant YERVOY et avec au moins 5% d'incidence accrue sur le bras gp100 témoin pour les événements de tous niveaux et au moins 1% d'incidence sur le groupe témoin pour les événements de 3e à 5e année.
Tableau 2: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 1
Pourcentage (%) de patientsa | ||||||
OUI 3 mg / kg n = 131 |
OUI 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Classe d'organe système / Terme préféré | N'importe quelle note | 3e à 5e année | N'importe quelle note | 3e à 5e année | N'importe quelle note | 3e à 5e année |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | ||||||
Fatigue | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||||
Diarrhée | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colite | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||||
Prurit | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Éruption cutanée | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont basées sur les rapports d'événements indésirables quelle que soit la causalité. |
Tableau 3: Effets indésirables graves à fatals induits par des immunodéprimés dans l'essai 1
Pourcentage (%) de patients | ||
OUI 3 mg / kg n = 131 |
OUI 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
|
Tout effet indésirable médié par des immunités | 15 | 12 |
Enterocoliteun b | 7 | 7 |
Hépatotoxicitéa | 1 | 2 |
Dermatitea | 2 | 3 |
Neuropathiea | 1 | <1 |
Endocrinopathie | 4 | 1 |
Hypopituitarisme | 4 | 1 |
Insuffisance surrénale | 0 | 1 |
Autre | ||
Pneumonite | 0 | <1 |
Méningite | 0 | <1 |
Néphrite | 1 | 0 |
Éosinophiliec | 1 | 0 |
Pericarditea,c | 0 | <1 |
a Y compris l'issue fatale. b Y compris la perforation intestinale. c L'étiologie sous-jacente n'est pas établie |
Traitement adjuvant du mélanome
La sécurité de YERVOY a été évaluée dans l'essai 2, un randomisé (1: 1) en double aveugle, essai contrôlé par placebo dans lequel 945 patients avec stade IIIA réséqué (> 1 mm d'atteinte nodale) IIIB, et IIIC (sans métastases en transit) mélanome cutané a reçu 10 mg / kg d'YERVOY (n = 471) ou placebo (n = 474) administré en perfusion intraveineuse pendant 4 doses toutes les 3 semaines, puis 10 mg / kg toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à un maximum de 3 ans. Dans cet essai, 36% des patients ont reçu YERVOY pendant plus de 6 mois et 26% des patients ont reçu YERVOY pendant plus d'un an. Les patients traités par YERVOY dans l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 16).
L'essai 2 a exclu les patients ayant déjà suivi un traitement systémique contre le mélanome, la maladie auto-immune, une affection nécessitant une immunosuppression systémique ou un test positif sur l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH
Les caractéristiques de la population d'essai étaient les suivantes: âge médian 51 ans (intervalle: 18 à 84 ans), 62% hommes, 99% blancs et état de performance ECOG de base 0 (94%).
YERVOY a été arrêté pour effets indésirables chez 52% des patients.
Le tableau 4 présente les effets indésirables sélectionnés de l'essai 2 survenus chez au moins 5% des patients traités par YERVOY et avec une incidence accrue d'au moins 5% sur le groupe placebo pour des événements de tous niveaux.
Tableau 4: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 2
Classe d'organe système / Terme préféré | Pourcentage (%) de patientsa | |||
OUI 10 mg / kg n = 471 |
Placebo n = 474 |
|||
N'importe quelle note | 3e à 5e année | N'importe quelle note | 3e à 5e année | |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Éruption cutanée | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurit | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Diarrhée | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Nausées | 25 | 0,2 | 18 | 0 |
Coliteb | 16 | 8 | 1.5 | 0,4 |
Vomissements | 13 | 0,4 | 6 | 0,2 |
Enquêtes | ||||
Poids diminué | 32 | 0,2 | 9 | 0,4 |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | ||||
Fatigue | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pyrexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0,2 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 33 | 0,8 | 18 | 0,2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 14 | 0,2 | 3.4 | 0,2 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont basées sur les rapports d'événements indésirables quelle que soit la causalité. b Comprend 1 décès |
Le tableau 5 présente certaines anomalies biologiques de l'essai 2 survenues chez au moins 10% des patients traités par YERVOY à une incidence plus élevée par rapport au placebo.
Tableau 5: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la référence chez ≥10% des patients traités par YERVOY (essai 2)
Test | Pourcentage de patients avec un test de laboratoire d'aggravation de Baselinea | |||
OUI | Placebo | |||
Tous les grades | 3e à 4e année | Tous les grades | 3e à 4e année | |
Chimie | ||||
ALT accru | 46 | 10 | 16 | 0 |
AST accru | 38 | 9 | 14 | 0,2 |
Lipaseb accru | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Amylaseb accrue | 17 | 2.0 | 7 | 0,6 |
Augmentation de la phosphatase alcaline | 17 | 0,6 | 6 | 0,2 |
Augmentation de la bilirubine | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Créatinine accrue | 10 | 0,2 | 6 | 0 |
Hématologie | ||||
Diminution de l'hémoglobine | 25 | 0,2 | 14 | 0 |
a Chaque incidence de test est basée sur le nombre de patients qui avaient à la fois une base de référence et au moins une mesure de laboratoire sur étude disponible. Hors lipase et amylase, groupe YERVOY (gamme: 466 à 470 patients) et groupe placebo (gamme: 472 à 474 patients). b Pour la lipase et l'amylase, groupe YERVOY (fourchette: 447 à 448 patients) et groupe placebo (fourchette: 462 à 464 patients). |
Le tableau 6 présente l'incidence par patient des effets indésirables graves, mortels ou mortels à médiation immunitaire de l'essai 2.
Tableau 6: Effets indésirables graves à fatals induits par des immunodéprimés dans l'essai 2
Pourcentage (%) de patients | |
OUI 10 mg / kg n = 471 |
|
Tout effet indésirable médié par des immunités | 41 |
Enterocoliteun b | 16 |
Hépatite | 11 |
Dermatite | 4.0 |
Neuropathiea | 1.7 |
Endocrinopathie | 8 |
Hypopituitarisme | 7 |
Hypothyroïdie primaire | 0,2 |
Hyperthyroïdie | 0,6 |
Autre | |
Myocarditea | 0,2 |
Méningite | 0,4 |
Pericarditec | 0,2 |
Pneumonite | 0,2 |
Uvéite | 0,2 |
a Y compris l'issue fatale. b Y compris la perforation intestinale. c L'étiologie sous-jacente n'est pas établie. |
Autre expérience clinique
Dans les études cliniques qui ont utilisé des doses de YERVOY allant de 0,3 à 10 mg / kg, les effets indésirables suivants ont également été rapportés (incidence inférieure à 1% sauf indication contraire): urticaire (2%), grand ulcère intestinal, œsophagite, détresse respiratoire aiguë syndrome, insuffisance rénale et réaction de perfusion.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de YERVOY. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité.
Onze (1,1%) des 1024 patients évaluables atteints de mélanome non résécable ou métastatique ont été testés positifs pour les anticorps de liaison émergents contre l'ipilimumab (TE-ADA) dans un test basé sur l'électrochémiluminescence (ECL). Ce test avait des limites substantielles dans la détection des anticorps anti-ipilimumab en présence d'ipilimumab. Sept (4,9%) des 144 patients recevant de l'ipilimumab et 7 (4,5%) des 156 patients recevant un placebo pour le traitement adjuvant du mélanome ont été testés positifs pour les TE-ADA en utilisant un test ECL avec une tolérance médicamenteuse améliorée.
Aucun patient n'a été testé positif pour neutraliser les anticorps. Aucune réaction liée à la perfusion n'est survenue chez les patients testés positifs pour les TE-ADA.
Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre l'ipilimumab avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.
INTERACTIONS DE DROGUES
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique n'a été menée avec YERVOY
Résumé des risques
Sur la base des données des études animales et de son mécanisme d'action, YERVOY peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration d'ipilimumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a entraîné une augmentation des incidences de l'avortement, de la mortinaissance, de l'accouchement prématuré (avec un poids à la naissance plus faible) et des incidences plus élevées de la mortalité infantile en fonction de la dose ( voir Données). Les effets de l'ipilimumab devraient être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. L'IgG1 humain est connu pour traverser la barrière placentaire et l'ipilimumab est une IgG1; par conséquent, l'ipilimumab a le potentiel d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Les données humaines sont insuffisantes pour l'exposition à YERVOY chez les femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.
Une étude de surveillance de la sécurité de la grossesse a été établie pour recueillir des informations sur les grossesses chez les femmes qui ont reçu YERVOY. Les fournisseurs de soins de santé sont encouragés à inscrire des patients ou à faire inscrire directement leurs patients en composant le 1-844-593-7869.
Données
Données animales
Dans une étude combinée du développement embryo-fœtal et péri-postnatal, les singes cynomolgus gravides ont reçu de l'ipilimumab toutes les 3 semaines depuis le début de l'organogenèse au premier trimestre jusqu'à la mise bas. Aucun effet indésirable lié au traitement sur la reproduction n'a été détecté au cours des deux premiers trimestres de la grossesse. À partir du troisième trimestre, l'administration d'ipilimumab à des doses entraînant des expositions d'environ 2,6 à 7,2 fois l'exposition humaine à une dose de 3 mg / kg a entraîné une augmentation de l'avortement liée à la dose, un mortinatalité, un accouchement prématuré (avec un poids à la naissance correspondant), et une incidence accrue de mortalité infantile. De plus, des anomalies du développement ont été identifiées dans le système urogénital de 2 singes nourrissons exposés in utero à 30 mg / kg d'ipilimumab (7,2 fois l'ASC chez l'homme à la dose de 3 mg / kg). Une femelle singe en bas âge avait une agénèse rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et 1 mâle en bas âge avait un urètre non perforé avec obstruction urinaire associée et œdème scrotal sous-cutané.
Les souris génétiquement modifiées hétérozygotes pour CTLA-4 (CTLA-4 + / -), la cible de l'ipilimumab, sont apparues saines et ont donné naissance à une progéniture hétérozygote CTLA-4 + / - saine. Les souris hétérozygotes CTLA-4 + / - accouplées ont également produit une progéniture déficiente en CTLA-4 (négatif homozygote, CTLA-4− / -). La progéniture négative homozygote CTLA-4−/− est apparue saine à la naissance, a montré des signes de maladie lymphoproliférative multiorganique à l'âge de 2 semaines et tous sont morts à l'âge de 3 à 4 semaines avec une lymphoprolifération massive et une destruction tissulaire multiorganique.
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.
- Entérolite médiée par les immunons.
- Hépatite à médiation immunitaire.
- Dermatite à médiation immunitaire.
- Neuropathies à médiation immunitaire.
- Endocrinopathies à médiation immunitaire.
- Autres effets indésirables à médiation immunitaire, y compris les manifestations oculaires.
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg pour un mélanome non résécable ou métastatique dans l'essai 1, 15% des patients recevant une monothérapie et 12% des patients traités en association avec le vaccin contre le peptide gp100 ont présenté des réactions à médiation immunitaire de grade 3 à 5. Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg pour le traitement adjuvant du mélanome dans l'essai 2, 41% ont présenté des réactions à médiation immunitaire de grade 3 à 5.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques ou à l'expérience avec la thérapeutique dans la même classe et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, un essai randomisé chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique et à YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, un essai randomisé chez des patients atteints de stade IIIA réséqué (> 1 mm d'atteinte nodale) IIIB, et IIIC (sans métastases en transit) mélanome cutané.
Des effets indésirables cliniquement significatifs ont été évalués chez un total de 982 patients traités dans les essais 1 et 2 et dans 21 essais de dosage (n = 2478) administrant YERVOY à des doses de 0,1 à 20 mg / kg.
Mélanome non résécable ou métastatique
La sécurité de YERVOY a été évaluée dans l'essai 1, un randomisé, essai clinique en double aveugle dans lequel 643 patients précédemment traités avec un mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg / kg de YERVOY pour 4 doses administrées par perfusion intraveineuse en monothérapie (n = 131) YERVOY avec un vaccin expérimental contre le peptide gp100 (gp100) (n = 380) ou vaccin gp100 peptidique en monothérapie (n = 132). Les patients de l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 4 doses).
L'essai 1 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux recevant une immunosuppression systémique pour une transplantation d'organe.
Les caractéristiques de la population d'essai étaient les suivantes: âge médian 57 ans (intervalle: 19 à 90), 59% mâle, 94% blanc et état de performance ECOG de base 0 (56%).
YERVOY a été arrêté pour effets indésirables chez 10% des patients.
Le tableau 2 présente les effets indésirables sélectionnés de l'essai 1, survenu chez au moins 5% des patients dans les bras contenant YERVOY et avec au moins 5% d'incidence accrue sur le bras gp100 témoin pour les événements de tous niveaux et au moins 1% d'incidence sur le groupe témoin pour les événements de 3e à 5e année.
Tableau 2: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 1
Pourcentage (%) de patientsa | ||||||
OUI 3 mg / kg n = 131 |
OUI 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Classe d'organe système / Terme préféré | N'importe quelle note | 3e à 5e année | N'importe quelle note | 3e à 5e année | N'importe quelle note | 3e à 5e année |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | ||||||
Fatigue | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||||
Diarrhée | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colite | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||||
Prurit | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Éruption cutanée | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont basées sur les rapports d'événements indésirables quelle que soit la causalité. |
Tableau 3: Effets indésirables graves à fatals induits par des immunodéprimés dans l'essai 1
Pourcentage (%) de patients | ||
OUI 3 mg / kg n = 131 |
OUI 3 mg / kg + gp100 n = 380 |
|
Tout effet indésirable médié par des immunités | 15 | 12 |
Enterocoliteun b | 7 | 7 |
Hépatotoxicitéa | 1 | 2 |
Dermatitea | 2 | 3 |
Neuropathiea | 1 | <1 |
Endocrinopathie | 4 | 1 |
Hypopituitarisme | 4 | 1 |
Insuffisance surrénale | 0 | 1 |
Autre | ||
Pneumonite | 0 | <1 |
Méningite | 0 | <1 |
Néphrite | 1 | 0 |
Éosinophiliec | 1 | 0 |
Pericarditea,c | 0 | <1 |
a Y compris l'issue fatale. b Y compris la perforation intestinale. c L'étiologie sous-jacente n'est pas établie |
Traitement adjuvant du mélanome
La sécurité de YERVOY a été évaluée dans l'essai 2, un randomisé (1: 1) en double aveugle, essai contrôlé par placebo dans lequel 945 patients avec stade IIIA réséqué (> 1 mm d'atteinte nodale) IIIB, et IIIC (sans métastases en transit) mélanome cutané a reçu 10 mg / kg d'YERVOY (n = 471) ou placebo (n = 474) administré en perfusion intraveineuse pendant 4 doses toutes les 3 semaines, puis 10 mg / kg toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à un maximum de 3 ans. Dans cet essai, 36% des patients ont reçu YERVOY pendant plus de 6 mois et 26% des patients ont reçu YERVOY pendant plus d'un an. Les patients traités par YERVOY dans l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 16).
L'essai 2 a exclu les patients ayant déjà suivi un traitement systémique contre le mélanome, la maladie auto-immune, une affection nécessitant une immunosuppression systémique ou un test positif sur l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH
Les caractéristiques de la population d'essai étaient les suivantes: âge médian 51 ans (intervalle: 18 à 84 ans), 62% hommes, 99% blancs et état de performance ECOG de base 0 (94%).
YERVOY a été arrêté pour effets indésirables chez 52% des patients.
Le tableau 4 présente les effets indésirables sélectionnés de l'essai 2 survenus chez au moins 5% des patients traités par YERVOY et avec une incidence accrue d'au moins 5% sur le groupe placebo pour des événements de tous niveaux.
Tableau 4: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 2
Classe d'organe système / Terme préféré | Pourcentage (%) de patientsa | |||
OUI 10 mg / kg n = 471 |
Placebo n = 474 |
|||
N'importe quelle note | 3e à 5e année | N'importe quelle note | 3e à 5e année | |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | ||||
Éruption cutanée | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Prurit | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Troubles gastro-intestinaux | ||||
Diarrhée | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Nausées | 25 | 0,2 | 18 | 0 |
Coliteb | 16 | 8 | 1.5 | 0,4 |
Vomissements | 13 | 0,4 | 6 | 0,2 |
Enquêtes | ||||
Poids diminué | 32 | 0,2 | 9 | 0,4 |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | ||||
Fatigue | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pyrexia | 18 | 1.1 | 4.9 | 0,2 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 33 | 0,8 | 18 | 0,2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 14 | 0,2 | 3.4 | 0,2 |
Troubles psychiatriques | ||||
Insomnie | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont basées sur les rapports d'événements indésirables quelle que soit la causalité. b Comprend 1 décès |
Le tableau 5 présente certaines anomalies biologiques de l'essai 2 survenues chez au moins 10% des patients traités par YERVOY à une incidence plus élevée par rapport au placebo.
Tableau 5: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la référence chez ≥10% des patients traités par YERVOY (essai 2)
Test | Pourcentage de patients avec un test de laboratoire d'aggravation de Baselinea | |||
OUI | Placebo | |||
Tous les grades | 3e à 4e année | Tous les grades | 3e à 4e année | |
Chimie | ||||
ALT accru | 46 | 10 | 16 | 0 |
AST accru | 38 | 9 | 14 | 0,2 |
Lipaseb accru | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Amylaseb accrue | 17 | 2.0 | 7 | 0,6 |
Augmentation de la phosphatase alcaline | 17 | 0,6 | 6 | 0,2 |
Augmentation de la bilirubine | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Créatinine accrue | 10 | 0,2 | 6 | 0 |
Hématologie | ||||
Diminution de l'hémoglobine | 25 | 0,2 | 14 | 0 |
a Chaque incidence de test est basée sur le nombre de patients qui avaient à la fois une base de référence et au moins une mesure de laboratoire sur étude disponible. Hors lipase et amylase, groupe YERVOY (gamme: 466 à 470 patients) et groupe placebo (gamme: 472 à 474 patients). b Pour la lipase et l'amylase, groupe YERVOY (fourchette: 447 à 448 patients) et groupe placebo (fourchette: 462 à 464 patients). |
Le tableau 6 présente l'incidence par patient des effets indésirables graves, mortels ou mortels à médiation immunitaire de l'essai 2.
Tableau 6: Effets indésirables graves à fatals induits par des immunodéprimés dans l'essai 2
Pourcentage (%) de patients | |
OUI 10 mg / kg n = 471 |
|
Tout effet indésirable médié par des immunités | 41 |
Enterocoliteun b | 16 |
Hépatite | 11 |
Dermatite | 4.0 |
Neuropathiea | 1.7 |
Endocrinopathie | 8 |
Hypopituitarisme | 7 |
Hypothyroïdie primaire | 0,2 |
Hyperthyroïdie | 0,6 |
Autre | |
Myocarditea | 0,2 |
Méningite | 0,4 |
Pericarditec | 0,2 |
Pneumonite | 0,2 |
Uvéite | 0,2 |
a Y compris l'issue fatale. b Y compris la perforation intestinale. c L'étiologie sous-jacente n'est pas établie. |
Autre expérience clinique
Dans les études cliniques qui ont utilisé des doses de YERVOY allant de 0,3 à 10 mg / kg, les effets indésirables suivants ont également été rapportés (incidence inférieure à 1% sauf indication contraire): urticaire (2%), grand ulcère intestinal, œsophagite, détresse respiratoire aiguë syndrome, insuffisance rénale et réaction de perfusion.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de YERVOY. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité.
Onze (1,1%) des 1024 patients évaluables atteints de mélanome non résécable ou métastatique ont été testés positifs pour les anticorps de liaison émergents contre l'ipilimumab (TE-ADA) dans un test basé sur l'électrochémiluminescence (ECL). Ce test avait des limites substantielles dans la détection des anticorps anti-ipilimumab en présence d'ipilimumab. Sept (4,9%) des 144 patients recevant de l'ipilimumab et 7 (4,5%) des 156 patients recevant un placebo pour le traitement adjuvant du mélanome ont été testés positifs pour les TE-ADA en utilisant un test ECL avec une tolérance médicamenteuse améliorée.
Aucun patient n'a été testé positif pour neutraliser les anticorps. Aucune réaction liée à la perfusion n'est survenue chez les patients testés positifs pour les TE-ADA.
Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre l'ipilimumab avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.
Il n'y a aucune information sur les surdosages avec YERVOY .
La pharmacocinétique (PK) de l'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu des doses de 0,3, 3 ou 10 mg / kg une fois toutes les 3 semaines pour 4 doses. La PK de l'ipilimumab est linéaire dans la plage de doses de 0,3 à 10 mg / kg. Après administration de YERVOY toutes les 3 semaines, l'accumulation systémique était de 1,5 fois ou moins. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'ipilimumab ont été atteintes à la troisième dose; la Cmin moyenne à l'état d'équilibre était de 19,4 mcg / ml à 3 mg / kg et de 58,1 mcg / ml à 10 mg / kg toutes les 3 semaines. La valeur moyenne (coefficient de variation en pourcentage) basée sur l'analyse PK de la population pour la demi-vie terminale (t1/2) était de 15,4 jours (34%) et pour le dégagement (CL) était de 16,8 ml / h (38%).