Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 15.03.2022
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Solution pour perfusion
Mélanome Non Résécable Ou Métastatique
Орвой est indiqué dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez l'adulte et chez l'enfant (12 ans et plus).
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Орвой est indiqué dans le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome cutané avec atteinte pathologique des ganglions lymphatiques régionaux de plus de 1 mm qui ont subi une résection complète, y compris une lymphadénectomie totale.
Mélanome Non Résécable Ou Métastatique
YERVOY est indiqué pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez les adultes et les patients pédiatriques (12 ans et plus).
Traitement Adjuvant Du Mélanome
YERVOY est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome cutané avec atteinte pathologique des ganglions lymphatiques régionaux de plus de 1 mm qui ont subi une résection complète, y compris une lymphadénectomie totale.
Posologie Recommandée Pour Le Mélanome Non Résécable Ou Métastatique
La dose recommandée de Орвой est de 3 mg / kg administrée par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses. En cas de toxicité, les doses peuvent être retardées, mais tout traitement doit être administré dans les 16 semaines suivant la première dose.
Posologie Recommandée Pour Le Traitement Adjuvant Du Mélanome
La dose recommandée de Орвой est de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses suivies de 10 mg/kg toutes les 12 semaines pendant une période allant jusqu'à 3 ans. En cas de toxicité, les doses sont omises, non retardées.
Modifications De Dose Recommandées
Tableau 1: Modifications de traitement recommandées pour les Effets irréversibles à médiation immunitaire de la
Système Cible / Organe | Effet irréalisable (CTCAE v4) | Modification du Traitement |
Endocrinien | Endocrinopathie symptomatique | La suspension de la prise de Šрвой Resume de Šрвой chez les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (grade 0 à 1) et recevant moins de 7,5 mg de prednisone ou l'équivalent par jour. |
Réactions symptomatiques d'une durée de 6 semaines ou plus Incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour | Cesser définitivement de fumer | |
Ophtalmologique | Les réactions de grade 2 à 4 ne s'améliorent pas au grade 1 dans les 2 semaines suivant le traitement topique ou nécessitant un traitement systématique | Cesser définitivement de fumer |
Tous Les Autres | Grade 2 | La suspension de la prise de Šрвой Resume de Šрвой chez les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (grade 0 à 1) et recevant moins de 7,5 mg de prednisone ou l'équivalent par jour. |
Réactions de grade 2 d'une durée de 6 semaines ou plus Incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 7,5 mg de prednisone ou l'équivalent par jour Grade 3 ou 4 | Cesser définitivement de fumer |
Préparation Et Administration
- Ne pas agiter le produit.
- Inspectez visuellement les produits médicamenteux parentéraux pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration. Jeter le flacon si la solution est difficile, il y a une décoloration prononcée (la solution peut avoir une couleur jaune pâte), ou il y a des particules étrangères autres que translucides-towhite, particules amorphes.
Préparation De La Solution
- Autoriser les flacons à température ambiante pendentif environ 5 minutes avant la préparation de la perfusion.
- Retirer le volume requis de Орвой et transférer dans un sac intraveineux.
- Diluer avec 0,9% Injection de chlore de sodium, USP ou 5% Injection de Dextrose, USP pour préparer une solution diluée avec une concentration finale allant de 1 mg/mL à 2 mg/mL. Mélanger la solution diluée par inversion douce.
- Conserver la solution diluée pendante au plus 24 heures sous réfrigération (2°C à 8°C, 36°F à 46°F) ou à température ambiante (20°C à 25°C, 68°F à 77°F).
- Jeter les flacons partiellement utilisés ou les flacons vides de Орвой.
Instructions d'Administration
- Ne pas mélanger Орвой avec d'autres médicaments, ni administrer en perfusion avec d'autres médicaments.
- Rincer la ligne intraveineuse avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou une injection de dextrose à 5%, USP après chaque dose.
- Administrer une solution diluée pendante 90 minutes par voie intraveineuse contenant des nations unies filtrer en ligne stérile, non pyrogène, à faible liaison protectrice.
Posologie Recommandée Pour Le Mélanome Non Résécable Ou Métastatique
La dose recommandée de YERVOY est de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 doses. En cas de toxicité, les doses peuvent être retardées, mais tout traitement doit être administré dans les 16 semaines suivant la première dose.
Posologie Recommandée Pour Le Traitement Adjuvant Du Mélanome
La dose recommandée de YERVOY est de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses suivies de 10 mg/kg toutes les 12 semaines pendant 3 ans au maximum. En cas de toxicité, les doses sont omises, non retardées.
Modifications De Dose Recommandées
Tableau 1: Modifications thérapeutiques recommandées pour les Effets indésirables à médiation immunitaire de YERVOY
Système Cible / Organe | Effet irréalisable (CTCAE v4) | Modification du Traitement |
Endocrinien | Endocrinopathie symptomatique | Refuser YERVOY Représenter YERVOY chez les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (grade 0 à 1) et qui reçoivent moins de 7,5 mg de prednisone ou l'équivalent par jour. |
Réactions symptomatiques d'une durée de 6 semaines ou plus Incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour | Arrêter définitivement YERVOY | |
Ophtalmologique | Les réactions de grade 2 à 4 ne s'améliorent pas au grade 1 dans les 2 semaines suivant le traitement topique ou nécessitant un traitement systématique | Arrêter définitivement YERVOY |
Tous Les Autres | Grade 2 | Refuser YERVOY Représenter YERVOY chez les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (grade 0 à 1) et qui reçoivent moins de 7,5 mg de prednisone ou l'équivalent par jour. |
Réactions de grade 2 d'une durée de 6 semaines ou plus Incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 7,5 mg de prednisone ou l'équivalent par jour Grade 3 ou 4 | Arrêter définitivement YERVOY |
Préparation Et Administration
- Ne pas agiter le produit.
- Inspectez visuellement les produits médicamenteux parentéraux pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration. Jeter le flacon si la solution est difficile, il y a une décoloration prononcée (la solution peut avoir une couleur jaune pâte), ou il y a des particules étrangères autres que translucides-towhite, particules amorphes.
Préparation De La Solution
- Autoriser les flacons à température ambiante pendentif environ 5 minutes avant la préparation de la perfusion.
- Retirer le volume requis de YERVOY et transférer dans un sac intraveineux.
- Diluer avec 0,9% Injection de chlore de sodium, USP ou 5% Injection de Dextrose, USP pour préparer une solution diluée avec une concentration finale allant de 1 mg/mL à 2 mg/mL. Mélanger la solution diluée par inversion douce.
- Conserver la solution diluée pendante au plus 24 heures sous réfrigération (2°C à 8°C, 36°F à 46°F) ou à température ambiante (20°C à 25°C, 68°F à 77°F).
- Jeter les flacons partiellement utilisés ou les flacons vides de YERVOY.
Instructions d'Administration
- Ne pas mélanger YERVOY avec d'autres médicaments, ni l'administrer en perfusion avec d'autres médicaments.
- Rincer la ligne intraveineuse avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou une injection de dextrose à 5%, USP après chaque dose.
- Administrer une solution diluée pendante 90 minutes par voie intraveineuse contenant des nations unies filtrer en ligne stérile, non pyrogène, à faible liaison protectrice.
Aucun.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Орвой peut entraîner des réactions immunitaires graves et mortelles.
Entérocolite à Médiation Immunitaire
Une entérocolite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec Орвой.
Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'entérocolite (tels que diarrhée, douleurs abdominales, mucus ou sang dans les selles, avec ou sans fièvre) et de perforation intestinale (tels que signes péritonéaux et iléus). Chez les patients symptomatiques, exclure les étiologies infectieuses et envisager une évaluation endoscopique pour les symptômes persistants ou graves.
L'arrêt définitif de Орвой chez les patients atteints d'entérocolite sévère et l'initiation de corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. En cas d'amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, initier la conicité des corticostéroïdes et continuer à diminuer pendant au moins 1 mois. Dans les essais cliniques, le rétrécissement rapide des corticostéroïdes a entraîné une récidive ou une aggravation des symptômes de l'entérocolite chez certains patients. Envisagez d'ajouter des anti-TNF ou d'autres agents immunosuppresseurs pour la prise en charge de l'entérocolite à médiation immunitaire ne répondant pas aux corticostéroïdes systémiques dans les 3 à 5 jours ou récurrente après l'amélioration des symptômes
Ne pas administrer de doses de Орвой en cas d'entérocolite modérée, administrer un traitement antidiarrhéique et, en cas de persistance supérieure à 1 semaine, initier des corticostéroïdes systémiques à la dose de 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent.
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant 3 mg/kg dans l'essai 1, une entérocolite à médiation immunitaire sévère, potentiellement mortelle ou mortelle (diarrhée de 7 selles ou plus au-dessus de la valeur initiale, fièvre, iléus, signes péritonéaux, grade 3 à 5) est survenue chez 34 patients traités (7%) et modérée (diarrhée avec jusqu'à 6 selles au-dessus de la valeur initiale, douleurs abdominales, mucus ou sang dans les selles, grade 2) chez 28 patients traités (5%). Chez l'ensemble des patients traités (n=511), 5 patients (1%) ont développé une perforation intestinale, 4 patients (0,8%) sont décédés des suites de complications et 26 patients (5%) ont été hospitalisés pour entérocolite sévère
Le délai médian d'apparition de l'entretocolite de grade 3 à 5 était de 1,7 mois (intervalle de 11 jours à 3,1 mois) et de 1,4 mois pour l'entretocolite de grade 2 (intervalle de 2 jours à 4,3 mois).
Vingt-neuf patients (85%) atteints d'entérocolite de grade 3 à 5 ont été traités par des corticostéroïdes à forte dose (≥40 mg équivalent prednisone par jour), avec une dose médiane de 80 mg / jour de prednisone ou équivalente, la durée médiane du traitement était de 16 jours (allant jusqu'à 3.2 mois) suivi d'un cône corticostéroïde. Sur les 28 patients atteints d'entérocolite modérée, 46% n'ont pas été traités par des corticostéroïdes systémiques, 29% ont été traités par < 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour pendant une durée médiane de 1.2 mois, et 25% ont été traités avec des corticostéroïdes à forte dose pendant une durée médiane de 10 jours avant la contraction des corticostéroïdes. L'infliximab a été administré à 5 (8%) des 62 patients atteints d'entérocolite à médiation immunitaire modérée, sévère ou potentiellement mortelle après une réponse inadaptée aux corticostéroïdes
Sur les 34 patients atteints d'entérocolite de grade 3 à 5, 74% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration de la gravité de grade 2 et 24% ne se sont pas améliorés. Parmi les 28 patients atteints d'entérocolite de grade 2, 79% ont présenté une résolution complète, 11% se sont améliorés et 11% ne se sont pas améliorés.
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant 10 mg/kg dans l'essai 2, une entérocolite à médiation immunitaire de grade 3 à 5 est survenue chez 76 patients (16%) et une entérocolite de grade 2 chez 68 patients (14%). Sept patients (1,5%) ont développé une perforation intestinale et 3 patients (0,6%) sont décédés des suites de complications.
Le délai médian d'apparition de l'entretocolite de grade 3 à 4 était de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 33,1 mois) et de 1,1 mois pour l'entretocolite de grade 2 (intervalle: 1 jour à 20,6 mois).
Soixante et onze patients (95%) atteints d'entérocolite de grade 3 à 4 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 4,7 mois (allant jusqu'à 52,3 mois).
Sur les 68 patients atteints d'entérocolite modérée, 51 patients (75%) ont été traités par des corticostéroïdes systémiques avec une durée médiane de traitement de 3,5 mois (allant jusqu'à 52,2 mois). L'immunosuppression sans corticostéroïdes, constituée presque exclusivement d'infliximab, a été utilisée pour traiter 36% des patients atteints d'entérocolite de grade 3 à 4 et 15% des patients présentant un événement de grade 2.
Sur les 75 patients atteints d'alzheimer à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 86% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration au grade 1 et 11% ne se sont pas améliorés. Parmi les 68 patients atteints d'entérocolite de grade 2, 94% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration au grade 1 et 3% ne se sont pas améliorés.
Hépatite à Médiation Immunitaire
Une hépatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec Орвой.
Surveiller les tests de la fonction hépatique (taux de transaminases hépatiques et de bilirubine) et évaluer les signes et symptômes d ' hépatotoxicité avant chaque dose de Орвой. Chez les patients atteints d'hépatotoxicité, exclure les causes infectieuses ou malignes et augmenter la fréquence de la surveillance du test de la fonction hépatique jusqu'à la résolution.
L'arrêté définitif de Орвой chez les patients présentant une hépatotoxicité de grade 3 à 4 et l'administration de corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. Lorsque les tests de la fonction hépatique montrent une amélioration soutenue ou un retour à la valeur initiale, initiez un rétrécissement des corticostéroïdes et continuez à diminuer pendant 1 mois. Tout au long du programme de développement clinique de Орвой, le traitement par le mycophénolate a été administré à des patients présentant une hépatite sévère persistante malgré une forte dose de corticostéroïdes. Ne pas administrer le médicament aux patients atteints d'hépatotoxicité de grade 2
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant 3 mg / kg dans l'essai 1, une hépatotoxicité sévère, potentiellement mortelle ou mortelle (élévation de l'ASAT ou de l'ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale ou élévation de la bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 à 5) est survenue chez 8 patients traités par.2% et hospitalisation en 0.4% de Ервой patients traités. 13 patients supplémentaires (2.5%) ont présenté une hépatotoxicité modérée se manifestant par des anomalies du test de la fonction hépatique (élévations ASAT ou ALAT de plus de 2.5 fois mais pas plus de 5 fois la limite supérieure de l'élévation normale ou totale de la bilirubine supérieure à 1.5 fois mais pas plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, Grade 2). La pathologie sous-jacente n'a pas été vérifiée chez tous les patients, mais dans certains cas, elle comprenait une hépatite à médiation immunitaire. Le nombre de patients atteints d'hépatite prouvée par biopsie était insuffisant pour caractériser l'évolution clinique de cet événement
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant 10 mg/kg dans l'essai 2, des hépatites à médiation immunitaire de grade 3 à 4 sont survenues chez 51 patients (11%) et des hépatites à médiation immunitaire modérées de Grade 2 sont survenues chez 22 patients (5%). Une biopsie hépatique réalisée chez 6 patients atteints d'hépatite de grade 3 à 4 a montré des signes d'hépatite toxique ou auto immune. Le délai médian d'apparition de l'hépatite de grade 3 à 4 était de 2.0 mois (gamme: 1 jour à 4.2 mois) et pour l'hépatite de grade 2 était 1.4 mois (gamme: 13 jours à 6.5 mois). Sur les 51 patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 94% ont connu une résolution complète, 4% ont connu une amélioration au grade 1 et 2% ne se sont pas améliorés. Sur les 22 patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire de grade 2, 91% ont présenté une résolution complète et 9% ne se sont pas améliorés
Quarante - six patients (90%) atteints d'hépatite de grade 3 à 4 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 4,4 mois (allant jusqu'à 56,1 mois). Seize patients (73%) atteints d'hépatite modérée ont été traités par des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 2,6 mois (allant jusqu'à 41,4 mois).
Administration Concomitante De Vemurafenib
Dans une étude portant sur la détermination de la dose, des augmentations de grade 3 des transaminases avec ou sans augmentation concomitante de la bilirubine totale sont survenues chez 6 des 10 patients qui ont reçu simultanément 3 mg/kg et du vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour).
Dermatite à Médiation Immunitaire
Une dermatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec Орвой.
Surveiller les patients pour les signes et les symptômes de dermatite, tels que les éruptions cutanées et le prurit. Au moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes ou symptômes de dermatite doivent être considérés comme à médiation immunitaire.
Arrêt définitif du traitement chez les patients présentant un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une éruption cutanée compliquée par une ulcération cutanée pleine épaisseur, ou des manifestations nécrotiques, bulles ou hémorragiques. Administrer des corticostéroïdes systématiques à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent. Lorsque la dermatite est contrôlée, le rétrécissement des corticostéroïdes doit se produire sur une période d'au moins 1 mois. Suspension de l'administration de Орвой chez les patients présentant des signes et symptômes modérés à sévères.
Pour les dermatites légères à modérées, telles que les éruptions cutanées localisées et le prurit, traiter de manière symptomatique. Administrer des corticostéroïdes topiques ou systématiques s'il n'y a pas d'amélioration des symptômes dans un délai de 1 semaine.
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant 3 mg/kg dans l'essai 1, des dermatites immunitaires sévères, potentiellement mortelles ou mortelles (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou éruption cutanée compliquée par une ulcération cutanée pleine épaisseur, ou des manifestations nécrotiques, bulles ou hémorragiques, grade 3 à 5) sont apparues chez 13 patients traités (2,5%). Un patient (0,2%) est décédé des suites d'une nécrolyse épidermique toxique et un autre patient a dû être hospitalisé pour une dermatite sévère. Il y avait 63 patients (12%) atteints de dermatite modérée (grade 2).
Le délai médian avant l'apparition d'une dermatite immunitaire modérée, sévère ou mettant le pronostic vital en jeu était de 22 jours et variait jusqu'à 4,0 mois à compter du début de la dermatite.
Sept patients traités (54%) atteints de dermatite sévère ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (dose médiane de 60 mg de prednisone/jour ou équivalent) pendant 3,4 mois au maximum, suivis d'une diminution de la corticothérapie. Sur ces 7 patients, 6 avaient une résolution complète, le délai de résolution allant jusqu'à 3,6 mois.
Sur les 63 patients présentant une dermatite modérée, 25 (40%) ont été traités par des corticostéroïdes systémiques (médiane de 60 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant une médiane de 15 jours, 7 (11%) ont été traités uniquement par des corticostéroïdes topiques et 31 (49%) n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Quarante-quatre patients (70%) atteints de dermatite modérée ont été signalés comme ayant une résolution complète, 7 (11%) ont été améliorés à une gravité légère (grade 1) et 12 (19%) n'ont présenté aucune amélioration.
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant 10 mg/kg dans l'essai 2, des dermatites à médiation immunitaire de grade 3 à 4 sont apparues chez 19 patients (4%). 99 patients (21%) présentaient une dermatite modérée (grade 2). Le délai médian d'apparition de la dermatite de grade 3 à 4 était de 14 jours (intervalle: 5 jours à 11,3 mois) et de 11 jours pour la dermatite de grade 2 (intervalle: 1 jour à 16,6 mois).
Seize patients (84%) atteints de dermatite de grade 3 à 4 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques pendant une période médiane de 21 jours (allant jusqu'à 49,2 mois), ce qui a entraîné une résolution complète de la dermatite dans un délai médian de 4,3 mois (allant jusqu'à 44,4 mois). Sur les 3 patients (16%) non traités par corticostéroïdes systémiques ou topiques, 2 (11%) présentaient une résolution complète et 1 avait une amélioration au grade 1.
Sur les 99 patients atteints de dermatite de grade 2, 67 (68%) ont été traités par des corticostéroïdes systémiques pendant une période médiane de 2,6 mois, 16 (16%) ont été traités uniquement par des corticostéroïdes topiques et 16 (16%) n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Soixante-dix-sept patients (78%) avaient une résolution complète, 15 (15%) étaient devenus légers (classe 1) et 7 (7%) ne s'étaient pas améliorés.
Neuropathies à Médiation Immunitaire
Des neuropathies à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peuvent survenir avec Орвой.
Surveiller les symptômes de neuropathie motrice ou sensorielle tels qu'une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensorielles ou une paresthésie. Arrêt définitif de Орвой chez les patients atteints de neuropathie sévère (interférant avec les activités quotidiennes) tels que les syndromes de type Guillain-Barré. Mettre en place une intervention médicale appropriée pour la prise en charge de la neuropathie sévère. Envisager l'initiation de corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalente en cas de neuropathies sévères. Ne pas administrer de doses aux patients atteints de neuropathie modérée (ne pas interférer avec les activités quotidiennes)
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant 3 mg / kg dans l'essai 1, 1 cas de syndrome de Guillain-Barré mortel et 1 cas de neuropathie motrice périphérique sévère (grade 3) ont été rapportés. Tout au long du programme de développement clinique de Šрвой, une myasthénie grave et d'autres cas de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés.
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant 10 mg/kg dans l'essai 2, une neuropathie à médiation immunitaire de grade 3 à 5 est survenue chez 8 patients (2%), le seul décès étant dû à des complications du syndrome de Guillain-Barré. Une neuropathie à médiation immunitaire modérée de grade 2 est survenue chez 1 patient (0,2%).
Le délai d'apparition chez les 9 patients atteints de neuropathie à médiation immunitaire de grade 2 à 5 variait de 1,4 à 27,4 mois. Les 8 patients atteints de neuropathie de grade 3 à 5 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques (intervalle: 3 jours à 38,3 mois) et 3 ont également reçu du tacrolimus. Quatre des 8 patients atteints de neuropathie à médiation immunitaire de grade 3 à 5 ont présenté une résolution complète, 1 a été amélioré au grade 1 et 3 ne s'est pas amélioré. Le seul patient atteint d'une neuropathie à médiation immunitaire de grade 2 a connu une résolution complète sans l'utilisation de corticostéroïdes.
Endocrinopathies à Médiation Immunitaire
Des endocrinopathies à médiation immunitaire, y compris des cas mettant le pronostic vital en danger, peuvent survenir avec Орвой.
Surveiller les patients pour les signes cliniques et les symptômes d'hypophysite, d'insuffisance surrénalienne (y compris la crise surrénalienne) et d'hyper-ou d'hypothyroïdie. Les patients peuvent présenter de la fatigue, des maux de tête, des changements d'état mental, des douleurs abdominales, des habitudes intestinales habitées et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques pouvant ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. Au moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes ou symptômes d'endocrinopathies doivent être considérés comme à médiation immunitaire.
Surveiller les chimies cliniques, le taux d'hormone adénocorticotrope (ACTH) et les tests de la fonction thyroïdienne au début du traitement, avant chaque dose et selon les indications cliniques en fonction des symptômes. Chez un nombre limité de patients, l'hypophysite a été diagnostiquée par des études d'imagerie par hypertrophie de l'hypophyse.
Ne pas administrer de doses aux patients symptomatiques et envisager de les orienter vers un endocrinologue. Initier des corticostéroïdes systématiques à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, et initier un traitement hormonal substitutif approprié.
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant 3 mg / kg dans l'essai 1, des endocrinopathies immuno-médiées graves à mort (nécessitant une hospitalisation, une intervention médicale urgente ou interférant avec les activités de la vie quotidienne, de grade 3 à 4) sont survenues chez 9 patients traités (1.8%). Les 9 patients présentaient un hypopituitarisme et certains présentaient des endocrinopathies concomitantes supplémentaires telles qu'une insuffisance rénale, un hypogonadisme et une hypothyroïdie. Six des 9 patients ont été hospitalisés pour des endocrinopathies sévères. Une endocrinopathie modérée (nécessitant un remplacement hormonal ou une intervention médicale, grade 2) est survenue chez 12 patients (2.3%) et consistait en hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme, et 1 cas chacun d'hyperthyroïdie et le syndrome de Cushing. Le délai médian avant l'apparition de l'endocrinopathie à médiation immunitaire modérée à sévère était de 2.5 mois et allant jusqu'à 4.4 mois après le début de Ервой
Sur les 21 patients atteints d'endocrinopathie modérée à mortelle, 17 patients ont eu besoin d'un traitement hormonal substitutif à long terme comprenant, le plus souvent, des hormones surréniques (n=10) et des hormones thyroïdiennes (n=13).
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant 10 mg/kg dans l'essai 2, des endocrinopathies à médiation immunitaire de grade 3 à 4 sont survenues chez 39 patients (8%) et des endocrinopathies à médiation immunitaire de Grade 2 chez 93 patients (20%). Sur les 39 patients atteints d'endocrinopathies à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 35 patients présentaient un hypopituitarisme (associé à une ou plusieurs endocrinopathies secondaires, e.g., insuffisance rénale, hypogonadisme et hypothyroïdie), 3 patients présentaient une hyperthyroïdie et 1 présentait une hypothyroïdie primaire. Le délai médian avant l'apparition de l'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 3 à 4 était de 2.2 mois (gamme: 2 jours à 8 mois). Vingt-sept des 39 patients (69%) ont été hospitalisés pour des endocrinopathies à médiation immunitaire, et 4 patients (10%) ont été signalés comme ayant une résolution
Parmi les 93 patients atteints d'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 2, 74 présentaient un hypopituitarisme primaire (associé à une ou plusieurs endocrinopathies secondaires, p. ex. insuffisance rénale, hypogonadisme et hypothyroïdie), 9 présentaient une hypothyroïdie primaire, 3 une hyperthyroïdie, 3 une thyroïdite avec hypo-ou hyperthyroïdie, 2 un hypogonadisme, 1 une hyperthyroïdie et un hypopituitarisme et 1 sujet a développé une ophtalmopathie de Graves. Le délai médian avant l'apparition de l'endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 2 était de 2,1 mois (intervalle: 9 jours à 19,3 mois), et 20% ont été signalés comme ayant une résolution
Cent vingt-quatre patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques en tant qu'immunosuppression et/ou hormone surrénale substitutive pour une endocrinopathie à médiation immunitaire de grade 2 à 4. Parmi ceux-ci, 42 (34%) ont pu arrêter les corticostéroïdes. Soixante-treize patients ont reçu des hormones thyroïdiennes pour le traitement de l'hyperthyroïdie à médiation immunitaire de grade 2 à 4. Parmi ceux-ci, 14 patients (19%) ont pu interrompre le traitement de remplacement de la thyroïde.
Autres Effets Indésirables À Médiation Immunitaire, Y Compris Les Ocularmanifestations
L'arrêt définitif de Орвой en cas d'effets indésirables cliniquement significatifs ou sévères à médiation immunitaire. Initier des corticostéroïdes systématiques à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalentes en cas d'effets indésirables graves à médiation immunitaire.
Administrer des collyres corticostéroïdes aux patients qui développent une uvéite, une iritis ou une épisclérite. Interroger définitivement le traitement de la maladie oculaire à médiation immunitaire qui ne répond pas au traitement immunosuppresseur local. Si l'uvéite survit en association avec d'autres effets irréversibles à médiation immunitaire, envisager un syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike, qui a été observé chez des patients traités par Орвой et peut nécessiter un traitement par stéroïdes systématiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.
Le Mélanome Métastatique
Au cours de l'essai 1, les effets indésirables cliniquement significatifs à médiation immunitaire suivants ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Орвой: néphrite, pneumonite, méningite, péricardite, uvéite, iritis et anémie hémolytique.
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Dans l'essai 2, les effets indésirables cliniquement significatifs d'origine immunitaire suivants ont été observés chez moins de 1% des patients traités sauf indication contraire: éosinophilie (2,1%), pancréatite (1,3%), méningite, pneumonite, sarcoïdose, péricardite, uvéite et myocardite mortelle.
Autre Expérience Clinique
Au cours de 21 essais portant sur des doses variant entre 0,1 et 20 mg/kg (n=2478), les effets indubitables probables d'origine immunitaire suivants ont également été rapportés avec une incidence inférieure à 1%: angiopathie, artérite temporaire, vascularite, polymyalgie rhumatismale, conjonctivite, blépharite, épisclérite, sclérite, iritis, vascularite leucocytoclastique, érythème polymorphe, psoriasis, arthrite, thyroïdite auto-immune, hypoacousie neurosensorielle, neuropathie centrale auto-immune (encéphalite), myosite, polymyosite, myosite oculaire, anémie hémolytique et néphrite.
Toxicité embryonnaire-fœtale
Sur la base de son mécanisme d'action et des données provenant d'études chez l'animal, Орвой peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration d'ipilimumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouplement a entraîné une incidence plus élevée d'avortement, de mortinatalité ,d'accouplement prématuré (avec un poids de naissance inférieur correspondant) et une incidence plus élevée de mortalité infantile en fonction de la dose. Les effets de l'ipilimumab sont susceptibles d'être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Aviser les femelles de leur potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par un schéma posologique contenant du Орвой et pendant les 3 mois qui suivent la dernière dose de Орвой
Informations sur le Conseil des Patients
Conseils au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide De Médicament).
Effets Indésirables à Médiation Immunitaire
Informer les patients du risque potentiel d'effets indésirables à médiation immunitaire.
Toxicité Embryonnaire-Fœtale
Aviser les patientes que Орвой peut causer des lésions fœtales. Aviser les femelles du potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Орвой et pendant 3 mois après la dernière dose. Conseillez aux patientes de contacter leur fournisseur de soins de santé ayant une grossesse connue ou soupçonnée. Aviser les femmes qui pourraient avoir été exposées à Орвой pendant la grossesse de communiquer avec Bristol-Myers Squibb au 1-800-721-5072.
Informez les patientes qu'il existe une étude de surveillance de l'innocence de la grossesse qui surveille l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à Орвой pendant la grossesse, et elles peuvent être inscrites en composant le 1-844-593-7869.
Lactation
Conseillez aux femmes de ne pas aller pendant le traitement par Орвой et pendant 3 mois après la dernière dose.
Toxicologie Non clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Le potentiel cancérigène de l'ipilimumab n'a pas été évalué dans les études animales à long terme, et le potentiel génotoxique de l'ipilimumab n'a pas été évalué.
Aucune étude de fécondité n'a été réalisée avec l'ipilimumab.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Résumé des Risques
Sur la base des données d'études chez l'animal et de son mécanisme d'action, Орвой peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration d'ipilimumab à des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouplement a entraîné une incidence plus élevée d'avortement, de mortinatalité ,d'accouplement prématuré (avec un poids de naissance inférieur correspondant) et une incidence plus élevée de mortalité infantile en fonction de la dose (voir Données). Les effets de l'ipilimumab sont susceptibles d'être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. L'IgG1 humain est connu pour traverser la barrière placentaire et l'ipilimumab est un IgG1, par conséquent, l'ipilimumab a le potentiel d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Les données sur l'exposition chez l'homme chez la femme enceinte sont insuffisantes. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement.
Une étude de surveillance de la sécurité de la grossesse a été mise en place pour recueillir des informations sur les grossesses chez les femmes qui ont reçu un vaccin. Les fournisseurs de soins de santé sont encouragés à inscrire les patients ou à faire inscrire leurs patients directement en composant le 1-844-593-7869.
Données
Les Données Sur Les Animaux
Dans une étude combinée du développement embryo-fœtal et péri-postnatal, des singes cynomolgus gravides ont reçu de l'ipilimumab toutes les 3 semaines depuis le début de l'organogenèse au cours du premier trimestre jusqu'à la parturition. Aucun effet irréalisable lié au traitement sur la reproduction n'a été détecté au cours des deux premiers trimestres de la grossesse. À partir du troisième trimestre, l'administration d'ipilimumab à des doses entraînant une exposition d'environnement 2.6 à 7.2 fois l'exposition humaine à une dose de 3 mg / kg a entraîné une augmentation liée à la dose de l'avortement, de la mortinatalité, de l'accompagnement prématuré (avec un poids de naissance inférieur correspondant) et une augmentation de l'incidence de la mortalité infantile. En outre, des anomalies du développement ont été identifiées dans le système urogénital de 2 bébés singes exposés in utero à 30 mg / kg d'ipilimumab (7,2 fois l'ASC chez l'homme à la dose de 3 mg / kg). Une femelle singe a eu une anémie rénale unilatérale du rein gauche et de l'urètre, et 1 mâle singe a eu un urètre perforé avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané.
Des souris génétiquement modifiées hétérozygotes pour CTLA-4 (CTLA − 4/ -), cible de l'ipilimumab, semblaient en bonne santé et ont donné naissance à une progéniture hétérozygote CTLA− 4 / - saine. Les souris hétérozygotes CTLA - 4 / -accouplées ont également produit une progéniture déficiente en CTLA-4 (négatif homozygote, CTLA-4−/−). Le CTLA-4−/− la progéniture négative homozygote semblait en bonne santé à la naissance, présentait des signes de maladie lymphoproliférative multiorganique à l'âge de 2 semaines et tous mouraient à l'âge de 3 à 4 semaines avec une lymphoprolifération massive et une destruction des tissus multiorganiques.
Lactation
Résumé des Risques
On ne sait pas si Šрвой est présent dans le lait maternel. Chez le singe, l'ipilimumab était présent dans le lait (voir Données). Il n'y a pas de données permettant d'évaluer les effets de Šрвой sur la production laitière. Conseiller aux femmes d 'arrêter l' allaitement pendant le traitement par Орвой et pendant les 3 mois suivant la dose finale.
Données
Chez les singes traités à des doses entraînant des expositions 2,6 et 7,2 fois plus élevées que chez les humains à une dose de 3 mg/kg, l'ipilimumab était présent dans le lait à des concentrations de 0,1 mcg/mL et 0,4 mcg/mL, ce qui représente un rapport allant jusqu'à 0,3% de la concentration sérique à l'état d'équilibre du médicament.
Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur
Contraception
Sur la base de son mécanisme d'action, Орвой peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Aviser les femelles du potentiel reproducteur de l'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement par Šрвой et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de Šрвой.
Utilisation Pédiatrique
L'innocence et l'efficacité de Šрвой ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus. L'utilisation de Šрвой dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées de Šрвой chez l'adulte et des données pharmacocinétiques de population démontrant que l'exposition à une dose de 3 mg/kg chez les enfants et les adultes est comparable. En outre, la biologie tumorale et l'évolution du mélanome avancé sont suffisamment similaires chez les adultes et les patients pédiatriques de 12 ans et plus pour permettre l'extrapolation des données des adultes aux patients pédiatriques.
L'innocuité et l'efficacité pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans n'ont pas été établies.
Šрвой a été évalué chez un total de 45 patients pédiatriques au cours de deux essais cliniques. Dans un essai de détermination de la dose, 33 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides rechutes ou réfractaires ont été évalués. L'âge médian était de 13 ans (entre 2 et 21 ans) et 20 patients avaient ≥12 ans. Орвой a été administré à des doses de 1, 3, 5 et 10 mg/kg par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à la progression ou l'arrêt du traitement.
Орвой a également été évalué dans un essai ouvert, à un seul bras, chez 12 patients pédiatriques âgés de ≥12 ans (entre 12 et 16 ans) atteints d'un mélanome malin de stade 3 ou 4 non résécable précédemment traité ou non traité. Les patients ont reçu 3 mg/kg (4 patients) ou 10 mg / kg (8 patients) par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses.
Sur les 17 patients ≥12 ans atteints de mélanome traités par Орвой dans les deux études, deux patients ont présenté des réponses objectives, dont une réponse partielle qui a été prolongée pendant 16 mois. Il n'y a eu aucune réponse chez les patients atteints de tumeurs solides non moléculaires.
Le profil général de tolérance de Šрвой chez les enfants et les adolescents était compatible avec le profil de tolérance chez les adultes.
Pharmacocinétique pédiatrique (PK)
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données regroupées disponibles de 565 patients provenant de 4 études adultes de phase 2 (N=521) et de 2 études pédiatriques (N=44), la clarté normalisée du poids corporel de l'ipilimumab est comparable entre les patients adultes et les patients pédiatriques. Chez les patients pédiatriques ayant un schéma posologique de 3 mg / kg toutes les 3 semaines, la moyenne géométrique simulée (CV%) à l'état d'équilibre des concentrations sérieuses maximales et minimales d'ipilimumab était de 65.8 (17.6%) et 20.7 (33.1%) mcg / mL (pour 2 à 6 ans), 70.1 (19.6%) et 19.6 (42.9%) mcg / mL (pour 6 à <12 ans), et 73.3 (20.6%) et 17.8 (50.8%) mcg / mL (pour 12 ans et plus), qui sont comparables à ceux chez les patients adultes
Utilisation Gériatrique
Sur les 511 patients traités par Орвой dans l'essai 1, 28% étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été signalée entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans).
L'essai 2 n'inclut pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Insuffisance Rénale
Aucun ajustement posologique n 'est nécessaire chez les patients atteints d' insuffisance rénale.
Insuffisance Hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [TB] >1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ASAT >LSN). Орвой n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (TB >1,5 à 3,0 fois la LSN et toute ASAT) ou sévère (TB >3 fois la LSN et toute ASAT).
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
YERVOY peut entraîner des réactions immunitaires graves et mortelles.
Entérocolite à Médiation Immunitaire
Une entérocolite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec YERVOY.
Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'entérocolite (tels que diarrhée, douleurs abdominales, mucus ou sang dans les selles, avec ou sans fièvre) et de perforation intestinale (tels que signes péritonéaux et iléus). Chez les patients symptomatiques, exclure les étiologies infectieuses et envisager une évaluation endoscopique pour les symptômes persistants ou graves.
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients atteints d'entérocolite sévère et initier des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. En cas d'amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, initier la conicité des corticostéroïdes et continuer à diminuer pendant au moins 1 mois. Dans les essais cliniques, le rétrécissement rapide des corticostéroïdes a entraîné une récidive ou une aggravation des symptômes de l'entérocolite chez certains patients. Envisagez d'ajouter des anti-TNF ou d'autres agents immunosuppresseurs pour la prise en charge de l'entérocolite à médiation immunitaire ne répondant pas aux corticostéroïdes systémiques dans les 3 à 5 jours ou récurrente après l'amélioration des symptômes
Suspendre l'administration de YERVOY en cas d'entérocolite modérée, administrer un traitement antidiarrhéique et, s'il persiste pendant plus de 1 semaine, initier des corticostéroïdes systémiques à une dose de 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent.
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant 3 mg/kg de YERVOY dans l'essai 1, une entérocolite à médiation immunitaire sévère, potentiellement mortelle ou mortelle (diarrhée de 7 selles ou plus au-dessus des valeurs initiales, fièvre, iléus, signes péritonéaux, grade 3 à 5) est survenue chez 34 patients traités par YERVOY (7%) et modérée (diarrhée avec jusqu'à 6 selles au-dessus des valeurs initiales, douleurs abdominales, glaire ou sang dans les selles, grade 2) chez 28 patients traités par YERVOY (5%). Chez tous les patients traités par YERVOY (n=511), 5 patients (1%) ont développé une perforation intestinale, 4 patients (0,8%) sont décédés des suites de complications et 26 patients (5%) ont été hospitalisés pour entérocolite sévère
Le délai médian d'apparition de l'entretocolite de grade 3 à 5 était de 1,7 mois (intervalle de 11 jours à 3,1 mois) et de 1,4 mois pour l'entretocolite de grade 2 (intervalle de 2 jours à 4,3 mois).
Vingt-neuf patients (85%) atteints d'entérocolite de grade 3 à 5 ont été traités par des corticostéroïdes à forte dose (≥40 mg équivalent prednisone par jour), avec une dose médiane de 80 mg / jour de prednisone ou équivalente, la durée médiane du traitement était de 16 jours (allant jusqu'à 3.2 mois) suivi d'un cône corticostéroïde. Sur les 28 patients atteints d'entérocolite modérée, 46% n'ont pas été traités par des corticostéroïdes systémiques, 29% ont été traités par < 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour pendant une durée médiane de 1.2 mois, et 25% ont été traités avec des corticostéroïdes à forte dose pendant une durée médiane de 10 jours avant la contraction des corticostéroïdes. L'infliximab a été administré à 5 (8%) des 62 patients atteints d'entérocolite à médiation immunitaire modérée, sévère ou potentiellement mortelle après une réponse inadaptée aux corticostéroïdes
Sur les 34 patients atteints d'entérocolite de grade 3 à 5, 74% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration de la gravité de grade 2 et 24% ne se sont pas améliorés. Parmi les 28 patients atteints d'entérocolite de grade 2, 79% ont présenté une résolution complète, 11% se sont améliorés et 11% ne se sont pas améliorés.
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg/kg dans l'essai 2, une entérocolite à médiation immunitaire de grade 3 à 5 est survenue chez 76 patients (16%) et une entérocolite de grade 2 chez 68 patients (14%). Sept patients (1,5%) ont développé une perforation intestinale et 3 patients (0,6%) sont décédés des suites de complications.
Le délai médian d'apparition de l'entretocolite de grade 3 à 4 était de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 33,1 mois) et de 1,1 mois pour l'entretocolite de grade 2 (intervalle: 1 jour à 20,6 mois).
Soixante et onze patients (95%) atteints d'entérocolite de grade 3 à 4 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 4,7 mois (allant jusqu'à 52,3 mois).
Sur les 68 patients atteints d'entérocolite modérée, 51 patients (75%) ont été traités par des corticostéroïdes systémiques avec une durée médiane de traitement de 3,5 mois (allant jusqu'à 52,2 mois). L'immunosuppression sans corticostéroïdes, constituée presque exclusivement d'infliximab, a été utilisée pour traiter 36% des patients atteints d'entérocolite de grade 3 à 4 et 15% des patients présentant un événement de grade 2.
Sur les 75 patients atteints d'alzheimer à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 86% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration au grade 1 et 11% ne se sont pas améliorés. Parmi les 68 patients atteints d'entérocolite de grade 2, 94% ont connu une résolution complète, 3% ont connu une amélioration au grade 1 et 3% ne se sont pas améliorés.
Hépatite à Médiation Immunitaire
Une hépatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec YERVOY.
Surveiller les tests de la fonction hépatique (taux de transaminase hépatique et de bilirubine) et évaluer les signes et symptômes d'hépatotoxicité avant chaque dose de YERVOY. Chez les patients atteints d'hépatotoxicité, exclure les causes infectieuses ou malignes et augmenter la fréquence de la surveillance du test de la fonction hépatique jusqu'à la résolution.
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant une hépatotoxicité de grade 3 à 4 et administrer des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone ou équivalent. Lorsque les tests de la fonction hépatique montrent une amélioration soutenue ou un retour à la valeur initiale, initiez un rétrécissement des corticostéroïdes et continuez à diminuer pendant 1 mois. Dans le cadre du programme de développement clinique de YERVOY, le traitement par le mycophénolate a été administré à des patients présentant une hépatite sévère persistante malgré des corticostéroïdes à forte dose. Retenir YERVOY chez les patients atteints d'hépatotoxicité de grade 2
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg / kg dans l'essai 1, une hépatotoxicité sévère, potentiellement mortelle ou mortelle (élévation de l'ASAT ou de l'ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale ou élévation de la bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 à 5) est survenue chez 8 patients traités par YERVOY (2%),.2% et hospitalisation en 0.4% des patients traités par YERVOY. 13 patients supplémentaires (2.5%) ont présenté une hépatotoxicité modérée se manifestant par des anomalies du test de la fonction hépatique (élévations ASAT ou ALAT de plus de 2.5 fois mais pas plus de 5 fois la limite supérieure de l'élévation normale ou totale de la bilirubine supérieure à 1.5 fois mais pas plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, Grade 2). La pathologie sous-jacente n'a pas été vérifiée chez tous les patients, mais dans certains cas, elle comprenait une hépatite à médiation immunitaire. Le nombre de patients atteints d'hépatite prouvée par biopsie était insuffisant pour caractériser l'évolution clinique de cet événement
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg/kg dans l'essai 2, une hépatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4 est survenue chez 51 patients (11%) et une hépatite à médiation immunitaire modérée de grade 2 chez 22 patients (5%). Une biopsie hépatique réalisée chez 6 patients atteints d'hépatite de grade 3 à 4 a montré des signes d'hépatite toxique ou auto immune. Le délai médian d'apparition de l'hépatite de grade 3 à 4 était de 2.0 mois (gamme: 1 jour à 4.2 mois) et pour l'hépatite de grade 2 était 1.4 mois (gamme: 13 jours à 6.5 mois). Sur les 51 patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4, 94% ont connu une résolution complète, 4% ont connu une amélioration au grade 1 et 2% ne se sont pas améliorés. Sur les 22 patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire de grade 2, 91% ont présenté une résolution complète et 9% ne se sont pas améliorés
Quarante - six patients (90%) atteints d'hépatite de grade 3 à 4 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 4,4 mois (allant jusqu'à 56,1 mois). Seize patients (73%) atteints d'hépatite modérée ont été traités par des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement était de 2,6 mois (allant jusqu'à 41,4 mois).
Administration Concomitante De Vemurafenib
Dans un essai de détermination de la dose, des augmentations de grade 3 des transaminases avec ou sans augmentation concomitante de la bilirubine totale sont survenues chez 6 des 10 patients ayant reçu simultanément YERVOY (3 mg/kg) et vemurafenib (960 mg deux fois ou 720 mg deux fois).
Dermatite à Médiation Immunitaire
Une dermatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peut survenir avec YERVOY.
Surveiller les patients pour les signes et les symptômes de dermatite, tels que les éruptions cutanées et le prurit. Au moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes ou symptômes de dermatite doivent être considérés comme à médiation immunitaire.
Interrogatoire définitif YERVOY chez les patients atteints du syndrome de Stevens-Johnson, d'une nécrolyse épidermique toxique ou d'une éruption cutanée compliquée par une ulcération cutanée pleine épaisseur ou des manifestations nécrotiques, bulles ou hémorragiques. Administrer des corticostéroïdes systématiques à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent. Lorsque la dermatite est contrôlée, le rétrécissement des corticostéroïdes doit se produire sur une période d'au moins 1 mois. Suspendre l'administration de YERVOY chez les patients présentant des signes et symptômes modérés à sévères.
Pour les dermatites légères à modérées, telles que les éruptions cutanées localisées et le prurit, traiter de manière symptomatique. Administrer des corticostéroïdes topiques ou systématiques s'il n'y a pas d'amélioration des symptômes dans un délai de 1 semaine.
Le Mélanome Métastatique
Chez les patients recevant YERVOY 3 mg/kg dans l'essai 1, une dermatite immunitaire sévère, potentiellement mortelle ou mortelle (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou éruption cutanée compliquée par une ulcération cutanée pleine épaisseur, ou des manifestations nécrotiques, bulles ou hémorragiques, grade 3 à 5) est survenue chez 13 patients traités par YERVOY (2,5%). Un patient (0,2%) est décédé des suites d'une nécrolyse épidermique toxique et un autre patient a dû être hospitalisé pour une dermatite sévère. Il y avait 63 patients (12%) atteints de dermatite modérée (grade 2).
Le délai médian avant l'apparition d'une dermatite à médiation immunitaire modérée, sévère ou potentiellement mortelle était de 22 jours et variait jusqu'à 4,0 mois après l'initiation de YERVOY.
Sept patients traités par YERVOY (54%) présentant une dermatite sévère ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (dose médiane de 60 mg de prednisone/jour ou équivalent) pendant une période allant jusqu'à 3,4 mois, suivis d'un rétrécissement des corticostéroïdes. Sur ces 7 patients, 6 avaient une résolution complète, le délai de résolution allant jusqu'à 3,6 mois.
Sur les 63 patients présentant une dermatite modérée, 25 (40%) ont été traités par des corticostéroïdes systémiques (médiane de 60 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant une médiane de 15 jours, 7 (11%) ont été traités uniquement par des corticostéroïdes topiques et 31 (49%) n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Quarante-quatre patients (70%) atteints de dermatite modérée ont été signalés comme ayant une résolution complète, 7 (11%) ont été améliorés à une gravité légère (grade 1) et 12 (19%) n'ont présenté aucune amélioration.
Traitement Adjuvant Du Mélanome
Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg dans l'essai 2, une dermatite à médiation immunitaire de grade 3 à 4 est survenue chez 19 patients (4%). 99 patients (21%) présentaient une dermatite modérée (grade 2). Le délai médian d'apparition de la dermatite de grade 3 à 4 était de 14 jours (intervalle: 5 jours à 11,3 mois) et de 11 jours pour la dermatite de grade 2 (intervalle: 1 jour à 16,6 mois).
Seize patients (84%) atteints de dermatite de grade 3 à 4 ont été traités par des corticostéroïdes systémiques pendant une période médiane de 21 jours (allant jusqu'à 49,2 mois), ce qui a entraîné une résolution complète de la dermatite dans un délai médian de 4,3 mois (allant jusqu'à 44,4 mois). Sur les 3 patients (16%) non traités par corticostéroïdes systémiques ou topiques, 2 (11%) présentaient une résolution complète et 1 avait une amélioration au grade 1.
Sur les 99 patients atteints de dermatite de grade 2, 67 (68%) ont été traités par des corticostéroïdes systémiques pendant une période médiane de 2,6 mois, 16 (16%) ont été traités uniquement par des corticostéroïdes topiques et 16 (16%) n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques ou topiques. Soixante-dix-sept patients (78%) avaient une résolution complète, 15 (15%) étaient devenus légers (classe 1) et 7 (7%) ne s'étaient pas améliorés.
Neuropathies à Médiation Immunitaire
Des neuropathies à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, peuvent survenir avec YERVOY.
Surveiller les symptômes de neuropathie motrice ou sensorielle tels qu'une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensoriell
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.
- Enterocolite à médiation immunitaire.
- Hépatite à médiation immunitaire.
- Dermatite à médiation immunitaire.
- Neuropathies à médiation immunitaire.
- Endocrinopathies à médiation immunitaire.
- Autres effets irréversibles à médiation immunitaire, y compris les manifestations oculaires.
Dans l'essai 1, 15% des patients traités en monothérapie et 12% des patients traités en association avec le vaccin peptidique gp100 ont présenté des réactions à médiation immunitaire de grade 3 à 5 chez les patients recevant 3 mg/kg pour un mélanome non résécable ou métastatique. Dans l'essai 2, 41% des patients recevant 10 mg/kg pour un traitement adjuvant du mélanome ont présenté des réactions immunitaires de grade 3 à 5.
Expérience des Essais Cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans d'autres essais cliniques ou à l'expérience acquise avec des traitements de la même classe et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à 3 mg/kg dans l'essai 1, essai randomisé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, et à 10 mg/kg dans l'essai 2, essai randomisé chez des patients atteints d'un mélanome cutané réséqué de stade IIIA (atteinte nodale>1 mm), IIIB et IIIC (sans métastases en transit).
Des effets indésirables cliniquement significatifs ont été évalués chez un total de 982 patients traités dans les études 1 et 2 et dans 21 études de dosage (n=2478) administrant des doses de 0,1 à 20 mg/kg.
Mélanome Non Résécable Ou Métastatique
L'innocence de Орвой a été évaluée dans l'essai 1, un essai clinique randomisé en double aveugle au cours duquel 643 patients précédemment traités avec un mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg/kg pour 4 doses administrées par perfusion intraveineuse en un seul agent (n=131), avec un vaccin expérimental gp100 peptidique (gp100) (n=380) ou un vaccin gp100 peptidique en un seul agent (n=132). Les patients de l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 4 doses).
L'essai 1 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux recevant une immunosuppression systématique pour une transplantation d'organe.
Les caractéristiques de la population de l'essai étaient les suivantes: âge médian 57 ans (intervalle: 19 à 90 ans), 59% de sexe masculin, 94% de sexe blanc et état de rendement initial de l'ECOG 0 (56%).
Šрвой a été arrêté pour des effets indésirables chez 10% des patients.
Le tableau 2 présente une sélection d'effets irréversibles de l'essai 1, survenus chez au moins 5% des patients dans les bras contenant des doses de Орвой et avec une augmentation d'au moins 5% de l'incidence sur le bras témoin gp100 pour les événements de tous les grades et d'au moins 1% sur le groupe témoin pour les événements de grade 3 à 5.
Tableau 2: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 1
Pourcentage ( % ) de Patientsa | ||||||
Ервой 3 mg/kg n=131 | Ервой 3 mg/kg gp100 n=380 | gp100 n=132 | ||||
Classe d'Organisme Système / Terme Préféré | Tout Grade | 3e année à la 5e année | Tout Grade | 3e année à la 5e année | Tout Grade | 3e année à la 5e année |
Troubles généraux et anomalies au Site d'Administration les Conditions de | ||||||
Fatigue | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||||
Diarrhée | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colite | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés | ||||||
Le prurit | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Fessier | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont fondées sur les déclarations d'effets irréalisables, peu importe leur causalité. |
Tableau 3: Effets irréversibles à médiation immunitaire sévères à mortels dans l'essai 1
Pourcentage ( % ) de patients | ||
Ервой 3 mg/kg n=131 | Ервой 3 mg/kg gp100 n=380 | |
Tout Effet Irréversible à Médiation Immunitaire | 15 | 12 |
Enterocolitisa, b | 7 | 7 |
Hépatotoxicitya | 1 | 2 |
Dermatitisa | 2 | 3 |
Neuropathya | 1 | <1 |
Endocrinopathie | 4 | 1 |
Hypopituitarisme | 4 | 1 |
Insuffisance surrénale | 0 | 1 |
Autre | ||
Pneumopathie | 0 | <1 |
Méningite | 0 | <1 |
Néphrite | 1 | 0 |
Eosinophiliac | 1 | 0 |
Pericarditisa,c | 0 | <1 |
des nations unies Dont l'issue fatale.b Y compris la perforation intestinale.c Étiologie sous jacente non établie |
Traitement Adjuvant Du Mélanome
L'innocuité de Ćрвой a été évaluée dans l'essai 2, un essai randomisé (1:1), en double aveugle, contrôlé par placebo, dans lequel 945 patients atteints de mélanome cutané réséqué de stade IIIA (atteinte nodale>1 mm), IIIB et IIIC (sans métastases en transit) ont reçu 10 mg/kg (n=471) ou un placebo (n=474) administrés en perfusion intraveineuse pendant 4 doses toutes les 3 semaines suivantes de 10 mg/kg toutes les 12 semaines Semaine 24 jusqu'à un maximum de 3 ans. Au cours de cet essai, 36% des patients ont été traités pendant plus de 6 mois et 26% ont été traités pendant plus de 1 un. Орвой - les patients traités dans l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 16)
L'essai 2 a exclu les patients ayant déjà reçu un traitement systématique pour le mélanome, une maladie auto-immune, une affection nécessitant une immunosuppression systématique ou un test positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
Les caractéristiques de la population de l'essai étaient les suivantes: âge médian 51 ans (intervalle: 18 à 84 ans), 62% d'hommes, 99% de blancs et état de rendement initial de l'ECOG 0 (94%).
Šрвой a été arrêté pour des effets indésirables chez 52% des patients.
Le tableau 4 présente une sélection d'effets irréversibles de l'essai 2 survenus chez au moins 5% des patients traités par Орвой et présentant une incidence accrue d'au moins 5% par rapport au groupe placebo pour les événements tous grades.
Tableau 4: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 2
Classe d'Organisme Système / Terme Préféré | Pourcentage ( % ) de Patientsa | |||
Ервой 10 mg/kg n=471 | Placebo n = 474 | |||
Tout Grade | 3e année à la 5e année | Tout Grade | 3e année à la 5e année | |
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés | ||||
Fessier | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Le prurit | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||
Diarrhée | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Nausée | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Colitisb | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vomissement | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Enquête | ||||
Perte De Poids | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Troubles généraux et anomalies au Site d'Administration les Conditions de | ||||
Fatigue | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pyrexie | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Troubles Du Système Nerveux | ||||
Mal | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Troubles du Métabolisme et de la Nutrition | ||||
La Diminution De L " Appétit | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Troubles Psychiatriques | ||||
Insomnie | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont fondées sur les déclarations d'effets irréalisables, peu importe leur causalité.b Comprendre 1 décès |
Le tableau 5 présente une sélection d'anomalies biologiques de l'essai 2 survenues chez au moins 10% des patients traités par Орвой avec une incidence plus élevée que chez le placebo.
Tableau 5: Anomalies biologiques s'aggravant par rapport à la valeur initiale Survenant chez ≥10% des patients traités par Орвой (Essai 2)
Test | Pourcentage de Patients présentant une aggravation du test de laboratoire de Baselinea | |||
Ервой | Placebo | |||
Tous Les Grades | 3e à 4e année | Tous Les Grades | 3e à 4e année | |
Chimie | ||||
Augmentation des alat | 46 | 10 | 16 | 0 |
Augmentation de l'AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Augmentation du lipaseb | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Augmentation de l'amylaseb | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Augmentation de la phosphatase alcaline | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Augmentation de la bilirubine | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Augmentation de la créatinine | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hématologie | ||||
Une baisse de l'hémoglobine | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a l'incidence de chaque test est basée sur le nombre de patients qui avaient à la fois une mesure initiale et au moins une mesure de laboratoire sur l'étude disponible. À l'exclusion de la lipase et de l'amylase, du groupe Орвой (intervalle: 466 à 470 patients) et du groupe placebo (intervalle: 472 à 474 patients).b Pour la lipase et l'amylase, dans le groupe Орвой (intervalle: 447 à 448 patients) et dans le groupe placebo (intervalle: 462 à 464 patients). |
Le tableau 6 présente l'incidence par patient des effets indésirables graves, potentiellement mortels ou à médiation immunitaire de l'essai 2.
Tableau 6: Effets irréversibles à médiation immunitaire sévères à mortels dans l'essai 2
Pourcentage ( % ) de patients | |
Ервой 10 mg/kg n=471 | |
Tout Effet Irréversible à Médiation Immunitaire | 41 |
Enterocolitisa, b | 16 |
Hépatite | 11 |
Dermatite | 4.0 |
Neuropathya | 1.7 |
Endocrinopathie | 8 |
Hypopituitarisme | 7 |
Hypothyroïdie primaire | 0.2 |
L'hyperthyroïdie | 0.6 |
Autre | |
Myocarditisa | 0.2 |
Méningite | 0.4 |
Pericarditisc | 0.2 |
Pneumopathie | 0.2 |
Uvéite | 0.2 |
des nations unies Dont l'issue fatale.b Y compris la perforation intestinale.c Étiologie sous-jacente non établie. |
Autre Expérience Clinique
Au cours des études cliniques ayant utilisé des doses de 0,3 à 10 mg/kg, les effets indésirables suivants ont également été rapportés (incidence inférieure à 1% sauf indication contraire): urticaire (2%), ulcère du gros intestin, œsophagite, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance rénale et réaction à la perfusion.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l ' utilisation post-approbation de Орвой. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés: Réaction médicale avec éosinophilie et symptômes systématiques (syndrome DRESS)
Immunogénéité
Comme pour toutes les protéines x, il existe des nations unies potentiellement d'immunogénéité.
Onze (1,1%) des 1024 patients évalués atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ont été testés positifs pour les anticorps de liaison induits par le traitement contre l'ipilimumab (TE-ADAs) lors d'un essai à base d'électrochimiluminescence (ECL). Ce test présentait des limites importantes dans la détection des anticorps anti-ipilimumab en présence d'ipilimumab. Sept (4,9%) des 144 patients recevant l'ipilimumab et 7 (4,5%) des 156 patients recevant le placebo pour le traitement adjuvant du mélanome ont été testés positifs pour les TE-ADAs en utilisant un test ECL avec une tolérance améliorée au médicament.
Aucun patient n'a été testé positif pour les anticorps neutralisants. Aucune réaction liée à la perfusion n'a été observée chez les patients testés positifs au TE-ADAs.
Les résultats des tests d'immunogénéité dépendent fortement de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'indice des anticorps à l'ipilimumab avec l'indice des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.
- Enterocolite à médiation immunitaire.
- Hépatite à médiation immunitaire.
- Dermatite à médiation immunitaire.
- Neuropathies à médiation immunitaire.
- Endocrinopathies à médiation immunitaire.
- Autres effets irréversibles à médiation immunitaire, y compris les manifestations oculaires.
Chez les patients traités par YERVOY à 3 mg / kg pour un mélanome non résécable ou métastatique dans l'essai 1, 15% des patients traités en monothérapie et 12% des patients traités en association avec le vaccin peptidique gp100 ont présenté des réactions immunitaires de grade 3 à 5. Chez les patients recevant YERVOY 10 mg / kg pour le traitement adjuvant du mélanome dans l'essai 2, 41% ont présenté des réactions immunitaires de grade 3 à 5.
Expérience des Essais Cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans d'autres essais cliniques ou à l'expérience acquise avec des traitements de la même classe et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à YERVOY 3 mg/kg dans l'essai 1, un essai randomisé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, et à YERVOY 10 mg/kg dans l'essai 2, un essai randomisé chez des patients atteints d'un mélanome cutané réséqué de stade IIIA (atteinte nodale>1 mm), IIIB et).
Des effets indésirables cliniquement significatifs ont été évalués chez un total de 982 patients traités dans les essais 1 et 2 et dans 21 essais de dosage (n=2478) administrant YERVOY à des doses de 0,1 à 20 mg/kg.
Mélanome Non Résécable Ou Métastatique
L'innocuité de YERVOY a été évaluée dans l'essai 1, un essai clinique randomisé en double aveugle dans lequel 643 patients précédemment traités avec un mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg/kg de YERVOY pour 4 doses administrées par perfusion intraveineuse en un seul agent (n=131), YERVOY avec un vaccin expérimental gp100 peptide (gp100) (n=380), ou le vaccin gp100 peptide en un seul agent (n=132). Les patients de l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 4 doses).
L'essai 1 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux recevant une immunosuppression systématique pour une transplantation d'organe.
Les caractéristiques de la population de l'essai étaient les suivantes: âge médian 57 ans (intervalle: 19 à 90 ans), 59% de sexe masculin, 94% de sexe blanc et état de rendement initial de l'ECOG 0 (56%).
YERVOY a été arrêté pour des effets indésirables chez 10% des patients.
Le tableau 2 présente certains effets irréversibles de l'essai 1, survenus chez au moins 5% des patients dans les bras contenant YERVOY et avec une incidence cumulée d'au moins 5% sur le bras témoin gp100 pour les événements de tous les grades et d'au moins 1% sur le groupe témoin pour les événements de grade 3 à 5.
Tableau 2: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 1
Pourcentage ( % ) de Patientsa | ||||||
YERVOY 3 mg / kg n=131 | YERVOY 3 mg / kg gp100 n=380 | gp100 n=132 | ||||
Classe d'Organisme Système / Terme Préféré | Tout Grade | 3e année à la 5e année | Tout Grade | 3e année à la 5e année | Tout Grade | 3e année à la 5e année |
Troubles généraux et anomalies au Site d'Administration les Conditions de | ||||||
Fatigue | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||||
Diarrhée | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Colite | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés | ||||||
Le prurit | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Fessier | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont fondées sur les déclarations d'effets irréalisables, peu importe leur causalité. |
Tableau 3: Effets irréversibles à médiation immunitaire sévères à mortels dans l'essai 1
Pourcentage ( % ) de patients | ||
YERVOY 3 mg / kg n=131 | YERVOY 3 mg / kg gp100 n=380 | |
Tout Effet Irréversible à Médiation Immunitaire | 15 | 12 |
Enterocolitisa, b | 7 | 7 |
Hépatotoxicitya | 1 | 2 |
Dermatitisa | 2 | 3 |
Neuropathya | 1 | <1 |
Endocrinopathie | 4 | 1 |
Hypopituitarisme | 4 | 1 |
Insuffisance surrénale | 0 | 1 |
Autre | ||
Pneumopathie | 0 | <1 |
Méningite | 0 | <1 |
Néphrite | 1 | 0 |
Eosinophiliac | 1 | 0 |
Pericarditisa,c | 0 | <1 |
des nations unies Dont l'issue fatale.b Y compris la perforation intestinale.c Étiologie sous jacente non établie |
Traitement Adjuvant Du Mélanome
L'innocuité de YERVOY a été évaluée dans l'essai 2, un essai randomisé (1:1), en double aveugle, contrôlé par placebo dans lequel 945 patients présentant un mélanome cutané réséqué de stade IIIA (atteinte nodale>1 mm), IIIB et IIIC (sans métastases en transit) ont reçu 10 mg/kg de YERVOY (n=471) ou un placebo (n=474) administré en perfusion intraveineuse pendant 4 doses toutes les 3 semaines suivantes de 10 mg/kg toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à un maximum de 3 ans. Dans cet essai, 36% des patients ont reçu YERVOY pendant plus de 6 mois et 26% des patients ont reçu YERVOY pendant plus de 1 an. Les patients traités par YERVOY dans l'essai ont reçu une médiane de 4 doses (plage: 1 à 16)
L'essai 2 a exclu les patients ayant déjà reçu un traitement systématique pour le mélanome, une maladie auto-immune, une affection nécessitant une immunosuppression systématique ou un test positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH.
Les caractéristiques de la population de l'essai étaient les suivantes: âge médian 51 ans (intervalle: 18 à 84 ans), 62% d'hommes, 99% de blancs et état de rendement initial de l'ECOG 0 (94%).
YERVOY a été arrêté pour des effets indésirables chez 52% des patients.
Le tableau 4 présente certains effets irréversibles de l'essai 2 qui sont survenus chez au moins 5% des patients traités par YERVOY et avec une incidence accrue d'au moins 5% par rapport au groupe placebo pour les événements tous grades.
Tableau 4: Effets indésirables sélectionnés dans l'essai 2
Classe d'Organisme Système / Terme Préféré | Pourcentage ( % ) de Patientsa | |||
YERVOY 10 mg / kg n=471 | Placebo n = 474 | |||
Tout Grade | 3e année à la 5e année | Tout Grade | 3e année à la 5e année | |
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés | ||||
Fessier | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Le prurit | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Troubles Gastro-Intestinaux | ||||
Diarrhée | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Nausée | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Colitisb | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Vomissement | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Enquête | ||||
Perte De Poids | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Troubles généraux et anomalies au Site d'Administration les Conditions de | ||||
Fatigue | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Pyrexie | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Troubles Du Système Nerveux | ||||
Mal | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Troubles du Métabolisme et de la Nutrition | ||||
La Diminution De L " Appétit | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Troubles Psychiatriques | ||||
Insomnie | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Les incidences présentées dans ce tableau sont fondées sur les déclarations d'effets irréalisables, peu importe leur causalité.b Comprendre 1 décès |
Le tableau 5 présente certaines anomalies de laboratoire de l'essai 2 survenues chez au moins 10% des patients traités par YERVOY avec une incidence plus élevée que chez le placebo.
Tableau 5: Anomalies biologiques s'aggravant par rapport à la valeur initiale survenant chez ≥10% des patients traités par YERVOY (Essai 2)
Test | Pourcentage de Patients présentant une aggravation du test de laboratoire de Baselinea | |||
YERVOY | Placebo | |||
Tous Les Grades | 3e à 4e année | Tous Les Grades | 3e à 4e année | |
Chimie | ||||
Augmentation des alat | 46 | 10 | 16 | 0 |
Augmentation de l'AST | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Augmentation du lipaseb | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Augmentation de l'amylaseb | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Augmentation de la phosphatase alcaline | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Augmentation de la bilirubine | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Augmentation de la créatinine | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Hématologie | ||||
Une baisse de l'hémoglobine | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
a l'incidence de chaque test est basée sur le nombre de patients qui avaient à la fois une mesure initiale et au moins une mesure de laboratoire sur l'étude disponible. À l'exclusion de la lipase et de l'amylase, du groupe YERVOY (intervalle: 466 à 470 patients) et du groupe placebo (intervalle: 472 à 474 patients).b Pour la lipase et l'amylase, groupe YERVOY (intervalle: 447 à 448 patients) et groupe placebo (intervalle: 462 à 464 patients). |
Le tableau 6 présente l'incidence par patient des effets indésirables graves, potentiellement mortels ou à médiation immunitaire de l'essai 2.
Tableau 6: Effets irréversibles à médiation immunitaire sévères à mortels dans l'essai 2
Pourcentage ( % ) de patients | |
YERVOY 10 mg / kg n=471 | |
Tout Effet Irréversible à Médiation Immunitaire | 41 |
Enterocolitisa, b | 16 |
Hépatite | 11 |
Dermatite | 4.0 |
Neuropathya | 1.7 |
Endocrinopathie | 8 |
Hypopituitarisme | 7 |
Hypothyroïdie primaire | 0.2 |
L'hyperthyroïdie | 0.6 |
Autre | |
Myocarditisa | 0.2 |
Méningite | 0.4 |
Pericarditisc | 0.2 |
Pneumopathie | 0.2 |
Uvéite | 0.2 |
des nations unies Dont l'issue fatale.b Y compris la perforation intestinale.c Étiologie sous-jacente non établie. |
Autre Expérience Clinique
Dans les études cliniques utilisant des doses de YERVOY allant de 0,3 à 10 mg/kg, les effets indésirables suivants ont également été rapportés (incidence inférieure à 1% sauf indication contraire): urticaire (2%), ulcère du gros intestin, œsophagite, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance rénale et réaction à la perfusion.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'utilisation post-approbation de YERVOY. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés: Réaction médicale avec éosinophilie et symptômes systématiques (syndrome DRESS)
Immunogénéité
Comme pour toutes les protéines x, il existe des nations unies potentiellement d'immunogénéité.
Onze (1,1%) des 1024 patients évalués atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ont été testés positifs pour les anticorps de liaison induits par le traitement contre l'ipilimumab (TE-ADAs) lors d'un essai à base d'électrochimiluminescence (ECL). Ce test présentait des limites importantes dans la détection des anticorps anti-ipilimumab en présence d'ipilimumab. Sept (4,9%) des 144 patients recevant l'ipilimumab et 7 (4,5%) des 156 patients recevant le placebo pour le traitement adjuvant du mélanome ont été testés positifs pour les TE-ADAs en utilisant un test ECL avec une tolérance améliorée au médicament.
Aucun patient n'a été testé positif pour les anticorps neutralisants. Aucune réaction liée à la perfusion n'a été observée chez les patients testés positifs au TE-ADAs.
Les résultats des tests d'immunogénéité dépendent fortement de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'indice des anticorps à l'ipilimumab avec l'indice des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
Il n'y a pas d'information sur le surdosage avec Орвой.
Il n'y a aucune information sur le surdosage avec YERVOY.
La pharmacocinétique (PK) de l'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu des doses de 0,3, 3 ou 10 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pendant 4 doses. La pharmacocinétique de l'ipilimumab est linéaire dans la plage de doses de 0,3 à 10 mg / kg. Après l'administration de Орвой toutes les 3 semaines, l'accumulation systématique a été multipliée par 1,5 ou moins. Les concentrations d'ipilimumab à l'état d'équilibre ont été atteintes à la troisième dose, la Cmin moyenne à l'état d'équilibre était de 19,4 mcg / mL à 3 mg / kg et de 58,1 mcg / mL à 10 mg / kg toutes les 3 semaines. La valeur moyenne (coefficient de variation en pourcentage) basée sur l'analyse PK de la population pour la demi-vie terminale (t1/2) était de 15,4 jours (34%) et pour la clarté (CL) était de 16,8 mL/h (38%).
La pharmacocinétique (PK) de l'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu des doses de 0,3, 3 ou 10 mg/kg une fois toutes les 3 semaines pendant 4 doses. La pharmacocinétique de l'ipilimumab est linéaire dans la plage de doses de 0,3 à 10 mg / kg. Après l'administration de YERVOY toutes les 3 semaines, l'accumulation systématique a été multipliée par 1,5 ou moins. Les concentrations d'ipilimumab à l'état d'équilibre ont été atteintes à la troisième dose, la Cmin moyenne à l'état d'équilibre était de 19,4 mcg / mL à 3 mg / kg et de 58,1 mcg / mL à 10 mg / kg toutes les 3 semaines. La valeur moyenne (coefficient de variation en pourcentage) basée sur l'analyse PK de la population pour la demi-vie terminale (t1/2) était de 15,4 jours (34%) et pour la clarté (CL) était de 16,8 mL/h (38%).
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