Vivarin

Le citrate de caféine est indiqué pour le traitement à court terme de l'apnée de naissance précoce chez les nourrissons entre 28 et <33 semaines d'âge gestationnel.

Avant de commencer à prendre du citrate de caféine, les taux sériques de base de caféine chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline doivent être mesurés car les bébés prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement car la caféine traverse facilement le placenta.

La dose de charge recommandée et les doses d'entretien des conséquences du citrate de caféine.

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NOTE que le DOSAGE D'INBASIS CAFTIQUE EST LE COOLÉRAGE DE DOSIS lorsqu'il est exprimé en CITRATE DE CAFE (par ex. 20 mg de citrate de caféine correspond à 10 mg à base de caféine).

Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées régulièrement tout au long du traitement pour éviter toute toxicité. Une toxicité sévère a été associée à des taux sériques de plus de 50 mg / L. Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Les flacons avec une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.

Compatibilité des médicaments

Afin de tester la compatibilité des médicaments avec des solutions ou des médicaments intraveineux courants, Une injection de citrate de caféine de 20 ml serait combinée avec 20 ml de solution ou de médicament, à l'exception d'un mélange Intralipid®, qui a été combiné à 80 ml / 80 ml. L'aspect physique des solutions combinées a été examiné pour les précipitations. Les mélanges ont été mélangés pendant 10 minutes puis testés pour la caféine. Les mélanges ont ensuite été mélangés en continu pendant 24 heures, avec un échantillonnage supplémentaire pour les tests de caféine à 2,4, 8 et 24 heures. Sur la base de ce test, l'injection de citrate de caféine, 60 mg / 3 ml est chimiquement stable pendant 24 heures à température ambiante en combinaison avec les produits de test suivants.

• Injection de dextrose, USP5%
• Injection de de dextrose à 50% USP

Le citrate de caféine est contre-indiqué chez les patients qui se sont révélés hypersensibles à l'un de ses composants.

AVERTISSEMENTS

Au cours de l'étude clinique en double aveugle contrôlée contre placebo, six cas d'entérocolite nécrosante (caféine = 46, placebo = 39) se sont développés chez les 85 nourrissons examinés, avec trois cas conduisant à la mort. Cinq des six patients atteints d'entérocolite nécrosante ont été randomisés ou exposés au citrate de caféine.

Les rapports dans la littérature publiée ont soulevé une question sur le lien possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'entérocolite nécrosante, bien qu'aucun lien de causalité n'ait été établi entre l'utilisation de la méthylxanthine et l'entérocolite nécrosante. Par conséquent, comme pour tous les bébés prématurés traités avec du citrate de caféine, une surveillance attentive du développement d'une entérocolite nécrosante doit être surveillée.

PRÉCAUTIONS

général

L'apnée de naissance prématurée est un diagnostic d'exclusion. Autres causes d'apnée (par ex. les troubles du système nerveux central, les maladies pulmonaires primaires, l'anémie, la septicémie, les troubles métaboliques, les anomalies cardiovasculaires ou l'apnée obstructive) doivent être exclus ou traités correctement avant de commencer à prendre du citrate de caféine.

La caféine est un stimulant du système nerveux central et des convulsions ont été signalées en cas de surdosage de caféine. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons souffrant de convulsions.

La durée du traitement de l'apnée de naissance précoce dans l'étude contrôlée contre placebo était limitée à 10 à 12 jours. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine pendant des durées de traitement plus longues n'ont pas été établies. L'innocuité et l'efficacité du citrate de caféine pour le traitement prophylactique du syndrome de l'enfance soudaine (SID) ou avant l'extubation chez les nourrissons ventilés mécaniquement n'ont pas non plus été établies.

Cardiovasculaire

Bien qu'aucun cas de toxicité cardiaque n'ait été signalé dans l'étude contrôlée contre placebo, il a été démontré que la caféine augmente la fréquence cardiaque, le débit ventriculaire gauche et le volume d'AVC dans les études publiées. Par conséquent, le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints de maladies cardiovasculaires.

Systèmes rénaux et hépatiques

Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Élimination, Populations particulières).

Informations pour les patients

Les parents / soignants des patients recevant une solution de citrate de caféine pour la prise doivent recevoir les instructions suivantes:

1. Le citrate de caféine ne contient aucun conservateur et chaque flacon est à usage unique. Toute partie inutilisée du médicament doit être jetée.
2. il est important que la dose de citrate de caféine soit mesurée avec précision, c'est-à-dire., avec une seringue 1CC ou autre appropriée.
3. Consultez votre médecin si le bébé a encore des événements d'apnée; n'augmentez pas la dose de citrate de caféine sans avis médical.
4. Consultez votre médecin si le bébé présente des signes d'intolérance gastro-intestinale tels que des étirements abdominaux, des vomissements ou des selles sanglantes ou semble léthargique.
5. Le citrate de caféine doit être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Les flacons avec une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.
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Tests de laboratoire

Avant de commencer à prendre du citrate de caféine, les taux sériques de base de caféine chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline doivent être mesurés car les bébés prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement car la caféine traverse facilement le placenta.

Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo, les taux de caféine se situaient entre 8 et 40 mg / L. une plage de concentration plasmatique thérapeutique de caféine n'a pas pu être déterminée à partir de l'étude clinique contrôlée contre placebo. Une toxicité grave a été rapportée dans la littérature lorsque les taux sériques de caféine dépassent 50 mg / L. Des concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées régulièrement tout au long du traitement pour éviter la toxicité.

Des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été observés dans des études cliniques rapportées dans la littérature. Par conséquent, la glycémie chez les nourrissons recevant du citrate de caféine peut devoir être surveillée régulièrement.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley, la caféine (à base de caféine) administrée dans l'eau potable n'était pas cancérigène chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 102 mg / kg ou chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 170 mg / kg (environ les 2 ou. Dans une étude de 18 mois chez des souris c57bl / 6, aucun signe de génie tumoral n'a été observé à des doses alimentaires allant jusqu'à 55 mg / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons sur une base mg / m²).

La caféine (à base de caféine) a augmenté la métaphase SCE / cellule de l'échange de chromatides sœurs (SCE) (en fonction du temps d'exposition) en une seule in vivo Analyse de la métaphase de la souris. La caféine a également potentialisé la génotoxicité des mutagènes connus et l'augmentation de la micronucléation (5 fois) chez les souris folatarmes. Cependant, la caféine n'a pas augmenté les aberrations chromosomiques in vitro Les cellules chinoises des œufs de hamster (CHO) et les tests des lymphocytes humains étaient en un in vitro CHO / hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) - test de génmutation non mutagène, sauf à des concentrations cytotoxiques. De plus, la caféine était en un in vivo - Dosage du micronoyau de souris non clastogène.

La caféine (à base de caféine) administrée par voie sous-cutanée à 50 mg / kg / jour (environ égale à la dose maximale recommandée d'exposition intraveineuse pour les nourrissons en mg / m²) quatre jours avant l'accouplement avec des femmes non traitées a provoqué une réduction des performances de reproduction chez les hommes en plus de l'embryotoxicité . De plus, l'exposition à long terme à des doses orales élevées de caféine (3,0 g sur 7 semaines) était la plus toxique pour les rats, ce qui se reflétait dans la dégénérescence cellulaire spermatogène.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Les préoccupations concernant la tératogénicité de la caféine ne sont pas pertinentes lorsqu'elles sont administrées aux nourrissons. Dans les études, qui ont été réalisées sur des animaux adultes, a causé de la caféine (comme base de caféine) les souris gravides sous forme de pastilles retardées de 50 m G / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons basée sur mg / m²) a été administré, pendant l'organogenèse, il y a une faible incidence de fente palatine et d'exencéphalie chez les fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.

Dans l'ensemble, le nombre d'événements indésirables signalés dans la phase en double aveugle de l'étude contrôlée était similaire pour les groupes citrate de caféine et placebo. Le tableau suivant montre les événements indésirables survenus dans la phase en double aveugle de l'étude contrôlée et plus fréquents chez les patients traités par citrate de caféine que dans le placebo.

Effets secondaires qui se produisent avec des PATIENTS TRAITÉS avec DU CAFIC INCITRATE pendant DOUBLE THÉRAPIE AVEUGLE DE COMMANDES FRÉQUENTES comme PLACEBO

En plus des cas ci-dessus, trois cas d'entérocolite nécrosante ont été diagnostiqués chez des patients ayant reçu du citrate de caféine pendant la phase ouverte de l'étude.

Trois des nourrissons qui ont développé une entérocolite nécrosante au cours du processus sont décédés. Tout le monde a été exposé à la caféine. Deux ont été randomisés pour la caféine et un patient placebo a été «sauvé» avec de la caféine en ouvert pour l'apnée non contrôlée. Les événements indésirables décrits dans la littérature publiée comprennent: la stimulation du système nerveux central (c.-à-d., Irritabilité, agitation, nervosité), effets cardiovasculaires (c.-à-d. , Tachycardie, augmentation du débit ventriculaire gauche et augmentation du volume d'AVC), effets gastro-intestinaux (c.-à-d., augmentation du pirate gastrique, de la lérance gastro-intestinale), modifications de la glycémie (hypoglycémie et hyperglycémie) et effets rénaux (augmentation du débit d'urine, augmentation de la clairance de la créatinine et augmentation de l'excrétion de sodium et de calcium). Les études de suivi à long terme publiées n'ont pas montré que la caféine affecte négativement les paramètres de développement ou de croissance neurologiques.

Pour signaler les BY-SIDES MOUVÉS, contactez Sagent Pharmaceuticals, Inc., au 1-866-625-1618 ou FDA au 1-800-FD A-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Absorption

Après administration orale de 10 mg de caféine / kg à des bébés prématurés, le taux plasmatique maximal (Cmax) de caféine était compris entre 6 et 10 mg / L et le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax) était compris entre 3 0 minutes et 2 heures. Le Tmax n'a pas été affecté par l'alimentation de formule. Cependant, la biodisponibilité absolue n'a pas été entièrement étudiée chez les bébés prématurés.

Distribution

La caféine est rapidement distribuée dans le cerveau. Les taux de caféine dans le liquide céphalorachidien des bébés prématurés approchent vos taux plasmatiques. Le volume moyen de distribution de la caféine chez les nourrissons (0,8 à 0,9 L / kg) est légèrement plus élevé que chez les adultes (0,6 L / kg). Les données de liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les nourrissons. La liaison moyenne des protéines plasmatiques chez l'adulte est de in vitro rapport environ 36%.

Métabolisme

Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est une biotransformation de la caféine. Le métabolisme de la caféine chez les bébés prématurés est limité en raison de leurs systèmes enzymatiques hépatiques immatures.

Une interaction entre la caféine et la théophylline a été rapportée chez des bébés prématurés; les taux de caféine après l'administration de théophylline sont d'environ 25% des taux de théophylline et environ 3 à 8% de la caféine administrée devrait être convertie en théophylline.

Élimination

Chez les jeunes enfants, l'excrétion de caféine est beaucoup plus lente que chez les adultes en raison de la fonction hépatique et / ou rénale immature. Il a été démontré que la demi-vie moyenne (T½) et la fraction qui restent inchangées dans l'urine (A_e) excrété chez les nourrissons par la caféine, vice versa lié à l'âge gestationnel / post-conceptuel. Chez les nouveau-nés, le T & frac12; environ 3 à 4 jours et le A_e environ 86% (dans les 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine se rapproche de celui des adultes (T½ = 5 heures et a_e = 1%).

Populations particulières

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a été réalisée. Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les bébés prématurés atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de la dose de citrate de caféine doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population.