Uloric

Formes posologiques et forces

• Comprimés à 40 mg, vert clair à vert, ronds, gravés «TAP» et «40»
• Comprimés à 80 mg, vert clair à vert, en forme de larme gravé «TAP» et «80»

Stockage et manutention

ULORIC 40 mg les comprimés sont légers de couleur verte à verte, ronde, gravée «TAP» sur une face et «40» de l'autre côté et fourni comme:

ULORIC 80 mg les comprimés sont légers de couleur verte à verte, en forme de larme, gravé «TAP» sur une face et «80» de l'autre côté et fourni comme:

Protéger de la lumière. Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Distribué par: Takeda Pharmaceuticals America, Inc., Deerfield, IL 60015. Révisé: août 2017

ULORIC est une xanthine oxydase (XO) inhibiteur indiqué pour la gestion chronique de l'hyperuricémie dans patients avec goutte.

ULORIC n'est pas recommandé le traitement de l'hyperuricémie asymptomatique.

Dose recommandée

Pour le traitement de l'hyperuricémie chez les patients souffrant de goutte, L'ULORIQUE est recommandée à 40 mg ou 80 mg une fois par jour.

La dose initiale recommandée d'ULORIQUE est de 40 mg une fois tous les jours. Pour les patients qui n'obtiennent pas d'acide urique sérique (sUA) inférieur à 6 mg / dL après deux semaines avec 40 mg, ULORIC 80 mg est recommandé.

L'ULORIQUE peut être prise sans égard à l'alimentation ou à l'utilisation d'antiacides .

Populations spéciales

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'ULORIC chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Le démarrage recommandé la dose d'ULORIQUE est de 40 mg une fois par jour. Pour les patients qui n'obtiennent pas moins de sUA à 6 mg / dL après deux semaines avec 40 mg, ULORIC 80 mg est recommandé.

La dose d'ULORIQUE est limitée à 40 mg une fois par jour patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère à insuffisance hépatique modérée.

Niveau d'acide urique

Test du taux d'acide urique sérique cible inférieur à 6 mg / dL peuvent être effectués dès deux semaines après le début du traitement ULORIC.

Fusées de goutte

Des poussées de goutte peuvent survenir après le début de l'ULORIQUE en raison de l'évolution des taux d'acide urique sérique entraînant la mobilisation de l'urate des tissus dépôts. Prophylaxie flare avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou la colchicine est recommandée au début de l'ULORIQUE. Thérapie prophylactique peut être bénéfique jusqu'à six mois.

Si une poussée de goutte se produit pendant le traitement ULORIC, ULORIC ne doit pas être abandonné. La fusée à goutte doit être gérée simultanément, comme approprié pour chaque patient.

ULORIC est contre-indiqué chez les patients traités azathioprine ou mercaptopurine.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Goutte Flare

Après l'initiation de l'ULORIC, une augmentation des poussées de goutte est fréquemment observé. Cette augmentation est due à une réduction de l'acide urique sérique niveaux, entraînant la mobilisation de l'urate des dépôts tissulaires.

Afin d'éviter les poussées de goutte lorsque ULORIC est initié, un traitement prophylactique simultané avec un AINS ou de la colchicine est recommandé.

Événements cardiovasculaires

Dans les études contrôlées randomisées, il y avait un plus élevé taux d'événements thromboemboliques cardiovasculaires (décès cardiovasculaires, non mortels infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux non mortels) chez les patients traités par ULORIC (0,74 pour 100 P-Y [intervalle de confiance (IC) à 95% 0,36-1,37]) que l'allopurinol (0,60 pour 100 P-Y [IC à 95% 0,16-1,53]). Un causal la relation avec l'ULORIQUE n'a pas été établie. Moniteur pour les panneaux et symptômes de l'infarctus du myocarde (IM) et de l'AVC.

Effets hépatiques

Il y a eu des rapports post-commercialisation de fatals et insuffisance hépatique non fatale chez les patients prenant ULORIC, bien que les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir la cause probable. Au cours d'études contrôlées randomisées, les élévations des transaminases sont supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) a été observée (AST: 2%, 2% et ALAT: 3%, 2% chez les patients ULORIC et allopurinol, respectivement). Non une relation dose-effet pour ces élévations de transaminases a été notée.

Obtenir un panneau de test hépatique (alanine aminotransférase sérique [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et total bilirubine) comme référence avant de lancer ULORIC .

Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui rapportent symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris fatigue, anorexie, à droite gêne abdominale supérieure, urine foncée ou jaunisse. Dans ce contexte clinique , s'il s'avère que le patient a des tests hépatiques anormaux (ALT supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence), le traitement ULORIC doit être interrompu et enquête effectuée pour établir la cause probable. ULORIQUE ne doit pas être redémarré chez ces patients sans autre explication anomalies des tests hépatiques.

Patients dont l'ALAT sérique est supérieur à trois fois le plage de référence avec une bilirubine totale sérique supérieure à deux fois la référence gamme sans étiologies alternatives sont à risque pour le foie sévère induit par les médicaments blessure et ne doit pas être redémarré sur ULORIC. Pour les patients avec moins élévations de l'ALAT sérique ou de la bilirubine et avec une cause probable alternative, le traitement par ULORIC peut être utilisé avec prudence.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES) Les patients doivent être informés des avantages et risques potentiels de l'ULORIQUE. Les patients doivent être informés sur le potentiel de poussées de goutte, d'enzymes hépatiques élevées et de troubles indésirables événements cardiovasculaires après l'initiation du traitement ULORIC.

Prophylaxie concomitante avec un Les AINS ou la colchicine pour les poussées de goutte doivent être pris en compte.

Les patients doivent être informés informer leur professionnel de la santé s'ils développent une éruption cutanée, une douleur thoracique essoufflement ou symptômes neurologiques suggérant un AVC. Les patients devraient être chargé d'informer leur professionnel de la santé de tout autre médicament ils prennent actuellement avec ULORIC, y compris des médicaments en vente libre.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées en F344 rats et souris B6C3F1. Augmentation du papillome à cellules transitoires et du carcinome de la vessie a été observée à 24 mg / kg (25 fois le MRHD sur la base de l'ASC et 18,75 mg / kg (12,5 fois le MRHD sur la base de l'ASC) chez les rats mâles et les femelles des souris, respectivement. Les néoplasmes de la vessie étaient secondaires par rapport au calcul formation dans le rein et la vessie.

Fébuxostat a montré une réponse clastogène positive dans un test d'aberration chromosomique dans une lignée de cellules fibroblastes pulmonaires de hamster chinois avec et sans activation métabolique in vitro. Febuxostat était négatif dans le tests de génotoxicité suivants: le test in vitro d'Ames, chromosomique in vitro test d'aberration dans les lymphocytes périphériques humains, le lymphome de souris L5178Y test de la lignée cellulaire, test du micronoyau de souris in vivo et indemne du rat Dosage de synthèse d'ADN.

La fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées rats mâles ou femelles ayant reçu du fébuxostat à des doses orales allant jusqu'à 48 mg / kg / jour (environ 31 et 40 fois le MRHD sur la base de l'ASC chez les hommes et les femmes respectivement).

Toxicologie animale

Une étude de toxicité de 12 mois chez des chiens beagles a montré dépôt de cristaux de xanthine et de calculs dans les reins à 15 mg / kg (environ 4 fois le MRHD sur une base AUC). Un effet similaire du calcul la formation a été notée chez le rat dans une étude de six mois en raison du dépôt de xanthine cristaux à 48 mg / kg (environ 31 et 40 fois le MRHD sur la base de l'ASC en mâles et femelles respectivement).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Données disponibles limitées avec utilisation ULORIC chez la femme enceinte sont insuffisants pour éclairer un risque associé au médicament de développement défavorable résultats. Aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé chez les embryo-fœts études de développement avec administration orale de fébuxostat à des rates gravides et lapins pendant l'organogenèse à des doses qui ont produit des expositions maternelles jusqu'à 40 et 51 fois, respectivement, l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD). Aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé dans un pré et postnatal étude de développement avec administration de fébuxostat à des rates gravides de organogenèse par lactation à une exposition environ 11 fois le MRHD (voir Données).

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Aux États-Unis population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Données

Données animales

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des rates gravides dosé pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 7 - 17, fébuxostat n'était pas tératogène et n'affectait pas le développement fœtal ou la survie à expositions jusqu'à environ 40 fois le MRHD (sur une base d'ASC chez la mère doses orales jusqu'à 48 mg / kg / jour). Dans une étude de développement embryo-fœtal en lapins gravides dosés pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 6 - 18 ans, le fébuxostat n'était pas tératogène et n'affectait pas le développement fœtal aux expositions jusqu'à environ 51 fois le MRHD (sur la base de l'ASC à des doses orales maternelles jusqu'à 48 mg / kg / jour).

Dans une étude de développement pré et postnatal chez la femme enceinte rats femelles dosés oralement du jour de gestation 7 au jour de lactation 20, fébuxostat n'a eu aucun effet sur l'accouchement ou la croissance et le développement de la progéniture à une dose environ 11 fois le MRHD (sur la base de l'ASC à une dose orale maternelle de 12 mg / kg / jour). Cependant, augmentation de la mortalité néonatale et réduction un gain de poids corporel néonatal a été observé en présence d'une toxicité maternelle à une dose environ 40 fois le MRHD (sur la base de l'ASC à une dose orale maternelle de 48 mg / kg / jour).

Fébuxostat a franchi la barrière placentaire après l'oral administration à des rates gravides et a été détectée dans les tissus fœtaux.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de fébuxostat chez l'homme le lait, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Le fébuxostat est présent dans le lait de rat. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement doit être envisagé en fonction des besoins cliniques de la mère ULORIC et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de l'ULORIQUE ou de la condition maternelle sous-jacente.

Données

Données animales

Le fébuxostat administré par voie orale a été détecté dans le lait de rates allaitantes jusqu'à environ 7 fois la concentration plasmatique.

Utilisation pédiatrique

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans les années d'âge n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. De le nombre total de patients dans les études cliniques sur l'ULORIQUE, 16% étaient 65 et plus, alors que 4% étaient 75 ans et plus. Comparer des patients dans différents groupes d'âge, non des différences cliniquement significatives de sécurité ou d'efficacité ont été observées mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. La Cmax et AUC24 de fébuxostat après plusieurs doses orales d'ULORIQUE en gériatrie les patients (≥65 ans) étaient similaires à ceux des patients plus jeunes (18 à 40 ans) années).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère à insuffisance rénale modérée (Clcr 30 à 89 ml / min). La dose initiale recommandée d'ULORIQUE est de 40 mg une fois par jour. Pour les patients qui n'obtiennent pas de sUA moins que 6 mg / dL après deux semaines avec 40 mg, ULORIC 80 mg est recommandé. Pour les patients avec une insuffisance rénale sévère (Clcr 15 à 29 ml / min), la dose d'ULORIC est limité à 40 mg une fois par jour.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère ou insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe A ou B). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C); par conséquent, la prudence est de mise chez ces patients.

Hyperuricémie secondaire

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints de secondaire hyperuricémie (y compris les receveurs de greffe d'organe); L'ULORIQUE ne l'est pas recommandé chez les patients dont le taux de formation d'urate est élevé augmenté (par ex., maladie maligne et son traitement, syndrome de Lesch-Nyhan). La concentration de xanthine dans l'urine pourrait, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour permettre le dépôt dans les voies urinaires.

EFFETS CÔTÉ

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, 2757 patients atteints d'hyperuricémie et de goutte l'étaient traité avec 40 mg ou 80 mg d'ULORIQUE par jour dans les études cliniques. Pour ULORIC 40 mg , 559 patients ont été traités pendant ≥6 mois. Pour 80 mg ULORIC, 1377 patients ont été traités pendant ≥6 mois, 674 patients ont été traités pendant ≥ 1 an et 515 patients ont été traités pendant ≥2 ans.

Effets indésirables les plus courants

Dans trois études cliniques randomisées et contrôlées (études 1, 2 et 3), d'une durée de six à 12 mois, défavorable suivant des réactions ont été rapportées par le médecin traitant comme liées au médicament à l'étude. Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés à un taux d'au moins 1% Groupes de traitement ULORIC et au moins 0,5% supérieur au placebo.

Tableau 1: Effets indésirables survenant dans ≥1% des patients traités par ULORIC et au moins 0,5% supérieur à celui observé chez les patients Réception de placebo dans des études contrôlées

Le défavorable le plus courant la réaction conduisant à l'arrêt du traitement était la fonction hépatique anomalies dans 1,8% des 40 mg de CULORIE, 1,2% des 80 mg de CULORIE et dans 0,9% des patients traités par allopurinol.

En plus de l'adversaire réactions présentées dans le tableau 1, des étourdissements ont été rapportés dans plus de 1% des cas patients traités par ULORIC bien qu'il ne soit pas supérieur de 0,5% à placebo.

Effets indésirables moins fréquents

Dans les phases 2 et 3 cliniques des études sur les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1% des patients et chez plus d'un sujet traité avec des doses allant de 40 mg à 240 mg de ULORIQUE. Cette liste comprend également les effets indésirables (moins de 1% des patients) associé aux systèmes d'organes des avertissements et des précautions.

Sang et système lymphatique Troubles: anémie, thrombocytopénique idiopathique purpura, leucocytose / leucopénie, neutropénie, pancytopénie, splénomégalie , thrombocytopénie.

Troubles cardiaques: angine de poitrine, fibrillation auriculaire / flutter, cardiaque murmure, ECG anormal, palpitations, bradycardie sinusale, tachycardie.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: surdité, acouphènes, vertiges.

Troubles oculaires: vision floue.

Troubles gastro-intestinaux: distension abdominale, douleurs abdominales, constipation, sèches bouche, dyspepsie, flatulences, selles fréquentes, gastrite, gastro-œsophagienne maladie de reflux, gêne gastro-intestinale, douleur gingivale, hématémèse, hyperchlorhydrie , hématochezie, ulcération de la bouche, pancréatite, ulcère gastro-duodénal, vomissements.

Troubles généraux et Conditions du site d'administration: asthénie, douleur / inconfort thoracique, œdème, fatigue, sensation anormale, troubles de la marche , symptômes pseudo-grippaux, masse, douleur, soif.

Troubles hépatobiliaires: cholélithiase / cholécystite, stéatose hépatique, hépatite, hépatomégalie.

Trouble du système immunitaire: hypersensibilité.

Infections et infestations: zona.

Complications procédurales: contusion.

Métabolisme et nutrition Troubles: anorexie, appétit diminué / augmenté, déshydratation, diabète sucré, hypercholestérolémie , hyperglycémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, poids diminué / augmenté.

Musculo-squelettique et Connective Troubles tissulaires: arthrite, raideur articulaire, gonflement des articulations, spasmes musculaires / contractions / étanchéité / faiblesse, musculo-squelettique douleur / raideur, myalgie.

Troubles du système nerveux: altération du goût, trouble de l'équilibre, accident vasculaire cérébral, Syndrome de Guillain-Barré, maux de tête, hémiparésie, hypoesthésie, hyposmie, lacunaire infarctus, léthargie, déficience mentale, migraine, paresthésie, somnolence , attaque ischémique transitoire, tremblements.

Troubles psychiatriques: agitation, anxiété, dépression, insomnie, irritabilité, libido diminuée, nervosité, crise de panique, changement de personnalité.

Troubles rénaux et urinaires: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie, protéinurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale, urgence, incontinence.

Système reproducteur et sein Changements: douleur mammaire, dysfonction érectile, gynécomastie.

Respiratoire, thoracique et Troubles médiastinaux: bronchite, toux, dyspnée, épistaxis, sécheresse nasale, hypersécrétion des sinus paranasaux, pharyngée œdème, congestion des voies respiratoires, éternuements, irritation de la gorge, tige infection des voies respiratoires.

Peau et tissu sous-cutané Troubles: alopécie, œdème angio, dermatite, dermographisme, ecchymose, eczéma, changements de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux , hyperhidrose, peau pelable, pétéchies, photosensibilité, prurit, purpura, décoloration de la peau / pigmentation altérée, lésion cutanée, odeur cutanée anormale, urticaire.

Troubles vasculaires: bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, hypertension, hypotension.

Paramètres de laboratoire: temps de thromboplastine partielle activée prolongé, créatine augmenté, bicarbonate diminué, sodium augmenté, EEG anormal, glucose augmenté, cholestérol augmenté, triglycérides augmentés, amylase augmentée , potassium augmenté, TSH augmenté, nombre de plaquettes diminué, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, MCV augmenté, RBC diminuée, créatinine augmentation, augmentation de l'urée sanguine, augmentation du rapport BUN / créatinine, créatine augmentation de la phosphokinase (CPK), augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la LDH PSA augmenté, le débit urinaire a augmenté / diminué, le nombre de lymphocytes a diminué le nombre de neutrophiles a diminué, le WBC a augmenté / diminué, le test de coagulation anormal augmentation de la lipoprotéine de basse densité (LDL), prolongation du temps de prothrombine, urinaire moulages, urine positive pour les globules blancs et les protéines.

Sécurité cardiovasculaire

Événements cardiovasculaires et les décès ont été jugés à l'un des critères d'évaluation prédéfinis du Collaborations des trialistes anti-plaquettaires (APTC) (décès cardiovasculaire, non mortel infarctus du myocarde et AVC non mortel) dans le contrôlé randomisé et études d'extension à long terme. Dans les études contrôlées randomisées de phase 3, le incidences d'événements APTC jugés pour 100 patients-années d'exposition étaient: Placebo 0 (IC à 95% 0,00-6,16), ULORIC 40 mg 0 (IC à 95% 0,00-1,08), ULORIC 80 mg 1,09 (IC à 95% 0,44-2,24) et allopurinol 0,60 (IC à 95% 0,16-1,53).

Dans les études d'extension à long terme, les incidences de Les événements APTC jugés étaient: ULORIC 80 mg 0,97 (IC 95% 0,57-1,56), et allopurinol 0,58 (IC à 95% 0,02-3,24).

Dans l'ensemble, un taux plus élevé d'événements APTC a été observé ULORIQUE que chez les patients traités par allopurinol. Une relation causale avec L'ULORIQUE n'a pas été établie. Surveillez les signes et symptômes de l'IM et AVC.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ULORIC. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec le médicament exposition.

Troubles hépatobiliaires: insuffisance hépatique (certains mortels), jaunisse, cas graves de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, foie désordre.

Troubles du système immunitaire: anaphylaxie, anaphylactique réaction.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: rhabdomyolyse.

Troubles psychiatriques: comportement psychotique compris pensées agressives.

Troubles rénaux et urinaires: tubulointerstitial néphrite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption généralisée, Syndrome de Stevens Johnson, réactions cutanées d'hypersensibilité.

INTERACTIONS DE DROGUES

Substrat de Xanthine Oxidase

ULORIC est un inhibiteur de XO. Basé sur une interaction médicamenteuse étude chez des patients sains, le fébuxostat a modifié le métabolisme de la théophylline (a substrat de XO) chez l'homme. Par conséquent, utilisez avec prudence lors de la coadministrer ULORIC avec de la théophylline.

Études d'interaction médicamenteuse de l'ULORIC avec d'autres médicaments qui sont métabolisés par XO (par ex., la mercaptopurine et l'azathioprine) ne l'ont pas été mené. L'inhibition du XO par l'ULORIC peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments conduisant à une toxicité. ULORIQUE est contre-indiqué chez les patients traités par l'azathioprine ou mercaptopurine.

Médicaments de chimiothérapie cytotoxiques

Études d'interaction médicamenteuse de l'ULORIC avec le cytotoxique aucune chimiothérapie n'a été réalisée. Aucune donnée n'est disponible concernant le sécurité de l'ULORIQUE pendant la chimiothérapie cytotoxique.

Dans Vivo Drug Interaction Studies

Basé sur des études d'interaction médicamenteuse chez des patients en bonne santé ULORIC n'a pas d'interactions cliniquement significatives avec la colchicine naproxène, indométhacine, hydrochlorothiazide, warfarine ou désipramine. Par conséquent, ULORIC peut être utilisé en concomitance avec ceux-ci médicaments.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, 2757 patients atteints d'hyperuricémie et de goutte l'étaient traité avec 40 mg ou 80 mg d'ULORIQUE par jour dans les études cliniques. Pour ULORIC 40 mg , 559 patients ont été traités pendant ≥6 mois. Pour 80 mg ULORIC, 1377 patients ont été traités pendant ≥6 mois, 674 patients ont été traités pendant ≥ 1 an et 515 patients ont été traités pendant ≥2 ans.

Effets indésirables les plus courants

Dans trois études cliniques randomisées et contrôlées (études 1, 2 et 3), d'une durée de six à 12 mois, défavorable suivant des réactions ont été rapportées par le médecin traitant comme liées au médicament à l'étude. Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés à un taux d'au moins 1% Groupes de traitement ULORIC et au moins 0,5% supérieur au placebo.

Tableau 1: Effets indésirables survenant dans ≥1% des patients traités par ULORIC et au moins 0,5% supérieur à celui observé chez les patients Réception de placebo dans des études contrôlées

Le défavorable le plus courant la réaction conduisant à l'arrêt du traitement était la fonction hépatique anomalies dans 1,8% des 40 mg de CULORIE, 1,2% des 80 mg de CULORIE et dans 0,9% des patients traités par allopurinol.

En plus de l'adversaire réactions présentées dans le tableau 1, des étourdissements ont été rapportés dans plus de 1% des cas patients traités par ULORIC bien qu'il ne soit pas supérieur de 0,5% à placebo.

Effets indésirables moins fréquents

Dans les phases 2 et 3 cliniques des études sur les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1% des patients et chez plus d'un sujet traité avec des doses allant de 40 mg à 240 mg de ULORIQUE. Cette liste comprend également les effets indésirables (moins de 1% des patients) associé aux systèmes d'organes des avertissements et des précautions.

Sang et système lymphatique Troubles: anémie, thrombocytopénique idiopathique purpura, leucocytose / leucopénie, neutropénie, pancytopénie, splénomégalie , thrombocytopénie.

Troubles cardiaques: angine de poitrine, fibrillation auriculaire / flutter, cardiaque murmure, ECG anormal, palpitations, bradycardie sinusale, tachycardie.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: surdité, acouphènes, vertiges.

Troubles oculaires: vision floue.

Troubles gastro-intestinaux: distension abdominale, douleurs abdominales, constipation, sèches bouche, dyspepsie, flatulences, selles fréquentes, gastrite, gastro-œsophagienne maladie de reflux, gêne gastro-intestinale, douleur gingivale, hématémèse, hyperchlorhydrie , hématochezie, ulcération de la bouche, pancréatite, ulcère gastro-duodénal, vomissements.

Troubles généraux et Conditions du site d'administration: asthénie, douleur / inconfort thoracique, œdème, fatigue, sensation anormale, troubles de la marche , symptômes pseudo-grippaux, masse, douleur, soif.

Troubles hépatobiliaires: cholélithiase / cholécystite, stéatose hépatique, hépatite, hépatomégalie.

Trouble du système immunitaire: hypersensibilité.

Infections et infestations: zona.

Complications procédurales: contusion.

Métabolisme et nutrition Troubles: anorexie, appétit diminué / augmenté, déshydratation, diabète sucré, hypercholestérolémie , hyperglycémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, poids diminué / augmenté.

Musculo-squelettique et Connective Troubles tissulaires: arthrite, raideur articulaire, gonflement des articulations, spasmes musculaires / contractions / étanchéité / faiblesse, musculo-squelettique douleur / raideur, myalgie.

Troubles du système nerveux: altération du goût, trouble de l'équilibre, accident vasculaire cérébral, Syndrome de Guillain-Barré, maux de tête, hémiparésie, hypoesthésie, hyposmie, lacunaire infarctus, léthargie, déficience mentale, migraine, paresthésie, somnolence , attaque ischémique transitoire, tremblements.

Troubles psychiatriques: agitation, anxiété, dépression, insomnie, irritabilité, libido diminuée, nervosité, crise de panique, changement de personnalité.

Troubles rénaux et urinaires: hématurie, néphrolithiase, pollakiurie, protéinurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale, urgence, incontinence.

Système reproducteur et sein Changements: douleur mammaire, dysfonction érectile, gynécomastie.

Respiratoire, thoracique et Troubles médiastinaux: bronchite, toux, dyspnée, épistaxis, sécheresse nasale, hypersécrétion des sinus paranasaux, pharyngée œdème, congestion des voies respiratoires, éternuements, irritation de la gorge, tige infection des voies respiratoires.

Peau et tissu sous-cutané Troubles: alopécie, œdème angio, dermatite, dermographisme, ecchymose, eczéma, changements de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux , hyperhidrose, peau pelable, pétéchies, photosensibilité, prurit, purpura, décoloration de la peau / pigmentation altérée, lésion cutanée, odeur cutanée anormale, urticaire.

Troubles vasculaires: bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, hypertension, hypotension.

Paramètres de laboratoire: temps de thromboplastine partielle activée prolongé, créatine augmenté, bicarbonate diminué, sodium augmenté, EEG anormal, glucose augmenté, cholestérol augmenté, triglycérides augmentés, amylase augmentée , potassium augmenté, TSH augmenté, nombre de plaquettes diminué, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, MCV augmenté, RBC diminuée, créatinine augmentation, augmentation de l'urée sanguine, augmentation du rapport BUN / créatinine, créatine augmentation de la phosphokinase (CPK), augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la LDH PSA augmenté, le débit urinaire a augmenté / diminué, le nombre de lymphocytes a diminué le nombre de neutrophiles a diminué, le WBC a augmenté / diminué, le test de coagulation anormal augmentation de la lipoprotéine de basse densité (LDL), prolongation du temps de prothrombine, urinaire moulages, urine positive pour les globules blancs et les protéines.

Sécurité cardiovasculaire

Événements cardiovasculaires et les décès ont été jugés à l'un des critères d'évaluation prédéfinis du Collaborations des trialistes anti-plaquettaires (APTC) (décès cardiovasculaire, non mortel infarctus du myocarde et AVC non mortel) dans le contrôlé randomisé et études d'extension à long terme. Dans les études contrôlées randomisées de phase 3, le incidences d'événements APTC jugés pour 100 patients-années d'exposition étaient: Placebo 0 (IC à 95% 0,00-6,16), ULORIC 40 mg 0 (IC à 95% 0,00-1,08), ULORIC 80 mg 1,09 (IC à 95% 0,44-2,24) et allopurinol 0,60 (IC à 95% 0,16-1,53).

Dans les études d'extension à long terme, les incidences de Les événements APTC jugés étaient: ULORIC 80 mg 0,97 (IC 95% 0,57-1,56), et allopurinol 0,58 (IC à 95% 0,02-3,24).

Dans l'ensemble, un taux plus élevé d'événements APTC a été observé ULORIQUE que chez les patients traités par allopurinol. Une relation causale avec L'ULORIQUE n'a pas été établie. Surveillez les signes et symptômes de l'IM et AVC.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ULORIC. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec le médicament exposition.

Troubles hépatobiliaires: insuffisance hépatique (certains mortels), jaunisse, cas graves de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, foie désordre.

Troubles du système immunitaire: anaphylaxie, anaphylactique réaction.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: rhabdomyolyse.

Troubles psychiatriques: comportement psychotique compris pensées agressives.

Troubles rénaux et urinaires: tubulointerstitial néphrite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption généralisée, Syndrome de Stevens Johnson, réactions cutanées d'hypersensibilité.

ULORIC a été étudié chez des patients en bonne santé à des doses allant jusqu'à 300 mg par jour pendant sept jours sans preuve de toxicités limitant la dose. Non un surdosage d'ULORIC a été rapporté dans les études cliniques. Les patients doivent être gérés par des soins symptomatiques et de soutien en cas de surdosage.

Résumé des risques

Données disponibles limitées avec utilisation ULORIC chez la femme enceinte sont insuffisants pour éclairer un risque associé au médicament de développement défavorable résultats. Aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé chez les embryo-fœts études de développement avec administration orale de fébuxostat à des rates gravides et lapins pendant l'organogenèse à des doses qui ont produit des expositions maternelles jusqu'à 40 et 51 fois, respectivement, l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD). Aucun effet néfaste sur le développement n'a été observé dans un pré et postnatal étude de développement avec administration de fébuxostat à des rates gravides de organogenèse par lactation à une exposition environ 11 fois le MRHD (voir Données).

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond d'anomalie congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Aux États-Unis population générale, risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Données

Données animales

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des rates gravides dosé pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 7 - 17, fébuxostat n'était pas tératogène et n'affectait pas le développement fœtal ou la survie à expositions jusqu'à environ 40 fois le MRHD (sur une base d'ASC chez la mère doses orales jusqu'à 48 mg / kg / jour). Dans une étude de développement embryo-fœtal en lapins gravides dosés pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 6 - 18 ans, le fébuxostat n'était pas tératogène et n'affectait pas le développement fœtal aux expositions jusqu'à environ 51 fois le MRHD (sur la base de l'ASC à des doses orales maternelles jusqu'à 48 mg / kg / jour).

Dans une étude de développement pré et postnatal chez la femme enceinte rats femelles dosés oralement du jour de gestation 7 au jour de lactation 20, fébuxostat n'a eu aucun effet sur l'accouchement ou la croissance et le développement de la progéniture à une dose environ 11 fois le MRHD (sur la base de l'ASC à une dose orale maternelle de 12 mg / kg / jour). Cependant, augmentation de la mortalité néonatale et réduction un gain de poids corporel néonatal a été observé en présence d'une toxicité maternelle à une dose environ 40 fois le MRHD (sur la base de l'ASC à une dose orale maternelle de 48 mg / kg / jour).

Fébuxostat a franchi la barrière placentaire après l'oral administration à des rates gravides et a été détectée dans les tissus fœtaux.

Effet sur l'acide urique et la xanthine Concentrations

Chez les patients en bonne santé, ULORIC a entraîné une diminution dose-dépendante de l'acide urique sérique moyen sur 24 heures concentrations et augmentation des concentrations sériques moyennes de xanthine sur 24 heures. De plus, il y a eu une diminution de l'acide urique quotidien total excrétion. De plus, il y a eu une augmentation de la xanthine urinaire quotidienne totale excrétion. La réduction en pourcentage des concentrations moyennes d'acide urique sérique sur 24 heures était de entre 40% et 55% aux niveaux d'exposition de 40 mg et 80 mg par jour.

Effet sur le cardiaque Repolarisation

L'effet de l'ULORIQUE sur le cardiaque la repolarisation évaluée par l'intervalle QTc a été évaluée en bonne santé normale patients et patients avec goutte. ULORIQUE à des doses allant jusqu'à 300 mg par jour, à à l'état d'équilibre, n'a pas démontré d'effet sur l'intervalle QTc.

Chez les patients en bonne santé, maximum les concentrations plasmatiques (Cmax) et l'ASC du fébuxostat ont augmenté en dose de manière proportionnelle après des doses uniques et multiples de 10 mg à 120 mg. Il n'y a pas d'accumulation lorsque des doses thérapeutiques sont administrées tous les 24 ans heures. Le fébuxostat a une demi-vie d'élimination terminale moyenne apparente (t½) de environ 5 à 8 heures. Paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat pour les patients avec hyperuricémie et goutte estimée par analyses pharmacocinétiques de population étaient similaires à ceux estimés chez les patients en bonne santé.

Absorption

L'absorption des radiomarqués le fébuxostat après administration de la dose orale a été estimé à au moins 49% (sur la base de la radioactivité totale récupérée dans l'urine). Plasma maximum des concentrations de fébuxostat se sont produites entre 1 et 1,5 heure après l'administration. Après plusieurs doses orales de 40 mg et 80 mg une fois par jour, la Cmax est d'environ 1,6 ± 0,6 mcg / mL (N = 30) et 2,6 ± 1,7 mcg / mL (N = 227), respectivement. Absolu la biodisponibilité du comprimé de fébuxostat n'a pas été étudiée.

Après plusieurs doses de 80 mg une fois par jour avec une graisse élevée repas, il y a eu une diminution de 49% de la Cmax et une diminution de 18% de l'ASC respectivement. Cependant, aucun changement cliniquement significatif du pourcentage de diminution dans la concentration sérique d'acide urique a été observée (58% nourris contre. 51% de jeûne). Ainsi, L'ULORIQUE peut être prise sans égard aux aliments.

Ingestion concomitante d'un antiacide contenant du magnésium l'hydroxyde et l'hydroxyde d'aluminium avec une dose unique de 80 mg d'ULORIC ont été montré pour retarder l'absorption du fébuxostat (environ une heure) et provoquer a 31% de Cmax et une diminution de 15% de l'ASC∞. Comme AUC plutôt que Cmax lié à l'effet médicamenteux, le changement observé dans l'ASC n'a pas été considéré cliniquement significatif. Par conséquent, ULORIC peut être pris sans égard à l'utilisation d'antiacides.

Distribution

Volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre (Vss / F) du fébuxostat était d'environ 50 L (CV ~ 40%). La liaison aux protéines plasmatiques de le fébuxostat est d'environ 99,2% (principalement à l'albumine) et est constamment terminé la plage de concentration atteinte avec des doses de 40 mg et 80 mg.

Métabolisme

Le fébuxostat est largement métabolisé par les deux conjugaisons via les enzymes uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT), y compris UGT1A1 UGT1A3, UGT1A9 et UGT2B7 et oxydation via les enzymes du cytochrome P450 (CYP) y compris les enzymes CYP1A2, 2C8 et 2C9 et non P450. La contribution relative de chaque isoforme enzymatique dans le métabolisme du fébuxostat n'est pas clair. Le l'oxydation de la chaîne latérale isobutyle conduit à la formation de quatre métabolites hydroxy pharmacologiquement actifs, qui se produisent tous dans le plasma de les humains dans une bien moindre mesure que le fébuxostat.

Dans l'urine et les excréments, les métabolites acyl glucuronides de fébuxostat (~ 35% de la dose) et métabolites oxydants, 67M-1 (~ 10% de la dose), 67M-2 (~ 11% de la dose) et 67M-4, un métabolite secondaire de 67M-1 (~ 14% de la dose), semble être le principal métabolite du fébuxostat in vivo.

Élimination Le fébuxostat est éliminé à la fois par l'hépatique et voies rénales. Après une dose orale de 80 mg de ¹⁴Étiqueté C fébuxostat, environ 49% de la dose a été récupérée dans l'urine fébuxostat inchangé (3%), le glucuronide acyle du médicament (30%), son connu métabolites oxydants et leurs conjugués (13%) et autres métabolites inconnus (3%). En plus de l'excrétion urinaire, environ 45% de la dose était récupéré dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12%), le glucuronide acyle du médicament (1%), ses métabolites oxydants connus et leurs conjugués (25%) et autres métabolites inconnus (7%).

La demi-vie d'élimination terminale moyenne apparente (t½) du fébuxostat était d'environ 5 à 8 heures.