Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 03.04.2022
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La théophylline dans les injections de dextrose à 5% USP est fournie stérile et non pyrogène dans le conteneur EXCEL®. Les conteneurs de 1000 ml sont emballés 12 par caisse; le 500 ml et 250 ml de récipients sont emballés 24 par caisse.
L'exposition des produits pharmaceutiques à la chaleur doit être minimisée. Évitez les excès Chaleur. Protéger du gel. Il est recommandé de stocker le produit à température ambiante (25 ° C); cependant, une courte exposition jusqu'à 40 ° C ne l'est pas affecter le produit.
Instructions pour l'utilisation des conteneurs EXCEL®
ne pas mélanger avec d'autres médicaments.
Attention: n'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
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Déchirez sur l'entaille et retirez le récipient de solution. Vérifiez la minute Fuite à travers des récipients de solution de compression fermement. Si des fuites sont trouvées, jetez la solution car la stérilité peut être altérée.
REMARQUE: effectuer les tests suivants avant utilisation:
Vérifiez chaque conteneur. Lisez l'étiquette. La solution est celle commandée et se trouve dans la date d'expiration.
Inversez le récipient et vérifiez soigneusement la solution pour la turbidité sous un bon jour brume ou particules. Tout conteneur suspect ne doit pas être utilisé.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Préparation de l'administration
- Retirez le protecteur en plastique du port d'ensemble stérile au fond du récipient.
- Ajouter l'administration. Voir la phrase accompagnant les instructions complètes.
Révisé: novembre 2007. EXCEL est une marque déposée de B . Braun Medical, Inc. B. Braun Medical, Inc., Irvine, CA, États-Unis 92614-5895. FDA rev Date: 04/08/08
NDR | Chat. Non. | Solution | Dose / volume total |
0264-9554-00 | P5540 | 0,08% de théophylline | 800 mg / 1000 ml |
0264-9554-10 | P5541 | Injection de de dextrose à 5% USP | 400 mg / 500 ml |
0264-9558-10 | P5581 | 0,16% de théo-phylline | 800 mg / 500 ml |
0264-9558-20 | P5582 | Injection de de dextrose à 5% USP | 400 mg / 250 ml |
La théophylline dans les injections de dextrose à 5% USP est indiquée comme complément à l'inhalation bêta - 2 agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et du flux d'air réversible Obstruction liée à l'asthme et à d'autres maladies pulmonaires chroniques , Z., Emphysème et bronchite chronique.
Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.
Considérations générales
La concentration en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est fonction de la perfusion taux et taux de clairance de la théophylline chez chaque patient. Là des différences individuelles prononcées dans le taux de clairance de la théophylline, le Dose requise pour atteindre une concentration sérique de théophylline dans les 10-20 mcg / mL La superficie varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires en l'absence de facteurs connu pour changer la clairance de la théophylline. Il n'y en a pas un seul pour une population donnée Dose de théophylline qui fournit des concentrations sériques à la fois sûres et efficaces pour tous les patients. Administration de la dose médiane de théophylline requise atteindre une concentration sérique thérapeutique de théophylline dans une certaine population peut conduire à une théophylline sérique sous-thérapeutique ou potentiellement toxique Concentrations chez chaque patient. La dose de théophylline doit être individualisée basé sur des mesures de concentration sérique de théophylline à atteindre une dose qui offre des avantages potentiels maximaux avec un risque minimal d'effets secondaires Effets.
Si la théophylline est utilisée comme bronchodilatateur aigu, l'objectif doit être préservé une concentration sérique thérapeutique est mieux réalisée avec une charge intraveineuse Dose. En raison de la distribution rapide des fluides corporels, la concentration sérique (C) est obtenu à partir d'une dose de charge initiale (LD), est principalement lié au volume Distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse:
C = LD / V
Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (plage réelle 0,3 à 0,7 L / kg), chaque mg / kg (poids corporel idéal) de théophylline la dose de charge sur 30 minutes entraîne une augmentation moyenne de 2 mcg / mL concentration sérique de théophylline.
Par conséquent, chez un patient qui n'a pas reçu de théophylline au cours des 24 précédentes Heures, une dose de charge de théophylline intraveineuse de 4,6 mg / kg, calculée le la base du poids corporel idéal et administré en moyenne plus de 30 minutes génère une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL une plage de 6 à 16 mcg / mL. Si une dose de stress est nécessaire chez le patient qui a déjà reçu de la théophylline, estimez la concentration sérique basé sur l'histoire n'est pas fiable et une détermination immédiate du taux sérique est affiché. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:
D = (C) (V) mesuré en C)
Lorsque D est la dose de charge, C est la concentration sérique de théophylline, et V est le volume de distribution. Le volume moyen de distribution peut être supposé doit être d'environ 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (par exemple , 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. UNE la dose ne doit pas être administrée avant de recevoir la concentration sérique de théophylline si le patient a reçu une théophylline au cours des dernières 24 heures.
Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse une fois la distribution terminée, peut être utilisé pour déterminer le besoin et la taille de doses de chargement ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite Thérapie. Dès qu'une concentration sérique de 10 à 15 mcg / mL a été atteinte avec l'utilisation d'une ou de plusieurs doses de stress, une perfusion intraveineuse constante est commencée. Le le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens du population et calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, pour les adultes non-fumeurs, introduction d'une constante perfusion intraveineuse de théophylline à 0,4 mg / kg / h après chargement la dose conduit à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL en moyenne une plage de 7 à 26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires si l'enfant moyen (âgé de 1 à 9 ans) reçoit une dose de stress quatre,6 mg / kg de théophylline, suivis d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Parce qu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance de la théophylline les concentrations sériques augmentent ou diminuent si la clairance du patient est importante diffère de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer la perfusion initiale Prix. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit être obtenue. Demi-vie après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 Heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les non-fumeurs; voir Table JE pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) lorsque la concentration s'accumule ou diminue à partir de la dose après le chargement Niveau. Si le niveau baisse en raison d'une distance supérieure à la moyenne, une dose de stress supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, lorsque le deuxième échantillon montre un niveau plus élevé, l'accumulation le médicament peut être accepté et le débit de perfusion doit être réduit au préalable la concentration dépasse 20 mcg / mL. Un échantillon supplémentaire sera également reçu 12 24 heures plus tard pour déterminer si d'autres ajustements sont nécessaires, puis à Intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements s'ils se produisent. Cette méthode empirique sur la base des paramètres pharmacocinétiques moyens, les fluctuations importantes seront évitées en concentration sérique pendant la phase la plus critique du parcours du patient.
Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de compensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique, ou dans les médicaments d'écheveau qui réduisent considérablement la clairance de la théophylline (Z., Cimétidine) ne doit pas dépasser le débit de perfusion de théophylline initial 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées à des intervalles de 24 heures. Dans ces patients peuvent avoir besoin de 5 jours avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, donc dose de mg / kg peut être calculé en fonction du poids corporel idéal. Tableau V contient l'initiale Débits de perfusion de théophylline après une dose d'exposition recommandée appropriée pour les patients d'âges et de circonstances cliniques différents. Tableau VI contient Recommandations pour l'ajustement final de la posologie de théophylline à base de théophylline sérique Concentration. Application de ces recommandations posologiques générales aux individus les patients doivent tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chacun Patient. En général, ces recommandations devraient être une limite supérieure ajustements posologiques pour réduire le risque d'effets secondaires potentiellement graves Événements liés à une forte augmentation inattendue de la concentration sérique de théophylline.
Tableau V. Débits initiaux de perfusion de théophylline après un
dose de charge adéquate.
Tableau VI. Ajustement final de la dose après théophylline sérique
Concentration.
Population de patients | Âge | Débit de perfusion de théophylline (mg / kg / h) * & poignard; |
Nouveau-nés | Âge postnatal jusqu'à 24 jours | 1 mg / kg q12h / et poignard; |
Âge postnatal au-delà de 24 jours | 1,5 mg / kg q12h / et poignard; | |
Les tout-petits | 6-52 nous eks vieux | mg / kg / h = (0,008) (âge en semaines) + 0,21 |
Petits enfants | 1-9 ans | 0,8 |
Enfants plus âgés | 9-12 ans | 0,7 |
Adolescents ou marijuana | 12-16 ans | 0,7 |
Adolescents | 12-16 ans | 0,5§ |
Adultes (autrement non-fumeurs sains) | 16-60 ans | 0,4 & sect; |
Personnes âgées Décompensation cardiaque, cor pulmonaire, dysfonctionnement hépatique, septicémie avec défaillance ou choc multi-organes | > 60 ans | 0,3¶ 0,2¶ |
* pour atteindre une concentration cible de 10
mcg / mL. Aminophylline = théophylline / 0,8. Utilisez le poids corporel idéal pour les obèses
Patient. † Une dose initiale plus faible peut être nécessaire pour les patients, l'autre Médicaments qui réduisent la clairance de la théophylline (par exemple., Cimétidine). ‡ pour atteindre une concentration cible de 7,5 mcg / mL pour les nouveau-nés Apnée. & Sect; Ne dépassez pas 900 mg / jour, sauf si le taux sérique indique le besoin pour une dose plus importante. & para; Ne dépassez pas 400 mg / jour, sauf si le taux sérique en indique le besoin pour une dose plus importante. |
Les médicaments parentéraux doivent être examinés visuellement pour les particules et décoloration avant administration si la solution et le récipient le permettent.
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez débit de perfusion supérieur à 25%. Vérifiez la concentration sérique après 12 heures Patients pédiatriques et 24 heures chez l'adulte pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10 à 14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, arrêtez Vérifiez à nouveau le débit de perfusion et la concentration sérique toutes les 24 heures.& ABS; Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée. ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / m2 | Envisagez de réduire le débit de perfusion de 10% d'une plus grande marge de Sécurité même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / m2 | Taux de perfusion en baisse de 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 Heures chez l'adulte pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
25-30 µg / ml | Arrêter la perfusion pendant 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes et réduire le débit de perfusion ultérieur d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires sont disponibles. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez l'adulte pour contrôler un ajustement supplémentaire de la dose. Si symptomatique, arrêter la perfusion et vérifier si une surdose est indiquée (voir d'autres recommandations pour Chronic Surdosage). |
> 30 mc g / mL | Arrêtez la perfusion et traitez une surdose comme indiqué (voir recommandations en cas de surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, diminuer débit de perfusion d'au moins 50% et contrôle de la concentration sérique après 12 Heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour guider la poursuite de l'administration Adaptation. |
& para; Réduction de la dose et / ou théophylline sérique La mesure de la concentration est indiquée en cas d'effets secondaires des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline se produisent (par exemple., fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec la théophylline est ajouté ou défini (voir AVERTISSEMENTS). |
La théophylline dans les injections de dextrose à 5% USP est contre-indiquée chez les patients avec des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du Produit.
Les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients connus Allergie aux produits du maïs ou du maïs.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les symptômes suivants conditions cliniques en raison du risque accru d'aggravation de la simultanéité Condition:
Ulcère gastrique actif Affections de l'attaque Arythmies cardiaques (non compris bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si le débit de perfusion en présence de celui-ci n'est pas suffisamment réduit Des facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peuvent se produire. les avantages et les risques de la théophylline doivent être soigneusement examinés Utilisation et nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Nouveau-nés (bébés précoces et prématurés) enfants de moins d'un an (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonaire; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus basses pour l'hypothyroïdie à long terme Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë Affection de la fonction rénale chez les nourrissons <3 mois de septicémie avec choc d'échec multi-organes
Arrêt de fumer
Interaction avec les drogues
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (Par exemple Cimétidine , érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant Métabolisme théophylline (par exemple. Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
s'il y a des signes ou symptômes de toxicité théophylline
Lorsqu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier vomissements répétés ou autres signes ou symptômes correspondant à la théophylline Toxicité (même si une autre cause peut être suspectée), perfusion intraveineuse doit être arrêté immédiatement et une concentration sérique de théophylline mesurée.
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de théophylline intraveineuse ne doit pas être en réponse aggravation aiguë des symptômes de la théophylline sérique hospitalière La concentration est <10 mcg / mL .
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c'est à dire état d'équilibre les concentrations sériques peuvent augmenter de manière disproportionnée à l'augmentation de la dose) une augmentation de dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique devrait être conservateur. En général, le débit de perfusion augmente approximativement 25% du débit de perfusion précédent réduit le risque d'excès involontaire Augmentation de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées en même temps avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité l'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide par conséquent, dilution des concentrations sériques d'électrolyte, surhydratation, obstruée États ou œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées pour répondre (voir DOSAGE Et l'ADMINISTRATION), aucun additif à la théophylline ne doit être fabriqué dans une injection de dextrose à 5% USP .
PRÉCAUTIONS
général
Prise en compte attentive des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques cela peut modifier la clairance de la théophylline et nécessite un ajustement de la dose avant le début du traitement par théophylline et avant l'augmentation du taux de théophylline Dose (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration en théophylline sérique sont facilement disponibles et devraient l'être utilisé pour déterminer si la posologie est appropriée. Le sérum en particulier la concentration de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Avant une augmentation de la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient encore symptomatique.
- S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- s'il y a une nouvelle maladie, exacerber une maladie simultanée existante ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut changer la théophylline dégagement (par exemple., - fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments utilisés Tableau ll sont répertoriés, ajoutés ou annulés).
Sérum chez les patients qui n'ont pas reçu de théophylline au cours des dernières 24 heures La concentration doit être mesurée 30 minutes après l'achèvement intraveineux ladose pour déterminer si la concentration sérique est <10 mcg / mL, ce qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL indique la nécessité pour retarder le début d'une perfusion IV constante. Après le début de la perfusion, une seconde la mesure doit être basée sur une demi-vie attendue (par exemple., environ. 4 heures chez les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes sans fumée; voir Tableau I pour la demi-vie attendue de populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans lequel la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut alors être fixé avant que l'état d'équilibre ne soit atteint à un niveau excessif ou concentration de théophylline sous-thérapeutique non atteinte.
Si un patient a reçu de la théophylline au cours des dernières 24 heures, le sérum la concentration doit être mesurée avant l'administration d'une exposition intraveineuse Dose pour que ce soit sûr. Si une ladose n'est pas spécifiée (C'est à dire., la concentration sérique de théophylline est ≥ 10 mcg / mL), une seconde la mesure doit être effectuée comme ci-dessus au moment approprié après le début la perfusion intraveineuse. D'un autre côté, si une dose de charge est administrée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour l'orientation si la dose de charge appropriée est sélectionnée), un deuxième échantillon de sang doit être prélevé après la dose de charge et un troisième échantillon doit être obtenu. demi-vie prévue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans lequel la concentration sérique a changé.
Une fois les procédures ci-dessus liées au début de la théophylline intraveineuse la perfusion est terminée, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de théophylline doit être maintenue pendant 24 heures de la perfusion. Le débit de perfusion de théophylline doit être augmenté ou diminué si nécessaire en fonction des taux sériques de théophylline.
S'il y a des signes ou symptômes de toxicité théophylline, le intraveineux la perfusion doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de théophylline doit être obtenu dès que possible, immédiatement analysé et le résultat signalé immédiatement à la clinique. Chez les patients avec sérum réduit la liaison aux protéines est suspectée (Par exemple Cirrhose, femmes au cours de la troisième trimestre de la grossesse), doit être la concentration de théophylline non liée mesuré et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL .
Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des réglementations de laboratoire régulières sont nécessaires surveiller les changements d'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolyte et la base acide équilibre pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient le justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompe, des précautions doivent être prises interrompre l'effet de pompage avant que le récipient ne s'assèche ou qu'une embolie aérienne puisse se produire Résultat.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse avec des dispositifs stériles. Il est recommandé de remplacer au moins le dispositif d'administration intraveineuse une fois toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline dans les concentrations sériques la glycémie (à partir d'une moyenne) augmente dans la plage de 10 à 20 mcg / ml de 88 mg% à 98 mg%), acide urique (de 4 mg / dl en moyenne à 6 mg / dl), graisse libre Acides (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl), HDL / LDL Rapport (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (à partir de une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). Théophylline à des concentrations sériques dans le La plage de 10 à 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec le potentiel Utiliser thérapeutiquement la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et des rats (doses orales de 5 à 75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente. Théophylline a été examiné à Ames Salmonella, in vivo et in vitro Cytogénétique , micronoyau et systèmes de test ovarien de hamster chinois et n'a pas été démontré être génotoxique.
La théophylline a été administrée pour l'accouplement dans une étude de reproduction continue de 14 semaines Couples de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m et sup2; base) altération de la fertilité, comme démontré le nombre moyen diminue en raison de la diminution du nombre de chiots vivants par litière de portées par paire fertile et augmente la période de gestation au plus haut Dose et diminution de la proportion de chiots vivants au milieu et dose élevée. La théophylline F344 a été administrée dans des études de toxicité de 13 semaines Rats et souris B6C3F1 à doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine basée sur mg / m²). À la dose élevée était une toxicité systémique observé chez les deux espèces, y compris diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte Femme. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Z., Lapin). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 lorsqu'elle est administrée par voie orale Doses jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m & sup2; à base de CD-1 chez les rats à doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m & sup2; base. À une dose de 220 mg / kg, embryotoxicité a été observé chez des rats sans toxicité maternelle.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou autres Signes de toxicité légère chez les nourrissons humains qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Enfant Prendre un litre de lait maternel avec 10-20 µg / mL de théophylline pro Le jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Effets secondaires graves cela est peu probable chez les nourrissons, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées en pédiatrie Patients (voir INDICATIONS et UTILISATION). Le Le débit de perfusion constant de théophylline intraveineuse doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques, le taux de clairance de la théophylline est très variable sur le groupe d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir CLINIQUE PHARMACOLOGIE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques théophyllines en pédiatrie Les patients de moins d'un an accordent une attention particulière à la sélection de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline est nécessaire si La théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de graves Toxicité de la théophylline en tant que patient plus jeune en raison de la pharmacocinétique et Changements pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation de la théophylline sérique Concentrations en réponse à un débit de perfusion de théophylline donné. Liaison aux protéines peut être réduit chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion du total concentration sérique de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après surdosage chronique chez les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le maximum est débit de perfusion de théophylline chez les patients de plus de 60 ans normalement ne doit pas dépasser 17 mg / h à moins que le patient ne soit encore symptomatique et la concentration en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE Et l'ADMINISTRATION). Débit de perfusion de théophylline supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (Par exemple Cimétidine , érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant Métabolisme théophylline (par exemple. Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte Femme. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Z., Lapin). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 lorsqu'elle est administrée par voie orale Doses jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m & sup2; à base de CD-1 chez les rats à doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m & sup2; base. À une dose de 220 mg / kg, embryotoxicité a été observé chez des rats sans toxicité maternelle.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque le sérum les concentrations de théophylline sont <20 mcg / mL et se composent principalement de transitoires effets secondaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Si les concentrations sériques de théophylline dépassent 20 mcg / mL, mais la théophylline produit une large gamme d'effets secondaires, y compris des vomissements persistants, le cœur Arythmies et convulsions persistantes pouvant être mortelles (voir TRADUCTION).
Autres effets indésirables rapportés avec les concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les muscles squelettiques fins tremblement et diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie COPD, une tachycardie auriculaire multifocale et un flottement ont été rapportés avec de la théophylline sérique Concentrations ¡Ý15 mcg / mL. Il y a eu des rapports isolés sur Convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 µg / ml chez les patients atteints un trouble neurologique sous-jacent ou chez les personnes âgées. Cela vient de Convulsions chez les patients âgés présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL secondaire peut être une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une proportion plus importante la concentration sérique totale de théophylline dans le pharmacologiquement actif forme non liée. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL étaient généralement plus douces comme crises liées à des concentrations sériques excessives de théophylline. d'une surdose (c'est à dire., Ils étaient généralement temporaires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'a pas conduit à des résidus neurologiques). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient souffrant d'hyperthyroïdie à la maison concentrations de théophylline (voir TRADUCTION).
Tableau IV. Manifestations de Theophylline Toxicity.max. Dans
la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67),
Les données ont été collectées prospectivement dans 249 cas successifs de théophylline
La toxicité faisait référence à un centre régional de cadeaux pour consultation. Dans le
la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76) était la donnée
collecté rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline
> 30 mcg / mL ont reçu moins de 6000 échantillons de sang pour mesurer le sérum
concentrations de théophylline dans trois salles d'urgence. Différence
dans l'incidence des manifestations de la toxicité théophylline entre le
deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par exemple.,
dans l'étude n ° 1, 48% des patients avaient une intoxication aiguë par rapport à seulement
10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
** NR = non rapporté de manière comparable.
Réactions pouvant survenir grâce à la solution ou à la technologie d'administration inclure une réponse fiévreuse, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou phlébite qui s'étend du site d'injection, de l'extravasation et de l'hypervolémie.
général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline ont un impact significatif manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y en a deux communs Présentations: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion de stress excessif Dose ou débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., maintien du débit de perfusion excessif pour plus que 24 heures. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont Les cliniciens prescrivent une dose excessive ou normale dans le présent des facteurs connus pour réduire et augmenter le taux de clairance de la théophylline la dose en réponse à l'aggravation des symptômes sans première mesure la concentration sérique de théophylline pour déterminer s'il y a une augmentation de la dose sûr.
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques de la théophylline surdosage après administration orale et tentative de déterminer les facteurs c'est une toxicité mortelle. Généralement des patients expérimentés un surdosage aigu est moins fréquent que les patients a connu une surdose chronique à moins que la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 µg / ml. Après une surdose chronique, des crises généralisées, mettant la vie en danger Des arythmies cardiaques et la mort peuvent survenir aux concentrations sériques de théophylline > 30 mcg / mL. La toxicité sévère après surdosage chronique est plus forte est en corrélation avec l'âge du patient comme concentration sérique maximale de théophylline; Les patients> 60 ans présentent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Les maladies préexistantes ou simultanées peuvent également être importantes augmenter la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., Les patients souffrant de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans Maladie mentale.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage oral de théophylline selon le type de surdosage sont en Tableau IVrépertorié.
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique créatine kinase, myoglobine et nombre de leucocytes, diminution du phosphate sérique et magnésium, infarctus aigu du myocarde et rétention urinaire chez les hommes uropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient souffrant d'hyperthyroïdie Maladie à des concentrations thérapeutiques de théophylline.
Convulsions liées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL souvent résistant à la thérapie anticonvulsivante et peut conduire à un cerveau irréversible Blessure si elle n'est pas vérifiée rapidement. La mort par toxicité théophylline est la plus courante Arrêt et / ou encéphalopathie hypoxique secondaires à cardio-respiratoires convulsions généralisées prolongées ou arythmies cardiaques persistantes qui provoquent hémodynamiquement Compromis.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL pendant la réception intraveineuse Théophylline.
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- contacter un centre régional de poison tout en initiant un traitement recevoir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations ces conséquences.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux Entretien respiratoire et surveillance électrocardiographique.
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées. en relation avec les crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsif doit être administré avec un intraveineux Benzodiazépine , par exemple., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg tous 1-3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les saisies répétées doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Des rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et des études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter la théophylline induite Les saisies sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt ventilation prise en charge. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensible aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Barbiturique induit Le coma ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter crises répétitives ou statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car elle fluorise la volatilité Les anesthésiques peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes. par théophylline. L'enfluran semble moins susceptible d'y être associé Effet comme halothane et peut donc être plus sûr. Blocage neuromusculaire Les fonds seuls ne doivent pas être utilisés pour mettre fin aux saisies car vous supprimez le manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque dans le Cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants Chez les patients atteints de théophylline. surdosage à haut risque de convulsions induites par la théophylline par exemple., Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / mL ou surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec du sérum concentrations de théophylline> 30 mcg / mL, nécessité d'un traitement anticonvulsivant devrait être attendu. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être présente une seringue et sur le lit du patient et le personnel médical. pour le traitement des crises doit être disponible immédiatement. Chez certains patients un risque élevé de crises induites par la théophylline doit être pris en compte pour l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque inclure les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelles par théophylline (par exemple., transfert d'un patient à haut risque d'une santé Installation d'allaitement à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques cela perturbe considérablement les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par exemple., un nouveau-né dans lequel la dialyse n'est pas techniquement possible ou un patient vomissant ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer dose multiple de charbon actif oral). Administration prophylactique dans les expériences sur les animaux il a été démontré que le phénobarbital, mais pas la phénytoïne, retarde le début convulsions généralisées à la théophylline et augmentation de la dose de théophylline nécessaire pour provoquer des crises (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien que il n'y a pas d'études humaines contrôlées, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises mortelles chez les patients à haut risque, des efforts sont faits pour améliorer la clairance de la théophylline continué. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier à patients âgés et patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulierTachycardie sinusale et ventriculaire simple les coups prématurés ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, vous le faites ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et vous le résolvez avec des concentrations sériques de théophylline décroissantes. Autres arythmies, en particulier ceux associés aux complications hémodynamiques doivent être traités avec des antiarythmiques Thérapie adaptée au type d'arythmie.
- surveillance La concentration sérique de théophylline La théophylline sérique. La concentration doit être mesurée 2 à 4 heures immédiatement après la présentation de temps en temps à des intervalles suffisants par exemple., pour diriger toutes les 4 heures Décisions de traitement et d'évaluer l'efficacité de la thérapie. Théophylline sérique les concentrations peuvent augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux dus à l'absorption continue de la théophylline Tractus gastro-intestinal. Surveillance série des concentrations sériques de théophylline devrait continuer jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'est plus monte et est revenu à des valeurs non toxiques.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique devrait. être initié sur présentation et maintenu jusqu'au niveau de théophylline sérique est revenu au niveau UNGIFTIG. Les électrolytes sériques et le glucose devraient l'être mesuré sur présentation et à intervalles appropriés par clinique Changer. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. la surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à la concentration sérique descend en dessous de 20 mcg / mL .
- Améliorez la clairance de la théophylline. Dose multiple de charbon actif oral (par exemple., , 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance du sol sécrété par la théophylline au moins deux fois par adsorption de théophylline dans Fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit entrer et traverser le Le tractus gastro-intestinal doit être efficace; les vomissements doivent donc être vérifiés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles afin de faciliter le dégagement de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter les selles excessives, qui peuvent conduire à un fluide et à un électrolyte puissants Déséquilibres. Combinaisons fixes commerciales de charbon de bois liquide et Le sorbitol doit être évité chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes parce que vous ne permettez pas l'individualisation du charbon et du sorbitol Dosage. Chez les patients présentant des vomissements persistants, méthodes extracorporelles de la théophylline l'éloignement doit être initié (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu (par exemple., dose de stress excessive ou perfusion excessive taux <24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline 2-4 heures pour s'assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique> 30 <100 mg / ml
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
- Instituer l'élimination extracorporelle lors des vomissements, des convulsions ou des battements cardiaques irréguliers ne peut pas être correctement contrôlé (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique> 100 µg / ml
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'en a pas fait l'expérience une saisie (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pour plus de 24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de théophylline
Toxicité)
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline 2-4 heures pour s'assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
- Instituer l'élimination extracorporelle lors des vomissements, des convulsions ou des battements cardiaques irréguliers ne peut pas être correctement contrôlé (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients & ge; 60 ans
- Arrêtez la perfusion de théophylline.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures de contrôle Vomit.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'en a pas fait l'expérience une saisie (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline. 2 à 4 heures pour guider l'efficacité du traitement et de l'avancement du traitement Décision.
Distance extracorporelle
Augmentez le taux de clairance de la théophylline grâce à des méthodes extracorporelles réduire rapidement les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent l'être pesé sur les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la plus efficace Méthode d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six complications graves mais graves, y compris hypotension, hypocalcémie, plaquettes Une consommation et une diathèse hémorragique peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace sous forme de dose multiple de charbon actif oral et présente un risque moindre de complications graves comme hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et la dose multiple de charbon de bois oral est inefficace en raison des vomissements persistants. Concentrations sériques de théophylline peut rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment en tissu. Dialyse péritonéale La dialyse est inefficace pour l'élimination de la théophylline; échange de transfusions chez les nouveau-nés étaient peu efficaces.
Aperçu
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédit par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'utilisation simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) peut modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé ce sérum les concentrations de théophylline sont souvent mesurées chez les patients gravement malades. théophylline intraveineuse (par exemple., à intervalles de 24 heures). Mesures plus fréquentes doit être effectuée au début du traitement et en cas de maladie cela peut modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau l. Moyenne et plage de libération totale du corps et de demi-vie de la théophylline en relation avec l'âge et l'évolution des conditions physiologiques.¶
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmenté et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines nutrition parentérale et consommation quotidienne de bœuf frit au charbon de bois. Haute Un régime pauvre en glucides / protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie par théophylline.
Distribution
Dès que la théophylline pénètre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés au plasma protéines, principalement albumine. La théophylline non liée est distribuée dans tout le corps L'eau, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) selon l'idéal Poids corporel. La théophylline est libérée librement dans le lait maternel via le placenta et dans le liquide céphalorachidien (LCR). Concentrations de salive théophylline approximativement concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables à des fins routinières ou thérapeutiques surveillance, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de Distribution de théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'acidémie non corrigée les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations totales dans le sérum (lié + non lié) de théophylline dans la zone thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même un patient réduit la liaison à la théophylline peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament pendant la concentration non liée pharmacologiquement active se trouve dans la zone thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut être fait une augmentation de dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients réduits liaison aux protéines, mesure de la concentration sérique non liée de théophylline. un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la théophylline sérique entière Concentration. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 µg / ml .
Métabolisme
Chez l'adulte et l'enfant de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisé dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation à la 1-méthylxanthine et à la 3-méthylxanthine et à l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique Acide. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase Acide. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. Théophylline La déméthylation en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2 pendant le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique Acide. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée par le cytochrome P-450 1A2 ou un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, N-déméthylation Le chemin est manquant, tandis que la fonction du chemin d'hydroxylation est claire pauvre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement à un niveau maximum un an de plus.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites théophyllins avec des métabolites pharmacologiques Activité. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique concentrations de théophylline et de sérum chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. 3-méthylxanthine chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la théophylline non métabolisée Concentration. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes. fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui Approximer la concentration de théophylline non métabolisée et donc pratiquer une concentration pharmacologique Effet.
Voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline Capacité limitée. En raison de la forte variabilité intersubjective du taux de Le métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité conduit à des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline en cas de changement de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose en petites étapes pour obtenir les changements souhaités dans la théophylline sérique Concentrations (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des initiales très élevées taux de dédouanement (C'est à dire., faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de subir des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% des La dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est éliminé dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et 3-méthylxanthine (15-20%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de la théophylline (c'est à dire., Caféine, La 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs, même en le visage de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique pour l'insuffisance rénale est nécessaire pour les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, le gros Fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et la caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et à la fréquence Surveillance des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite Fonction (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Un fardeau pour un patient qui n'a pas reçu de théophylline au cours des dernières 24 heures Dose de théophylline intraveineuse de 4,6 mg / kg, calculée sur la base de l'idéal Le poids corporel et administré en 30 minutes, en moyenne, produira un maximum concentration sérique post-distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL . Chez les adultes sans fumée, une constante de perfusion de théophylline intraveineuse commence null.4 mg / kg / h après l'achèvement de la dose de charge en moyenne à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7-26 mcg / mL. Le La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque la moyenne L'enfant (âgé de 1 à 9 ans) est suivi d'une dose de stress de 4,6 mg / kg de théophylline par perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE Et l'ADMINISTRATION.)
Caractéristiques de la population | Libération corporelle totale * Moyenne (plage) et poignard; & Dagger ; (mL / kg / min) | Demi-vie signifie (plage) et poignard; & Dague; (h) |
Âge | ||
Bébés prématurés | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
4-12 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
13-15 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 ans | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Personnes âgées (> 60 ans) non fumeurs avec cœur, foie et Fonction rénale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,48 (0,08-0,88) | NR & poignard; |
BPCO avec fibrose kystique pulmonaire cor (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants 9 à 15 ans Années) | NR & poignard; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e trimestre | NR & poignard; | 8,8 (3,8-13,8) |
3e trimestre | NR & poignard; | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour divers patients nord-américains
Populations issues de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et
des exigences posologiques cohérentes ont été observées chez d'autres peuples.
* La clairance est le volume sanguin qui est complètement libéré de la théophylline à travers le foie en une minute. Les valeurs répertoriées étaient généralement déterminées à concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; Peut réduire la distance et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de concentrations non linéaires Pharmacocinétique. † et poignard; Zone signalée ou zone estimée (moyenne ± 2)) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |