Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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TevaRacilin est un produit combiné composé d'un agent antibactérien de la classe des pénicillines, de la pipéracilline et d'un & bêta; inhibiteur de la lactamase, le tazobactame, qui est indiqué pour le traitement des patients atteints d'infections modérées à sévères causées par des isolats sensibles des bactéries désignées dans les conditions énumérées ci-dessous.
Infections intra-abdominales
Appendicite (compliquée par rupture ou abcès) et péritonite provoquées par des isolats de production de β-lactamase Escherichia coli ou les membres suivants du groupe Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotomicron , ou B. vulgare Les membres individuels de ce groupe ont été examinés dans moins de 10 cas.
Infections de la peau et de la structure cutanée
Les infections simples et compliquées de la peau et de la structure cutanée, y compris la cellulite, les abcès cutanés et les infections ischémiques / diabétiques du pied, sont les isolats de la production de β-lactamase Staphylococcus aureusêtre causé.
infections pelviennes féminines
Endométrite post-particulaire ou maladies inflammatoires du bassin causées par la β-lactamase produisant des isolats d'Escherichia coli.
Pneumonie ambulante
Ambulant a acquis une pneumonie (seulement de gravité modérée), causée par des isolats produisant de la β-lactamase Haemophilus influenzae.
Pneumonie nosocomiale
Pneumonie nosocomiale (moyenne à sévère) causée par des isolats producteurs de β-lactamase Staphylococcus aureus et sensible à la pipéracilline / tazobactame Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, et Pseudomonas aeruginosa (Pneumonie nosocomiale causée par P. aeruginosa doit être en combinaison avec un aminoglycoside).
Utilisation
Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de la TevaRaciline et d'autres médicaments antibactériens, la TevaRacilin ne doit être utilisée que pour traiter ou prévenir les infections dont il a été démontré qu'elles sont causées par des bactéries ou suspectées d'être graves. Si des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, vous devriez envisager de choisir ou de modifier la thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, les schémas épidémiologiques et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.
TevaRacilin doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Patients adultes
La dose quotidienne totale habituelle de TevaRacilin pour les adultes est de 3,375 g toutes les six heures, soit un total de 13,5 g (12,0 g de pipéracilline / 1,5 g de tazobactame). La durée habituelle Le traitement à la tévaraciline est de 7 à 10 jours.
TevaRacilin doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
Pneumonie nosocomiale
Le traitement présumé initial des patients atteints de pneumonie nosocomiale doit commencer par TevaRacilin à une dose de 4,5 G toutes les six heures plus un aminoglycoside de 18,0 g (16,0 g de pipéracilline / 2,0 g de tazobactame). La durée recommandée Le traitement à la tévaraciline pour la pneumonie nosocomiale est de 7 à 14 jours. Le traitement par l'aminoglycoside doit se poursuivre chez les patients, dont P. aeruginosa est isolé.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine et le; 40 ml / min) et les patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse de TevaRacilin doit être réduite au niveau d'insuffisance rénale réelle. Les doses quotidiennes recommandées de TevaRacilin pour les patients atteints d'insuffisance rénale sont les suivantes:
Tableau 1: Posologie recommandée de TevaRacilin chez les patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale (sous forme de dose totale de pipéracilline / tazobactame)
| Fonction rénale (créatinine - clairance, mL / min) | Toutes les indications (sauf pneumonie nosocomiale) | pneumonie nosocomiale | td> |
| > 40 ml / min | 3 375 q 6 h | 4,5 q 6 h | |
| 20-40 ml / min * | 2,25 q 6 h | 3 375 q 6 h | |
| <20 ml / min * | 2,25 q 8 h | 2,25 q 6 h | |
| Hémodialyse ** | 2,25 q 12 h) | 2,25 q 8 h | |
| CAPD | 2,25 q 12 h) | 2,25 q 8 h | |
| * Clairance de la créatinine pour les patients qui ne reçoivent pas d'hémodialyse * * 0,75 g (0,67 g de pipéracilline / 0,08 g de tazobactame) doivent être administrés après chaque séance d'hémodialyse les jours d'hémodialyse |
Chez les patients hémodialysés, la dose maximale est de 2,25 g toutes les douze heures pour toutes les indications sauf pneumonie nosocomiale et de 2,25 g toutes les huit heures pour pneumonie nosocomiale. Étant donné que l'hémodialyse élimine 30% à 40% de la dose administrée, une dose supplémentaire de 0,75 g de TevaRacilin (0,67 g de pipéracilline / 0,08 g de tazobactame) doit être administrée après chaque période de dialyse sur hémodialyse. Aucune dose supplémentaire de TevaRacilin n'est requise pour les patients atteints de CAPD.
Patients pédiatriques
Chez les enfants atteints d'appendicite et / ou de péritonite à partir de 9 mois avec un poids allant jusqu'à 40 kg et une fonction rénale normale, la posologie recommandée de tévaraciline est de 100 mg de pipéracilline / 12,5 mg de tazobactame par kilogramme de poids corporel toutes les 8 heures. Pour les patients pédiatriques entre 2 mois et 9 mois, la posologie recommandée de tévaraciline basée sur la modélisation pharmacocinétique est de 80 mg de pipéracilline / 10 mg de tazobactame par kilogramme de poids corporel toutes les 8 heures. Les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg et la fonction rénale normale doivent recevoir la dose adulte.
Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de tévaraciline chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Reconstitution et dilution des formulations en poudre
Pharmacie Bulk Vials
La solution mère reconstituée doit être transmise et diluée pour perfusion intraveineuse.
La pharmacie du flacon en vrac est destinée à être utilisée dans un service de mélange de pharmacie d'hôpital uniquement sous une hotte à flux laminaire. Après reconstitution, le flacon doit être entré avec un jeu de transfert stérile ou un autre dispositif de dosage stérile, et le contenu doit être libéré aseptiquement sous forme d'aliquotes en solution intraveineuse. Utilisez immédiatement tout le contenu de la pharmacie de bouteilles en vrac. Jeter la portion inutilisée après 24 heures si elle est conservée à température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]) ou après 48 heures à température de refroidissement (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]).
Reconstituer le flacon en pharmacie avec exactement 152 ml d'un diluant de reconstitution compatible indiqué ci-dessous à une concentration de 200 mg / ml de pipéracilline et 25 mg / ml de tazobactam. Bien agiter jusqu'à dissolution. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant et pendant l'administration si la solution et le récipient le permettent.
Flacons unidoses
Reconstituer les flacons de TevaRaciline avec un diluant de reconstitution compatible dans la liste ci-dessous. 2,25 g, 3,375 g et 4,5 g de TevaRacilin doit être de 10 ml, 15 ml ou. Tourbillonner pour se dissoudre.
Diluants de reconstitution compatibles pour les pharmacies et les flacons unidoses
Chlorure de sodium à 0,9% pour injection
Eau stérile pour injection
Dextrose 5%
Saline bactériostatique / parabènes
Eau bactériostatique / parabènes
Saline bactériostatique / alcool benzylique
Eau bactériostatique / alcool benzylique
Les solutions de tévaraciline reconstituées pour les flacons en vrac et à dose unique doivent être diluées (volume recommandé par dose de 50 ml à 150 ml) dans une solution intraveineuse compatible répertoriée ci-dessous. Administrer par perfusion pendant au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter la solution de perfusion primaire.
Solutions intraveineuses compatibles pour les pharmacies et les flacons unidoses
Chlorure de sodium à 0,9% pour injection
eau stérile pour injection et poignard;
Dextran 6% en solution saline
Dextrose 5%
Solution à anneau laqué (compatible uniquement avec la tévaraciline nouvellement formulée, qui contient de l'EDTA et est compatible pour une administration simultanée via un chiffre Y)
& Dague; le volume maximal recommandé par dose d'eau stérile pour injection est de 50 ml .
TevaRacilin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une seringue ou un flacon de perfusion car aucune tolérabilité n'a été établie.
La tévaRaciline n'est pas chimiquement stable dans des solutions qui ne contiennent que du bicarbonate de sodium et des solutions qui modifient considérablement le pH
TevaRacilin ne doit pas être ajouté aux produits sanguins ou aux hydrolysats d'albumine. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules ou la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
Stabilité des formulations en poudre de tévaraciline Après reconstitution
La tévaRaciline, qui est reconstituée à partir de flacons en vrac et simples, est stable lorsqu'elle est utilisée avec des diluants compatibles dans des récipients en verre et en plastique (seringues en plastique, sacs et tubes I.V.). La pharmacie des bouteilles en vrac ne doit pas être congelée après reconstitution. Jeter les portions inutilisées après 24 heures de stockage à température ambiante ou 48 heures de stockage à une température réfrigérée (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]).
Les bouteilles unidoses ou pharmaceutiques doivent être utilisées immédiatement après la reconstitution. Jeter les portions inutilisées après 24 heures si elles sont stockées à température ambiante (20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]) ou après 48 heures à température de refroidissement (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Les bouteilles ne doivent pas être congelées après reconstitution.
Études de stabilité dans l'I.V. les sacs ont démontré la stabilité chimique (efficacité, pH de la solution reconstituée et clarté de la solution) jusqu'à 24 heures à température ambiante et jusqu'à une semaine à une température refroidie. TevaRacilin ne contient aucun conservateur. Une considération appropriée de la technique aseptique doit être utilisée.
La tévaraciline, qui a été reconstituée à partir de flacons en vrac et simples, peut être utilisée dans des pompes à perfusion intraveineuses ambulatoires. La stabilité de TevaRacilin dans une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire a été démontrée pendant une période de 12 heures à température ambiante. Chaque dose a été reconstituée et diluée à un volume de 37,5 ml ou 25 ml. Les livraisons d'un jour de solution posologique ont été transférées aseptiquement dans le réservoir de médicament (I). Sacs ou cartouches). Le réservoir était connecté à une pompe à perfusion intraveineuse externe préprogrammée conformément aux instructions du fabricant. La stabilité de TevaRacilin n'est pas affectée lorsqu'elle est administrée avec une pompe à perfusion intraveineuse ambulatoire.
Instructions d'utilisation de TevaRacilin dans les CONTENANTS PLASTIQUES
L'injection de tévaraciline doit être administrée avec des dispositifs stériles après décongélation à température ambiante.
La tévaraciline, qui contient de l'EDTA, est compatible avec l'injection de Lactated Ringer, USP, pour une administration simultanée via un tube intraveineux au site Y.
N'ajoutez aucun médicament supplémentaire.
Les parties inutilisées de TevaRacilin doivent être jetées.
ATTENTION: N'utilisez pas de récipients en plastique dans les connexions de rangées. Une telle utilisation pourrait conduire à l'embolie aérienne, car l'air résiduel est prélevé dans le récipient primaire avant que le liquide ne soit administré à partir du récipient secondaire.
Décongeler le récipient en plastique
Récipients congelés à température ambiante 20 dégel ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F] ou sous froid (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F]). Ne forcez pas le dégel en vous immergeant dans les bains d'eau ou par rayonnement micro-ondes.
Vérifiez les petites fuites en appuyant fermement sur le récipient ensemble. Si des fuites sont trouvées, la solution peut être affectée comme stérilité.
Le récipient doit être inspecté visuellement. Les composants de la solution peuvent tomber en panne lorsqu'ils sont congelés et se dissoudre lorsqu'ils atteignent la température ambiante avec peu ou pas de mouvement. La puissance n'est pas affectée. Remuer après que la solution a atteint la température ambiante. Si la solution reste trouble après l'inspection visuelle ou si des précipitations insolubles sont trouvées ou si les joints ou les ouvertures de sortie ne sont pas intacts, le récipient doit être jeté.
Administrer par perfusion pendant au moins 30 minutes. Pendant la perfusion, il est souhaitable d'arrêter la solution de perfusion primaire.
Stockage
Conserver au congélateur qui peut maintenir une température de -20 ° C (-4 ° F).
Dans le cas des CONTENANTS PLASTIQUES, la solution décongelée est stable pendant 14 jours sous refroidissement (2 ° C à 8 ° C [36 ° F à 46 ° F] ou 24 heures à température ambiante de 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F]. Ne dégelez pas le dégel de TevaRacilin.
Compatibilité avec les aminoglycosides
À cause du in vitro - L'inactivation des aminoglycosides par la pipéracilline, la tévaRaciline et les aminoglycosides est recommandée pour une administration séparée. TevaRacilin et aminoglycosides doivent être reconstitués, dilués et administrés séparément si un traitement concomitant par des aminoglycosides est indiqué.
Dans les cas où une administration simultanée via le site Y est requise, les formulations de tévaraciline contenant de l'EDTA pour une administration simultanée simultanée via une perfusion au site Y ne sont compatibles avec les aminoglycosides suivants que dans les conditions suivantes:
Tableau 2: Compatibilité avec les aminoglycosides
| Aminoglycoside | dose de tévaraciline (gram) | volume de dilution de la tévaracilinea (ml) | Plage de concentration en aminoglycosidesB (mg / ml) | diluant acceptable |
| Amikacine | 2.25 | 50 | 1,75 - 7,5 | 0,9% de chlorure de sodium ou 5% de dextrose |
| 3 375 | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| Ciprofloxacine | 2.25 | 50 | 0,7 - 3,32 | 0,9% de chlorure de sodium ou 5% de dextrose |
| 3 375c | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| a Les quantités de dilution ne s'appliquent qu'aux flacons individuels et aux contenants de pharmacie <br /> b les plages de concentration du tableau 2 sont basées sur l'administration de l'aminoglycoside en doses divisées (10-15 mg / kg / jour en deux doses quotidiennes d'amikacine et 3-5 mg / kg / jour en trois doses quotidiennes de gentamicine). L'administration d'amikacine ou de gentamicine en une seule dose quotidienne ou à des doses dépassant ce qui précède via le site Y avec de la tévaraciline contenant de l'EDTA n'a pas été étudiée. Voir la notice de chaque aminoglycoside pour la dose complète et les instructions d'administration. c TevaRacilin 3 375 g pour 50 ml Les conteneurs GALAXY ne sont pas compatibles avec la gentamicine pour la co-administration via un point Y en raison des concentrations plus élevées de pipéracilline et de tazobactame. |
Seules la concentration et le diluant pour l'amikacine ou la gentamicine avec les doses de TevaRacilin énumérées ci-dessus ont été jugés compatibles pour une administration simultanée via la perfusion du site Y. L'administration simultanée simultanée via une perfusion au site Y d'une manière autre que celle indiquée ci-dessus peut entraîner l'inactivation de l'aminoglycoside par TevaRaciline.
TevaRacilin n'est pas compatible avec la tobramycine pour une co-administration simultanée via une perfusion au site Y. La tolérance de TevaRacilin avec d'autres aminoglycosides n'a pas été établie.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
La tévaRaciline est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques aux pénicillines, céphalosporines ou inhibiteurs de la β-lactamase.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
effets secondaires d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (anaphylactiques / anaphylactoïdes) (y compris un choc) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par TevaRaciline. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline, à la céphalosporine ou au carbapénème ou de sensibilité à plusieurs allergènes. Avant de commencer le traitement par TevaRacilin, un examen attentif des réactions d'hypersensibilité antérieures doit être effectué. En cas de réaction allergique, TevaRacilin doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Effets secondaires cutanés graves
La tévaRaciline peut provoquer des effets secondaires cutanés graves tels que le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et des symptômes systémiques, et une pustulose exanthématique généralisée aiguë. Si les patients développent une éruption cutanée, vous devez être étroitement surveillé et TevaRacilin doit être arrêté si les lésions progressent.
Effets secondaires hématologiques
Des manifestations hémorragiques se sont produites chez certains patients recevant des médicaments β-lactamines, y compris la pipéracilline. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies provenant de tests de coagulation tels que la coagulation, l'agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine et sont plus fréquentes chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En cas de manifestations hémorragiques, TevaRacilin doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
La leucopénie / neutropénie associée à l'administration de TevaRaciline semble réversible et le plus souvent associée à une administration prolongée.
Une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée, en particulier pour un traitement plus long, c'est-à-dire ≥ 21 jours.
Effets secondaires du système nerveux central
Comme pour les autres pénicillines, une excitabilité neuromusculaire ou des crampes peuvent survenir chez les patients lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse supérieure aux doses recommandées (en particulier pour l'insuffisance rénale).
Néphrotoxicité Chez les patients gravement malades
L'utilisation de TevaRacilin s'est avérée être un facteur de risque indépendant d'insuffisance rénale et a été associée à une restauration retardée de la fonction rénale par rapport à d'autres médicaments antibactériens bêta-lactamines dans une étude randomisée, multicentrique et contrôlée chez des patients gravement malades. Sur la base de cette étude, des options de traitement alternatives dans la population gravement malade doivent être envisagées. Si les traitements alternatifs sont inadéquats ou indisponibles, surveiller la fonction rénale pendant la prise de TevaRacilin.
L'utilisation combinée de pipéracilline / tazobactame et de vancomycine peut être associée à une incidence accrue de lésions rénales aiguës.
Effets électrolytiques
TevaRacilin contient un total de 2,84 mEq (65 mg) de Na + (sodium) par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Cela doit être pris en compte lors du traitement des patients qui nécessitent une consommation de sel restreinte. Des déterminations électrolytiques régulières doivent être effectuées chez les patients présentant de faibles réserves de potassium et la possibilité d'hypokaliémie doit être envisagée chez les patients présentant des réserves de potassium potentiellement faibles et chez les patients recevant une thérapie cytotoxique ou des diurétiques.
Clostridium Diarrhée associée difficile
Clostridium difficile Une diarrhée associée (CDAD) a été rapportée en utilisant presque tous les agents antibactériens, y compris la TevaRacilin, et peut aller de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore intestinale normale et conduit à une prolifération excessive C. difficile.
C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement du CDAD. souches de production d'hypertoxine C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte chez tous les patients qui ont la diarrhée après une consommation de médicament antibactérien. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car il a été signalé que le CDAD survient plus de deux mois après l'administration antibactérienne.
Si le CDAD est suspecté ou confirmé, la consommation continue de médicaments antibactériens n'est pas contre C. difficile est dirigé, peut être annulé. Gestion adéquate des fluides et des électrolytes, supplémentation en protéines, traitement antibactérien de C. difficile et une évaluation chirurgicale doit être initiée cliniquement indiquée.
Développement de bactéries résistantes aux médicaments
Il est peu probable que TevaRacilin, en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou suspectée, profite au patient et augmente le risque de développer des bactéries résistantes aux médicaments.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité à long terme chez l'animal n'a été réalisée avec la pipéracilline / tazobactame, la pipéracilline ou le tazobactame.
Pipéracilline / tazobactame
La pipéracilline / tazobactame était négative dans les tests de mutagénicité microbienne, le test de synthèse d'ADN imprévu (UDS), un test de mutation ponctuelle chez les mammifères (HPRT à cellules ovariennes de hamster chinois) et un test de transformation des cellules de mammifères (BALB / c-3T3). pipéracilline / tazobactame induit in vivo pas d'aberrations chromosomiques chez le rat.
Pipéracilline / tazobactame
Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité lorsque la pipéracilline / tazobactame est administrée par voie intraveineuse jusqu'à une dose de 1280/320 mg / kg de pipéracilline / tazobactame, qui est la dose quotidienne maximale recommandée pour l'homme en fonction de la surface corporelle (mg / m²) est similaire.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Aperçu des risques
La pipéracilline et le tazobactame traversent le placenta chez l'homme. Cependant, il n'y a pas suffisamment de données avec la pipéracilline et / ou le tazobactame chez la femme enceinte pour déterminer un risque lié au médicament de malformations congénitales graves et de fausses couches. Aucune anomalie structurelle fœtale n'a été observée chez le rat ou la souris lorsque la pipéracilline / tazobactame par voie intraveineuse à des doses de 1 à 2 fois et de 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline ou pendant l'organogenèse.;). Avec toxicité pour le développement et études péri / postnatales, qui ont été effectués sur des rats (administration intrapéritonéale avant l'accouplement et pendant toute la grossesse ou du jour de la grossesse 17 au jour de l'allaitement 21) cependant, une fetotoxicité a été observée en présence d'une toxicité maternelle à des doses, en dessous de la dose quotidienne maximale humaine recommandée en fonction de la surface corporelle (mg / m & # 38; sup2;.
Le risque de fond de malformations congénitales graves et de fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.
Données
Données animales
Dans les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat, les animaux gravides ont reçu des doses intraveineuses de pipéracilline / tazobactame jusqu'à 3000/750 mg / kg / jour pendant l'organogenèse. Il n'y avait aucun signe de tératogénicité jusqu'à la dose nominale la plus élevée, soit 1 à 2 fois et 2 à 3 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, chez la souris ou. Rats basés sur la surface corporelle (mg / m & sup2;). Le poids corporel fœtal a été réduit chez le rat à des doses toxiques maternelles égales ou supérieures à 500/62, 5 mg / kg / jour, soit au moins 0,4 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame en fonction de la surface corporelle (mg / m²) .
Une étude de fertilité et de reproduction générale chez le rat, dans lequel l'administration intrapéritonéale de tazobactame ou de l'association pipéracilline / tazobactame a été utilisée avant l'accouplement et jusqu'à la fin de la grossesse, a signalé une diminution de la taille de la litière lorsque la toxicité maternelle était présente à 640 mg / kg / jour de tazobactame (4 fois la dose humaine de tazobactame en fonction de la surface corporelle) et réduit la taille de la litière et une augmentation des fœtus avec des retards d'ossification et des fluctuations des côtes en même temps que la toxicité maternelle à ≥ 640/160 mg / jour de tazobactame (4 fois kg / jour pipéracilline / tazobactame (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline et de tazobactame, basé sur la surface corporelle).
Le développement péri / postnatal chez le rat a été réduit avec le poids du chiot, augmentation des mortinaissances et augmentation de la mortalité des chiots en même temps que la toxicité maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactame seul à des doses ≥ 320 mg / kg / jour (2 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle) ou l'association pipéracilline / tazobactame à des doses ≥ 640/160 mg / kg / jour (0,5 fois et 1 fois la dose humaine de pipéracilline ou. grossesse du jour 17 au jour de lactation 21.
Allaitement
Aperçu des risques
La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel; Les concentrations de tazobactame dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. Il n'y a aucune information sur les effets de la pipéracilline et du tazobactame sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour la TevaRacilin et les effets indésirables possibles sur l'enfant allaité de TevaRacilin ou la maladie sous-jacente de la mère.
Utilisation pédiatrique
L'utilisation de TevaRacilin chez les patients pédiatriques de 2 mois et plus atteints d'appendicite et / ou de péritonite est étayée par des preuves d'études bien contrôlées et d'études pharmacocinétiques chez les adultes et les patients pédiatriques. Cela comprend un essai clinique prospectif, randomisé, comparatif et ouvert de 542 patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans atteints d'infections intra-abdominales compliquées, dans lequel 273 patients pédiatriques ont reçu de la pipéracilline / tazobactame. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 mois n'ont pas été établies.
Il n'a pas été déterminé comment ajuster la posologie de tévaraciline chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Application gériatrique
Les patients de plus de 65 ans ne présentent aucun risque accru de développer des effets secondaires en fonction de l'âge. Cependant, la posologie doit être ajustée pour détecter une dysfonction rénale.
En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse.
TevaRacilin contient 65 mg (2,84 mEq) de sodium par gramme de pipéracilline dans le produit combiné. Aux doses recommandées habituelles, les patients ont reçu entre 780 et 1040 mg / jour (34, 1 et 45, 5 mEq) de sodium. La population gériatrique peut réagir à la pollution par le sel avec une natriurèse émoussée. Cela peut être cliniquement important pour des maladies telles que l'insuffisance cardiaque congestive.
Ce médicament est connu pour être excrété essentiellement par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent lors de la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints de clairance de la créatinine & le; 40 ml / min et patients dialysés (hémodialyse et CAPD), la dose intraveineuse de TevaRacilin doit être réduite au niveau d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
L'adaptation de la dose de TevaRacilin n'est pas justifiée chez les patients atteints de cirrhose du foie.
Patients atteints de fibrose kystique
Comme pour les autres pénicillines semi-synthétiques, le traitement par la pipéracilline a été associé à une incidence accrue de fièvre et d'éruption cutanée chez les patients atteints de fibrose kystique.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Au cours des premiers essais cliniques, 2 621 patients dans le monde ont été traités par TevaRacilin dans des études de phase 3. Dans les principales études cliniques sur la monothérapie en Amérique du Nord (n = 830 patients), 90% des effets indésirables rapportés étaient légers à modérés et temporaires. Cependant, chez 3,2% des patients traités dans le monde, la tévaRaciline a été interrompue (1,3%) en raison d'événements indésirables qui ont principalement affecté la peau, y compris des éruptions cutanées et du prurit; le système gastro-intestinal (0,9%), y compris la diarrhée, les nausées et les vomissements, et les réactions allergiques (0,5%).
Tableau 3: Effets secondaires des études cliniques sur la monothérapie à la tévaraciline
| Classe de système d'organe / effets secondaires | |
| Affections gastro-intestinales | |
| Diarrhée | (11,3%) |
| Constipation | (7,7%) |
| Nausées | (6,9%) |
| Vomit | (3,3%) |
| Dyspepsie | (3,3%) |
| Douleur abdominale | (1,3%) |
| Troubles et conditions générales au site d'administration | |
| Fièvre | (2,4%) |
| Réaction du site Web d'injection | (≤ 1%) |
| Exigences | (≤ 1%) |
| Troubles du système immunitaire | |
| Anaphylaxie | (≤ 1%) |
| Infections et maladies parasitaires | |
| Candidose | (1,6%) |
| Colite pseudomembraneuse | (≤ 1%) |
| Métabolisme et troubles nutritionnels | |
| Hypoglycémie | (≤ 1%) |
| Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | |
| Myalgie | (≤ 1%) |
| Arthralgie | (≤ 1%) |
| Troubles du système nerveux | |
| Maux de tête | (7,7%) |
| Troubles psychiatriques | |
| Insomnie | (6,6%) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Éruption cutanée, y compris maculopapuleuse, bulleuse et urticariale | (4,2%) |
| Prurit | (3,1%) |
| Purpura | (≤ 1%) |
| Maladies circulatoires | |
| Phlébite | (1,3%) |
| Thrombophlébite | (≤ 1%) |
| Hypotension | (≤ 1%) |
| Rinçage | (≤ 1%) |
| Affections respiratoires, mammaires et médiastinales | |
| Épistaxis | (≤ 1%) |
Études de pneumonie nosocomiale
Deux études sur les infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures ont été réalisées. Dans une étude, 222 patients ont été traités par TevaRacilin dans un schéma posologique de 4,5 g toutes les 6 heures en association avec un aminoglycoside et 215 patients traités par imipénème / cilastatine (500 mg / 500 mg q6h) en association avec un aminoglycoside. Dans cette étude, des événements indésirables survenus pendant le traitement ont été rapportés par 402 patients, 204 (91,9%) dans le groupe pipéracilline / tazobactame et 198 (92,1%) dans le groupe imipénème / cilastatine. Vingt-cinq (11,0%) patients du groupe pipéracilline / tazobactame et 14 (6,5%) du groupe imipénème / cilastatine (p> 0,05) arrêtent le traitement en raison d'un événement indésirable.
La deuxième étude a utilisé un schéma posologique de 3 375 g toutes les 4 heures avec un aminoglycoside.
Tableau 4: Effets secondaires des études cliniques sur l'aminoglycoside de TevaRacilin Plusa
| Effet secondaire de la classe des organes du système | |
| Troubles du sang et du système lymphatique | |
| Thrombocytémie | (1,4%) |
| Anémie | (≤ 1%) |
| Thrombocytopénie | (≤ 1%) |
| Éosinophilie | (≤ 1%) |
| Affections gastro-intestinales | |
| Diarrhée | (20%) |
| Constipation | (8,4%) |
| Nausées | (5,8%) |
| Vomit | (2,7%) |
| Dyspepsie | (1,9%) |
| Douleur abdominale | (1,8%) |
| Stomatite | (≤ 1%) |
| Troubles généraux et anomalies au site Web d'administration | |
| Fièvre | (3,2%) |
| Réaction du site Web d'injection | (≤ 1%) |
| Infections et maladies parasitaires | |
| Candidose orale | (3,9%) |
| Candidose | (1,8%) |
| Enquêtes | |
| BRÖTCHEN a augmenté | (1,8%) |
| La créatinine sanguine a augmenté | (1,8%) |
| Test de la fonction hépatique anormal | (1,4%) |
| La phosphatase alcaline a augmenté | (<1%) |
| L'aspartate aminotransférase a augmenté | (≤ 1%) |
| L'alanine aminotransférase a augmenté | (≤ 1%) |
| Métabolisme et troubles nutritionnels | |
| Hypoglycémie | (≤ 1%) |
| Hypokaliémie | (≤ 1%) |
| Troubles du système nerveux | |
| Maux de tête | (4,5%) |
| Troubles psychiatriques | |
| Insomnie | (4,5%) |
| Troubles rénaux et urinaires | |
| Insuffisance rénale | (≤ 1%) |
| la peau et le tissu sous-cutané | |
| Éruption cutanée | (3,9%) |
| Prurit | (3,2%) |
| Maladies vasculaires | |
| Thrombophlébite | (1,3%) |
| Hypotension | (1,3%) |
| a pour les effets secondaires survenus dans les deux études, la fréquence plus élevée est indiquée. | |
Autres études: néphrotoxicité
Dans une étude randomisée, multicentrique et contrôlée chez 1200 patients adultes gravement malades, il a été constaté que la pipéracilline / tazobactame est un facteur de risque d'insuffisance rénale (rapport de cotes 1,7, IC à 95% 1,18 à 2,43) et dans le cadre d'un retard de restauration de la fonction rénale par rapport à d'autres bêta-actamantibétiques.
Pédiatrie
Des études sur la tévaRaciline chez des patients pédiatriques suggèrent un profil de sécurité similaire à celui des adultes. Dans une perspective, randomisé, comparer, étude clinique ouverte chez des patients pédiatriques atteints d'infections intra-abdominales sévères (y compris l'appendicite et / ou la péritonite) 273 patients ont été traités par la tévaraciline (112,5 mg / kg toutes les 8 heures) et 269 patients ont été traités par céfotaxime (50 mg / kg) plus métronidazole (7,5 mg / kg) toutes les 8 heures. Dans cette étude, des événements indésirables survenus pendant le traitement ont été rapportés, chez 146 patients, 73 (26,7%) dans le groupe TevaRacilin et 73 (27,1%) dans le groupe céfotaxime / métronidazole. Six patients (2,2%) du groupe tévaraciline et 5 patients (1,9%) du groupe céfotaxime / métronidazole ont été arrêtés en raison d'un événement indésirable.
Événements de laboratoire indésirables (observés dans les essais cliniques)
Les changements dans les paramètres de laboratoire comprennent des changements dans les études rapportées, y compris des infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures, où une dose plus élevée de TevaRacilin a été utilisée en association avec un aminoglycoside
Hématologique - Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, thrombocytopénie, augmentation du nombre de plaquettes, éosinophilie, leucopénie, neutropénie. Ces patients ont été retirés du traitement; certains présentaient des symptômes systémiques d'accompagnement (par ex. fièvre, sévère, frissons)
Coagulation- test de coombes directes positives, temps de prothrombine prolongé, temps de thromboplastine partiel prolongé
Foie - augmentations temporaires de l'AST (SGOT), de l'ALT (SGPT), de la phosphatase alcaline, de la bilirubine
Rénal - augmente la créatinine sérique, l'azote hypourénique
Les événements de laboratoire supplémentaires comprennent des anomalies dans les électrolytes (augmentation et diminution du sodium, du potassium et du calcium), une hyperglycémie, une diminution de la protéine totale ou de l'albumine, une diminution de la glycémie, une augmentation de la gamma-glutamyltransférase, une hypokaliémie et un temps de saignement prolongé.
Expérience marketing
En plus des effets secondaires trouvés dans les études cliniques des tableaux 3 et 4, les effets indésirables suivants ont été trouvés lors de l'utilisation de TevaRacilin après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Hépatobiliaire - hépatite, jaunisse
Hématologique - anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie
Immune - réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc)
Reins - néphrite interstitielle
Respiratoire - pneumonie éosinophile
Peau et membres - érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, (DRESS), pustulose exanthématique généralisée aiguë (AGEP), dermatite exfoliative
Expérience supplémentaire avec la pipéracilline
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec la pipéracilline pour injection :
Squelette - relaxation musculaire prolongée.
L'expérience post-commercialisation avec TevaRacilin chez les patients pédiatriques suggère un profil de sécurité similaire à celui des adultes.
Il y a eu des rapports post-commercialisation d'une surdose de pipéracilline / tazobactame. La plupart de ces événements, notamment des nausées, des vomissements et de la diarrhée, ont également été rapportés avec les doses recommandées habituelles. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des crampes lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse supérieure aux doses recommandées (en particulier pour une insuffisance rénale).
Le traitement doit être favorable et symptomatique de l'apparence clinique du patient. Les concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactame peuvent être réduites par hémodialyse. Après une dose unique de 3 375 g de pipéracilline / tazobactame, le pourcentage de la dose de pipéracilline et de tazobactame éliminés par hémodialyse était d'environ 31% et.
le paramètre pharmacodynamique de la pipéracilline / tazobactame, qui prédit le mieux l'efficacité clinique et microbiologique, est supérieur au MIC .
Les coefficients de variation moyenne et variative (CV%) des paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline et du tazobactame après plusieurs doses intraveineuses sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres moyens (CV%) de pipéracilline et de tazobactame PK
| Piperacilline | ||||||
| Pipéracilline / dose de tazobactamea | Cmax µg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
| 2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17 avril | 0,79 | -- |
| 3 375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
| 4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15 avril | 0,84 | -- |
| Tazobactam | ||||||
| Pipéracilline / dose de tazobactamea | Cmax µg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR -% mL / min |
| 2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
| 3 375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0,68 | 166 |
| 4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
| a La pipéracilline et le tazobactame ont été administrés en combinaison, infusés pendant 30 minutes. b Les nombres entre parenthèses sont des coefficients de variation (CV%). | ||||||
Les concentrations plasmatiques maximales de pipéracilline et de tazobactame sont atteintes immédiatement après la fin d'une perfusion intraveineuse de TevaRacilin. Les concentrations plasmatiques de pipéracilline après une perfusion de 30 minutes de TevaRacilin étaient similaires à celles atteintes lorsque des doses équivalentes de pipéracilline étaient administrées seules. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la pipéracilline et du tazobactame étaient similaires à celles atteintes après la première dose en raison de la courte demi-vie de la pipéracilline et du tazobactame.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactame sont liés à environ 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactame n'est pas affectée par la présence de l'autre composé. La liaison aux protéines du métabolite du tazobactame est négligeable.
La pipéracilline et le tazobactame sont largement utilisés dans les tissus et les fluides corporels tels que la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, les tissus reproducteurs féminins (utérus, ovaire et trompe de Fallope), le liquide interstitiel et la bile. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement de 50% à 100% de celles du plasma. La distribution de pipéracilline et de tazobactame dans le liquide céphalorachidien est faible chez les patients présentant des méninges non enflammées comme dans les autres pénicillines (voir tableau 7).
Tableau 7: Concentrations de pipéracilline / tazobactame dans certains tissus et liquides après une seule perfusion de 4 g / 0,5 g 30 min IV de TevaRacilin
| Tissu ou liquide | Na | Temps d'échantillonnageb h) | Plage de concentration PIP moyenne (mg / L) | Tissu: zone plasmatique | Plage de concentration de Tazo (mg / L) | Tissu Tazo: plasma |
| Peau | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 |
| Tissu adipeux | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
| 13 | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1,4 - 2,7 | 0,18 - 0,30 |
| Muqueuse intestinale proximale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31 avril | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
| Muqueuse intestinale distale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
| Annexe | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
| a Chaque sujet a fourni un seul échantillon. b Temps à partir du début de la perfusion |
Métabolisme
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthylé microbiologiquement actif mineur. Le tazobactame est métabolisé en un seul métabolite qui manque d'activités pharmacologiques et antibactériennes.
Élimination
Après des doses uniques ou multiples de TevaRacilin chez des volontaires sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactame était comprise entre 0, 7 et 1, 2 heures et n'a pas été affectée par la dose ou la durée de la perfusion.
La pipéracilline et le tazobactame sont éliminés par rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, 68% de la dose administrée étant excrétée dans l'urine. Le tazobactame et son métabolite sont principalement éliminés par excrétion rénale, 80% de la dose administrée étant excrétée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactame et la deséthylpipéracilline sont également excrétés dans la bile.
