Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 02.04.2022
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Teofilina Lafedar dans 5% des injections de de dextrose USP sont indiquées comme un complément aux agonistes sélectifs bêta-2 inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air associée à l'asthme et à d'autres maladies pulmonaires chroniques par exemple., emphysème et bronchite chronique.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:
Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
n'est pas suffisamment réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants
Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pendant de plus longues périodes
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau II).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et la concentration d'asérum théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le clinicien peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline apporte peu d'avantages supplémentaires aux agonistes sélectifs bêta inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le clinicien doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).
Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1 à 2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 auparavant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée aux paires d'accouplements du B6C3F1 souris à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex., lapins). La théophylline ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.
Mères infirmières
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose de théophylline donnée. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
Teofilina Lafedar doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:
Ulcère gastro-duodénal actif Affections des crises Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent le dégagement de Teofilina Lafedar
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de Teofilina Lafedar. Si le débit de perfusion n'est pas correctement réduit en présence de ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de Teofilina Lafedar peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de Teofilina Lafedar et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de Teofilina Lafedar chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Néonates (à terme et prématurés) Enfants <1 an Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonale; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou élévations de température moindres pendant de plus longues périodes Hypothyroïdie Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois Sépis avec insuffisance multi-organes Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de Teofilina Lafedar (par exemple., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de Teofilina Lafedar (par exemple., carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Tableau ll.)
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de Teofilina Lafedar sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant Teofilina Lafedar développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de Teofilina Lafedar (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration sérique de Teofilina Lafedar doit être mesurée immédiatement.
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de Teofilina Lafedar intraveineuse ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique de Teofilina Lafedar à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL
Comme le taux de clairance de Teofilina Lafedar peut dépendre de la dose (c'est à dire., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de Teofilina Lafedar (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut provoquer une surcharge hydrique entraînant une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états congestionnés ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées en réponse (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION), aucun additif ne doit être fabriqué à Teofilina Lafedar dans 5% d'injection de de dextrose USP
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de Teofilina Lafedar et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par Teofilina Lafedar et avant l'augmentation de la dose de Teofilina Lafedar (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations de sérum teofilina Lafedar
Les mesures de concentration de Sérum Teofilina Lafedar sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de Teofilina Lafedar doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité de Teofilina Lafedar sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie concomitante existante ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de Teofilina Lafedar (par exemple., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou abandonnés).
Chez les patients qui n'ont reçu aucune Teofilina Lafedar au cours des 24 heures précédentes, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse pour déterminer si la concentration sérique est <10 mcg / mL indiquant la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL indiquant la nécessité de retarder le démarrage de la constante perfusion IV. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être obtenue après une demi-vie prévue (par exemple., environ 4 heures chez les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant que l'état d'équilibre ne soit atteint afin d'empêcher une concentration excessive ou sous-thérapeutique de Teofilina Lafedar.
Si un patient a reçu Teofilina Lafedar au cours des 24 heures précédentes, la concentration sérique doit être mesurée avant d'administrer une dose de charge intraveineuse pour s'assurer qu'il est sûr de le faire. Si une dose de charge n'est pas indiquée (c'est à dire., la concentration sérique de Teofilina Lafedar est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. Si, en revanche, une dose de charge est indiquée (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION pour des conseils sur la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang doit être obtenu après la dose de charge et un troisième échantillon doit être obtenu une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé .
Une fois les procédures ci-dessus liées au début de la perfusion intraveineuse de Teofilina Lafedar terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de Teofilina Lafedar doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures pendant la durée de la perfusion. Le débit de perfusion de Teofilina Lafedar doit être augmenté ou diminué selon les besoins en fonction des taux sériques de Teofilina Lafedar.
Lorsque des signes ou symptômes de toxicité de Teofilina Lafedar sont présents, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de Teofilina Lafedar doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au clinicien sans délai. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par exemple., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de Teofilina Lafedar non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de Teofilina Lafedar ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique en connexion série.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompage, il faut veiller à interrompre l'action de pompage avant que le conteneur ne s'épuise ou que l'embolie aérienne puisse en résulter.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse utilisant un équipement stérile. Il est recommandé de remplacer l'appareil d'administration intraveineuse au moins une fois toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement si la solution est limpide et que les récipients et les joints sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, Teofilina Lafedar à des concentrations sériques dans la plage de 10 à 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%), l'acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl), acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24. Teofilina Lafedar à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de Teofilina Lafedar). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de Teofilina Lafedar chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente. Teofilina Lafedar a été étudiée à Ames salmonella , in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, Teofilina Lafedar, administré à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m²) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, Teofilina Lafedar a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C : Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par exemple., lapins). Teofilina Lafedar ne s'est pas révélée tératogène chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité a été observée chez le rat en l'absence de toxicité maternelle.
Mères infirmières
Teofilina Lafedar est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de Teofilina Lafedar dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de Teofilina Lafedar par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de Teofilina Lafedar par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables à moins que la mère ne présente des concentrations sériques toxiques de Teofilina Lafedar.
Utilisation pédiatrique
Teofilina Lafedar est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS ET UTILISATION). Le débit de perfusion constant de Teofilina Lafedar intraveineuse doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de Teofilina Lafedar est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de Teofilina Lafedar chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de Teofilina Lafedar sont nécessaires lorsque Teofilina Lafedar est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de présenter une toxicité grave de Teofilina Lafedar que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de Teofilina Lafedar est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de Teofilina Lafedar en réponse à un taux de perfusion de Teofilina Lafedar donné. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Teofilina Lafedar sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de Teofilina Lafedar après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de Teofilina Lafedar chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique de Teofilina Lafedar à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Le débit de perfusion de Teofilina Lafedar supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les patients âgés.
AVERTISSEMENTS
Maladie concomitante
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de l'état concomitant:
Maladie de l'ulcère gastro-duodénal actif
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (à l'exclusion des bradyarythmies)
Conditions qui réduisent la clairance théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:
Âge
Néonates (terme et prématuré)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies concomitantes
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque congestive
Cor-pulmonale
Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température moindres pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; cirrhose, hépatite aiguë
Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Cessation de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex., cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par ex., carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, tableau II).
Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité théophylline sont présents
Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs, ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre toute posologie qui provoque des effets indésirables et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, moment auquel le professionnel de la santé peut demander au patient de reprendre le médicament à une posologie inférieure (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices posologiques, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être effectuée en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline n'apporte que peu d'avantages supplémentaires à la bêta inhalée2 -les agonistes sélectifs et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans cette circonstance et augmentent le risque d'effets indésirables. Une concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour vérifier si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration sérique, le professionnel de la santé doit déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a adhéré au schéma prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Comme le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d., les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, la limitation des augmentations de dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent altérer la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique doit se produire avant le début du traitement par la théophylline, avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée pour l'initiation du traitement doit être faible et, si toléré, augmenté lentement sur une période d'une semaine ou plus avec la dose finale guidée par la surveillance des concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. Plus précisément, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Lors de l'initiation du traitement pour guider l'ajustement posologique final après titration.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
- Chaque fois que des signes ou symptômes de toxicité théophylline sont présents.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut altérer la clairance de la théophylline (par ex., fièvre> 102 ° F maintenue pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés dans le tableau II sont ajoutés ou arrêtés).
Pour guider une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été oubliée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration minimale (c.-à-d., à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration sérique maximale de théophylline peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale avec une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, en présence de signes ou de symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé sans délai au professionnel de la santé. Chez les patients chez lesquels une diminution de la liaison aux protéines sériques est suspectée (par ex., cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL Les concentrations de salive de théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml augmente légèrement la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion urinaire de cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / ml peut également diminuer de manière transitoire les concentrations sériques de tri-iodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline). L'importance clinique de ces changements doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont en attente.
La théophylline a été étudiée à Ames salmonella in vivo et in vitro cytogénétique, micronoyau et systèmes de test ovaire de hamster chinois et ne s'est pas révélé génotoxique.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline, administrée à des paires d'accouplements de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine en mg / m2 base) altération de la fertilité, comme en témoigne la diminution du nombre de chiots vivants par litière, diminution du nombre moyen de portées par paire fertile, et augmente la période de gestation à la dose élevée ainsi que la diminution de la proportion de chiots nés vivants à la dose moyenne et élevée. Dans des études de toxicité de 13 semaines, la théophylline a été administrée à des rats F344 et à des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m2 base). À la dose élevée, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
Dans les études dans lesquelles des souris, des rats et des lapins gravides ont été dosés pendant la période d'organogenèse, la théophylline a produit des effets tératogènes.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique à 100 mg / kg et plus (environ égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base) pendant l'organogenèse a produit une fente palatine et des anomalies numériques. Des micromélies, des micrognathies, des pieds-club, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses qui représentent environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base.
Dans une étude portant sur des rats dosés dès la conception par organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base) a produit des anomalies numériques. Une embryolétalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques chez d'autres, a produit une fente palatine et était embryolétale. Doses à 15 mg / kg / jour et plus (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 base) a augmenté l'incidence des variations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons. La concentration de théophylline dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson ingérant un litre de lait maternel contenant 10 à 20 mcg / ml de théophylline par jour est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets indésirables graves chez le nourrisson sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline est très variable dans la tranche d'âge des nouveau-nés pour les adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immaturité des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Utilisation gériatrique
Les patients âgés courent un risque significativement plus élevé de souffrir d'une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et peuvent augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie hépatique et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES) avec le potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS, Surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE ET ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit généralement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient continue d'être symptomatique et que la concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les patients âgés.
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus de> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement.
L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir chez un petit pourcentage de patients ( <3% des enfants et <10% des adultes) les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | |||
Surdosage aigu (Grande tion Single Inges) | Âge chronique d'Overdos (Doses multiples sive) | |||
Étude 1 (n = 157) | Étude 2 (n = 14) | Étude 1 (n = 92) | Étude 2 (n = 102) | |
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires à instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement à partir de 249 cas consécutifs de toxicité théophylline référés à un centre régional de consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non rapporté de manière comparable. |
Les effets indésirables associés à Teofilina Lafedar sont généralement légers lorsque les concentrations sériques de Teofilina Lafedar sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques de Teofilina Lafedar dépassent 20 mcg / ml, Teofilina Lafedar produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE).
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de Teofilina Lafedar <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés aux concentrations sériques de Teofilina Lafedar ¡Ý15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de Teofilina Lafedar <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de Teofilina Lafedar <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de Teofilina Lafedar sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients atteints de Teofilina Lafedar sérique à des concentrations <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de Teofilina Lafedar résultant d'un surdosage (c'est à dire., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'hyperthyroïde aux concentrations thérapeutiques de Teofilina Lafedar (voir SURDOSAGE).
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de Teofilina Lafedar.*
Signe / Symptôme | Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | |||
Surdosage aigu (Grande ingestion unique) | Surdosage chronique (Doses excessives multiples) | |||
Étude 1 (n = 157) | Étude 2 (n = 14) | Étude 1 (n = 92) | Étude 2 (n = 102) | |
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires à instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients présentant des concentrations sériques de Teofilina Lafedar> 30 mcg / mL. Dans la première étude (Étude n ° 1 - Shanon, Ann lntern Med 1993;119: 1161-67) des données ont été collectées prospectivement sur 249 cas consécutifs de toxicité de Teofilina Lafedar référés à un centre régional de lutte contre le poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de Teofilina Lafedar> 30 mcg / mL parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la Teofilina sérique Concentrations lafedar dans trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de la toxicité de Teofilina Lafedar entre les deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par exemple., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non signalé de manière comparable. |
Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent la réponse fébrile, l'infection au site d'injection, la thrombose veineuse ou la phlébite s'étendant du site d'injection, l'extravasation et l'hypervolémie.
Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / ml et consistent principalement en des effets indésirables transitoires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 mcg / ml, la théophylline produit une large gamme d'effets indésirables, notamment des vomissements persistants, des arythmies cardiaques et des crises intraitables qui peuvent être mortelles (voir SURDOSAGE). Les effets indésirables transitoires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par théophylline est initié à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà de 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets indésirables de type caféine peuvent altérer transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation d'un traitement par théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la posologie peut atténuer les effets indésirables de type caféine chez ces patients, cependant, les effets indésirables persistants devraient entraîner une réévaluation de la nécessité d'un traitement par théophylline continu et du bénéfice thérapeutique potentiel d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse transitoire. Chez les patients atteints d'hypoxie secondaire à la MPOC, une tachycardie et un flutter auriculaires multifocaux ont été rapportés à des concentrations sériques de théophylline ≥ 15 mcg / mL. Il y a eu quelques rapports isolés de convulsions à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL chez des patients atteints d'une maladie neurologique sous-jacente ou chez des patients âgés. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml peut être secondaire à une diminution de la liaison aux protéines, ce qui entraîne une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises rapportées chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL ont généralement été plus faibles que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline résultant d'un surdosage (c.-à-d., ils ont généralement été transitoires, souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et n'ont pas entraîné de résidu neurologique).
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la théophylline.*
Pourcentage de patients rapportés avec signe ou symptôme | ||||
Surdosage aigu (Grande ingestion unique) | Surdosage chronique (Doses excessives multiples) | |||
Signe / Symptôme | Étude 1 (n = 157) | Étude 2 (n = 14) | Étude 1 (n = 92) | Étude 2 (n = 102) |
Asymptomatique | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastro-intestinal | ||||
Vomissements | 73 | 93 | 30 | 61 |
Douleur abdominale | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarrhée | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hématémèse | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Métabolique / Autre | ||||
Hypokaliémie | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycémie | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbation acide / base | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolyse | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovasculaire | ||||
Tachycardie sinusale | 100 | 86 | 100 | 62 |
Autres tachycardies supraventriculaires | 2 | 21 | 12 | 14 |
Battements prématurés ventriculaires | 3 | 21 | dix | 19 |
Fibrillation auriculaire ou flottement | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Tachycardie auriculaire multifocale | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arythmies ventriculaires avec | ||||
instabilité hémodynamique | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension / choc | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurologique | ||||
Nervosité | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Désorientation | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsions | 5 | 14 | 14 | 5 |
Mort | 3 | 21 | dix | 4 |
* Ces données sont dérivées de deux études chez des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement sur 249 cas consécutifs de toxicité théophylline référés à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la théophylline sérique concentrations dans trois services d'urgence. Les différences dans l'incidence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection des échantillons à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et différentes méthodes de communication des résultats. ** NR = Non rapporté de manière comparable. |
Général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., ingestion d'une seule grande dose excessive (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) d'un surdosage chronique, c'est-à-dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, clinicien prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30mcg en Mxique étaient cliniquement en L. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.
Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage ou de sérum théophylline
Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises de théophylline induites sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
- Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'un surdosage de théophylline qui présentent un risque élevé de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml de surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale multiplédose). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaques La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
- Surveillance de la concentration en théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorer la clairance du charbon activé oral à doses multiples théophylline (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Surdosage chronique
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, Retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.
Général
La chronique et le schéma du surdosage de Teofilina Lafedar influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion d'une dose de charge excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures, et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., débit de perfusion d'entretien excessif pendant plus de 24 heures. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de Teofilina Lafedar comprennent la prescription par le clinicien d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de Teofilina Lafedar et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable le concentration sérique de Teofilina Lafedar pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'une surdose de Teofilina Lafedar après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de Teofilina Lafedar est> 100 mcg / mL. Après une surdose chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de Teofilina Lafedar> 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de Teofilina Lafedar; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une téofiline Lafedarconcentration sérique donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage oral de Teofilina Lafedar selon le mode de surdosage est répertoriée dans Tableau IV.
D'autres manifestations de la toxicité de Teofilina Lafedar comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'ulropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient atteint d'hyperthyroïde aux concentrations thérapeutiques de Teofilina Lafedar.
Les saisies associées à la teofilina sérique Les concentrations de Lafedar> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. Décès par teofilina Lafedar est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de teofilina Lafedar ou de concentrations de la sérique teofilina Lafedar> 30 mcg / mL lors de la réception de Teofilina Lafedar intraveineuse.
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par Teofilina Lafedar, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse. par exemple., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de Teofilina Lafedar chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par Teofilina Lafedar. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par Teofilina Lafedar sont proches des doses susceptibles de provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le clinicien doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de surdosage de Teofilina Lafedar car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par Teofilina Lafedar. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
- Besoin d'anticiper pour les anticonvulsivants Chez les patients atteints d'une surdose de Teofilina Lafedar à haut risque de convulsions induites par Teofilina Lafedar,. par exemple., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de Teofilina Lafedar> 100 mcg / mL ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de Teofilina Lafedar> 30 mcg / mL, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipé. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par Teofilina Lafedar, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la teofilina Lafedar (par exemple., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de Teofilina Lafedar (par exemple., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées de Teofilina Lafedarindu et augmente la dose de Teofilina Lafedar nécessaire pour provoquer des crises (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de Teofilina Lafedar se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaquesLa tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de Teofilina Lafedar. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Surveillance de la concentration de Sérum Teofilina Lafedar La concentration sérique de Teofilina Lafedar doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à intervalles suffisants. par exemple., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de Teofilina Lafedar peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de Teofilina Lafedar du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations sériques de Teofilina Lafedar doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux sérique de Teofilina Lafedar soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorez le dégagement de Teofilina Lafedar. Charbon de bois activé oral à doses multiples (par exemple., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de Teofilina Lafedar au moins deux fois par adsorption de Teofilina Lafedar sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la Teofilina Lafedar adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol à lui seul n'améliore pas la clairance de la teofilina Lafedar et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de Teofilina Lafedar doivent être instituées (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu (par exemple., dose de charge excessive ou débit de perfusion excessif pendant <24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de Teofilina Lafedar en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Teofilina Lafedar toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Teofilina Lafedar toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de la toxicité de Teofilina Lafedar)
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de Teofilina Lafedar en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration diminue.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Teofilina Lafedar toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ≥ 60 ans
- Arrêtez la perfusion de Teofilina Lafedar.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations en série de Teofilina Lafedar toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de Teofilina Lafedar par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de Teofilina Lafedar jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de Teofilina Lafedar peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de Teofilina Lafedar du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de Teofilina Lafedar; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.
Général
La chronique et le schéma du surdosage de théophylline influencent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est à dire., ingestion d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg) telle qu'elle se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée, et (2) surdosage chronique , c'est à dire., ingestion de doses répétées excessives au taux de clairance de la théophylline chez le patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline comprennent une erreur du patient ou du soignant lors du dosage, professionnel de la santé prescrivant une dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à une exacerbation des symptômes sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre.
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour un surdosage chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration sérique de théophylline, pour quelque raison que ce soit, de patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20 à 30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / mL. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20 à 30 mcg / mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg dans. De même, dans d'autres rapports, une toxicité grave de la théophylline est observée principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, les patients qui présentent une surdose aiguë sont moins susceptibles de souffrir de convulsions que les patients qui ont subi une surdose chronique, sauf si la concentration sérique maximale de théophylline est> 100 mcg / mL. Après un surdosage chronique, saisies généralisées, arythmies cardiaques potentiellement mortelles, et la mort peut survenir à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée à l'âge du patient que la concentration sérique maximale de théophylline; les patients> 60 ans courent le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après une surdose chronique. Une maladie préexistante ou concomitante peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration sérique de théophylline donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage de théophylline selon le mode de surdosage est répertoriée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent des augmentations du calcium sérique, de la créatine kinase, du nombre de myoglobines et de leucocytes, des diminutions du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est le plus souvent secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique à la suite de crises généralisées prolongées ou d'arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour des soins médicaux.)
- Tout en instaurant simultanément un traitement, contactez un centre régional de lutte contre le poison pour obtenir des informations et des conseils actualisés sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Un traitement anticonvulsivant doit être instauré avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de charge de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le professionnel de la santé doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires des anticonvulsivants. Le coma induit par le barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peut être nécessaire pour mettre fin aux crises répétitives ou au statut d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne devraient pas être utilisés seuls pour mettre fin aux crises car ils abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité des crises dans le cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. Chez les patients présentant une surdose de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex., patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. Une benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de convulsions induites par la théophylline, il convient de prendre en considération l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez les patients à haut risque comprennent des retards prévus dans l'instauration de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui interfèrent considérablement avec les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né où la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable ou un patient présentant des vomissements ne répondant pas aux antiémétiques qui est incapable de tolérer le charbon activé par voie orale à doses multiples). Dans les études animales, il a été démontré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d., augmente considérablement le LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC
- Traitement des arythmies cardiaques. La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas des signes avant-coureurs d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement en l'absence de compromis hémodynamique et ils résolvent avec la baisse des concentrations sériques de théophylline. Les autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale. Le charbon activé par voie orale (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même lorsqu'il est administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois doit être administré par une sonde nasogastrique ou après l'administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils peuvent abaisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser l'abreuvement afin de faciliter l'élimination de la théophylline liée au charbon de bois du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol doit cependant être administré avec prudence car il s'agit d'un purgatif puissant qui peut provoquer des anomalies profondes du liquide et des électrolytes, en particulier après plusieurs doses. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant l'ingestion et est même alors moins efficace que le charbon activé par voie orale. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent persister pendant plusieurs heures après une dose unique et diminuer considérablement la rétention et l'efficacité du charbon activé par voie orale.
- Surveillance de la concentration de théophylline sérique La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures, pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
- Procédures générales de suivi. La surveillance électrocardiographique doit être initiée lors de la présentation et poursuivie jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés sur présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les anomalies fluides et électrolytiques doivent être rapidement corrigées. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml
- Améliorez la clairance de la théophylline Charbon de bois activé par voie orale à doses multiples (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins deux fois par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé dans le tractus gastro-intestinal et passer à travers celui-ci pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour favoriser l'outillage afin de faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être administré avec prudence pour éviter un tabouret excessif qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes car elles ne permettent pas l'individualisation du charbon de bois et du sorbitol. Chez les patients présentant des vomissements intraitables, des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être instituées (voir. SURDOSAGE, retrait extracorporel).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Administrer le charbon activé par voie orale à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Surdosage chronique
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon activé par voie orale.
- Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour vous assurer que la concentration n'augmente pas.
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients <60 ans
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients ³ 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- Administrer le charbon activé oral à doses multiples et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas subi de crise (voir SURDOSAGE, retrait extracorporel).
- Surveillez le patient et obtenez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité du traitement et guider les décisions de traitement.
Retrait extracorporel
L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement diminuer les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec le bénéfice potentiel. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une consommation de plaquettes et des diathèses hémorragiques peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé par voie orale à doses multiples et présente un risque moindre de complications graves que l'hémoperfusion de charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison d'émésis insolubles. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'hémoperfusion de charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et altérations concomitantes de la physiologie normale (voir tableau I) et de la co-administration d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I: Moyenne et plage de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline liées à l'âge et à des états physiologiques modifiés¶
Caractéristiques de la population | Dégagement corporel total * moyenne (plage) †† (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) †† (h) |
Âge | ||
Néonates prématurés de 3 à 15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR † | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR † | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) autrement en bonne santé | ||
asthmatiques non-fumeurs | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 ans, stable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
non fumeur> 1 an | ||
BPCO avec cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre associée à une maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
cholestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1er trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2e trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Maladie thyroïdienne - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hyperthyroïde | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en découlent ont été observés chez d'autres peuples. * Le déminage représente le volume de sang complètement débarrassé de la théophylline par le foie en une minute. Les valeurs répertoriées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. †† Plage déclarée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par des régimes faibles en glucides / riches en protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. L'administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques à libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline se rapprochent des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et donc, exercent un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d., de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements posologiques.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, selon un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle posologique plus long (8-12 heures) avec une différence crête / creux plus petite.
Aperçu
La pharmacocinétique de Teofilina Lafedar varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et modifications de la physiologie normale (voir Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir Tableau II) peut modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de Teofilina Lafedar. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de Teofilina Lafedar chez les patients gravement malades recevant du Teofilina Lafedar intraveineux (par exemple., à des intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées pendant le début du traitement et en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance de Teofilina Lafedar (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de Teofilina Lafedar liée à l'âge et à des états physiologiques modifiés.¶
Caractéristiques de la population | Dégagement corporel total * moyenne (plage) †† (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) †† (h) |
Âge | ||
Néonates prématurés | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR † | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
4-12 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
13-15 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 ans | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Personnes âgées (> 60 ans) non fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
BPCO avec fibrose kystique cor pulmonaire (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre associée à une maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
cholestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1er trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2e trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Maladie thyroïdienne - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hyperthyroïde | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en découlent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance représente le volume de sang complètement débarrassé de Teofilina Lafedar par le foie en une minute. Les valeurs répertoriées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de Teofilina Lafedar <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † † Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de Teofilina Lafedar est augmentée et la demi-vie diminuée par des régimes faibles en glucides / riches en protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de Teofilina Lafedar.
Distribution
Une fois que Teofilina Lafedar entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Teofilina Lafedar non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de Teofilina Lafedar est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. Teofilina Lafedar traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Salive Teofilina Lafedar se concentre sur les concentrations sériques non liées, mais n'est pas fiable pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de Teofilina Lafedar, principalement due à une réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de Teofilina Lafedar dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à Teofilina Lafedar peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de Teofilina Lafedar est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de Teofilina Lafedar fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de Teofilina Lafedar. Généralement, les concentrations de Teofilina Lafedar non liées doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de Teofilina Lafedar est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la teofilina Lafedar en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de Teofilina Lafedar à activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de Teofilina Lafedar et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / ml. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration non métabolisée de Teofilina Lafedar. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration non métabolisée de Teofilina Lafedar et exercent ainsi un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de Teofilina Lafedar sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de Teofilina Lafedar, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de Teofilina Lafedar <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de Teofilina Lafedar avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de Teofilina Lafedar (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de Teofilina Lafedar chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., faible taux de teofilina Lafedar sérique à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de Teofilina Lafedar en réponse à des changements posologiques.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de Teofilina Lafedar est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de Teofilina Lafedar est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Depuis la petite Teofilina Lafedar est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de Teofilina Lafedar (c'est à dire., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique pour une insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de Teofilina Lafedar excrétée dans l'urine sous forme inchangée de Teofilina Lafedar et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de Teofilina Lafedar chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Chez une patiente qui n'a reçu aucune Teofilina Lafedar au cours des 24 heures précédentes, une dose de charge de Teofilina Lafedar intraveineuse de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en 30 minutes, en moyenne, produira une concentration sérique maximale de postdistribution de 10 mcg / ml avec une plage de 6 à 16 mcg / mL. Chez les adultes non-fumeurs, initiation d'une perfusion intraveineuse constante de Teofilina Lafedar de 0,4 mg / kg / h à la fin de la dose de charge, en moyenne, se traduira par une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / ml avec une plage de 7-26 mcg / ml. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires lorsque l'enfant moyen (1 à 9 ans) reçoit une dose de charge de 4,6 mg / kg de Teofilina Lafedar suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE ET ADMINISTRATION.)
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dosage oral solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, se distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement d'un patient similaire et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et modifications de la physiologie normale (voir Tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir Tableau II) peut modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline liée à l'âge et à des états physiologiques modifiés.¶
Caractéristiques de la population | Dégagement corporel total * moyenne (plage)†† (mL / kg / min) | Demi-vie Moyenne (plage)†† (h) |
Âge | ||
Néonates prématurés | ||
âge postnatal 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR† | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) | ||
asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie concomitante ou état physiologique altéré | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
MPOC> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
MPOC avec cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre associée à une maladie respiratoire virale aiguë (enfants de 9 à 15 ans) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
cholestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1er trimestre | NR† | 8,5 (3,1-13,9) |
2e trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3e trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Maladie thyroïdienne - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hyperthyroïde | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en découlent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance représente le volume de sang complètement débarrassé de la théophylline par le foie en une minute. Les valeurs répertoriées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / ml; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. †† Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non signalé ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par des régimes faibles en glucides / riches en protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois. Un régime riche en glucides / faibles en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline. |
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale sous forme de solution ou de dosage oral solide à libération immédiate. Après une dose unique de libération immédiate de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques à libération immédiate.
Les capsules Teofilina Lafedar (capsule anhydre théophylline) ® contiennent des centaines de billes enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de livraison à libération prolongée individuel. Après dissolution des gélules, ces billes sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, minimisant ainsi la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un site particulier.
Dans une étude à doses multiples de 6 jours portant sur 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avait jeûné la nuit et 2 heures après le dîner du matin, Teofilina Lafedar (capsule anhydre de théophylline) ® administré une fois par jour dans une dose de 1500 mg a produit des taux sériques de théophylline qui variaient entre 5,7 mcg / mL et 22 mcg / mL. Les valeurs moyennes minimales et maximales étaient de 11,6 mcg / mL et 18,1 mcg / mL, respectivement, avec une différence maximale moyenne de 6,5 mcg / mL. La fluctuation moyenne en pourcentage [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] équivaut à 80%. Une étude de 24 heures sur une dose unique a démontré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques, la dose étant passée de 600 à 1 500 mg.
La prise de Teofilina Lafedar (capsule anhydre théophylline) ® avec un repas à teneur élevée en matières grasses peut entraîner une augmentation significative du taux sérique maximal et de l'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à jeun (voir PRÉCAUTIONS, interactions médicamenteuses / alimentaires).
Après l'administration d'une dose unique (8 mg / kg) de Teofilina Lafedar (capsule anhydre théophylline) ® à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après l'administration du matin, des concentrations maximales de théophylline sérique de 4,8 ± 1,5 (ET) mcg / ml ont été obtenus à 13,3,3,3 4,7 4,7 (4,7 (1,7). La quantité de dose absorbée était d'environ 13% à 3 heures, 31% à 6 heures, 55% à 12 heures, 70% à 16 heures et 88% à 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité théophylline de Teofilina Lafedar (capsule anhydre théophylline) ® était comparable au produit à libération prolongée de 12 heures le plus utilisé lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans l'eau corporelle, mais se distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline traverse librement le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline se rapprochent des concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les nouveau-nés prématurés, les patients atteints de cirrhose hépatique, d'acidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison à la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique du médicament tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique totale de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen d'ajustement posologique plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. Généralement, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation se fait par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthine oxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficiente. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux d'un an.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et donc, exercent un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Étant donné que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d'augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d'obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d., de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements posologiques.
Excrétion
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%). Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et depuis les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d., la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs même face à une maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés à fonction rénale réduite (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, selon un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline peut ne représenter que 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle posologique plus long (8-12 heures) avec une différence crête / creux plus petite.