Talinat

Les effets d‘ABSTRAL sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, il est connu que les analgésiques opioïdes altèrent les capacités mentales ou physiques nécessaires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machine s’ils éprouvent une somnolence, des étourdissements ou des troubles visuels (vision floue ou double) pendant le traitement par ABSTRAL.

Les effets indésirables attendus avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des morphiniques qui diminueront d’intensité avec la poursuite du traitement. Les réactions indésirables potentielles les plus graves associées aux morphiniques sont la dépression respiratoire (qui peut entraîner un arrêt respiratoire), l’hypotension et l’état de choc.

Les études cliniques d’ABSTRAL visaient à évaluer la sécurité et l’efficacité dans le traitement des accès douloureux paroxystiques d’origine cancéreuse ; tous les patients recevaient en même temps des opioïdes tels que la morphine à libération prolongée, l’oxycodone à libération prolongée ou le fentanyl par voie transdermique pour leur douleur chronique. Il n’est donc pas possible de distinguer de façon certaine les effets d’ABSTRAL seul.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ABSTRAL sont les effets indésirables typiques des opioïdes tels que nausées, constipation, somnolence et céphalées.

Résumé tabulé des effets indésirables d’ABSTRAL et/ou d’autres médicaments contenant du fentanyl :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ABSTRAL et/ou d’autres médicaments contenant du fentanyl durant les essais cliniques ou après la commercialisation. Ils sont énumérés ci-dessous par classe de système d’organes et fréquence (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité). Classe de système d’organes Effets indésirables, par fréquence Très fréquent

≥ 1/10 Fréquent

≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles) Affections du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie

Diminution de l’appétit Affections psychiatriques Dépression

Paranoïa

Etat confusionnel

Désorientation

Modifications de l’état mental

Anxiété

Euphorie

Dysphorie

Labilité émotionnelle

Troubles de l’attention

Insomnie Hallucinations

Pharmaco-dépendance (addiction)

Abus Affections du système nerveux Vertiges

Céphalées

Somnolence Amnésie

Parosmie

Dysgueusie

Tremblement

Léthargie

Hypoesthésie

Troubles du sommeil Convulsions Affections oculaires Vision floue Affections cardiaques Tachycardie

Bradycardie Affections vasculaires Hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Douleur oro-pharyngée

Sensation de constriction de la gorge Dépression respiratoire Affections gastro-intestinales Nausées Stomatite

Vomissements

Constipation

Sécheresse buccale Ulcération buccale

Ulcération gingivale

Ulcération labiale

Vidange gastrique retardée

Douleur abdominale

Dyspepsie

Gêne gastrique

Affection de la langue

Stomatite aphteuse Œdème de la langue

Diarrhée Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Lésion cutanée

Rash

Prurit allergique

Prurit

Sueurs nocturnes

Tendance accrue aux ecchymoses Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgies

Raideur musculo-squelettiques

Raideur articulaire Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue Syndrome de sevrage*

Asthénie

Malaise Bouffée vasomotrice et bouffée de chaleur

Œdème périphérique

Pyrexie

Syndrome de sevrage néonatal Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Surdosage accidentel Chutes

*Des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Le fentanyl est un médicament très lipophile ; il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effets de premier passage hépatique et intestinal prononcés.

ABSTRAL se présente sous la forme de comprimé sublingual à dissolution rapide. Le fentanyl est absorbé rapidement, au cours des 30 minutes suivant l’administration d‘ABSTRAL. La biodisponibilité absolue d‘ABSTRAL est de 54 %. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de fentanyl sont comprises entre 0,2 et 1,3 ng/ml (après administration de 100 à 800 µg d‘ABSTRAL). Elles sont obtenues respectivement en 22,5 et 240 minutes.

Environ 80 à 85 % du fentanyl se lie aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’α-1 glycoprotéine et dans une moindre mesure à l’albumine et aux lipoprotéines. Le volume de distribution du fentanyl à l’état d’équilibre est d’environ 3 à 6 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en plusieurs métabolites pharmacologiquement inactifs, notamment en norfentanyl essentiellement sous l’effet du CYP3A4. Après administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dans les 72 heures, essentiellement sous forme de métabolites. Seuls 10 % sont excrétés sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est excrétée dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites. La clairance plasmatique totale du fentanyl est d’environ 0,5 l/h/kg. Après administration d‘ABSTRAL, la demi-vie d’élimination principale du fentanyl est d’environ 7 heures (3 à 12,5 heures) et sa demi-vie d’élimination terminale d’environ 20 heures (11,5 à 25 heures).

Les paramètres pharmacocinétiques d‘ABSTRAL sont dose-proportionnels pour la gamme de dosages disponibles (100 à 800 µg). Les études pharmacocinétiques ont montré qu’une dose composée de plusieurs comprimés est bioéquivalente à un comprimé unique de la dose équivalente.

Insuffisance hépatique ou rénale

L’insuffisance hépatique ou rénale risque d’entraîner une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé d’autre risque particulier chez l’homme que ceux indiqués dans les autres rubriques de ce RCP. Des études sur le rat ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Aucun effet tératogène n’a toutefois été démontré.

Des tests de mutagénicité bactérienne et chez le rongeur ont abouti à des résultats négatifs. Comme d'autres morphiniques, le fentanyl a fait preuve d’effets mutagènes in vitro sur des cellules de mammifères. Il semble improbable que l’utilisation thérapeutique entraîne un risque mutagène puisque les effets ont été induits uniquement à des concentrations très élevées.

Les études de cancérogénicité cancérogenèse (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgéniques Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n’ont pas révélé de résultats suggérant un potentiel oncogène.

L’analyse de coupes de cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

Sans objet.