Stivarga

Comprimés ovales enduits d'une pellicule, rose clair, d'un côté par compression appliquée «40», de l'autre - «BAYER».

cancer colorectal métastatique chez les patients qui ont déjà subi ou non une chimiothérapie avec des médicaments à base de fluorimidine, une thérapie contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (FEVG) et une thérapie contre les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) avec un type sauvage KRAS;

tumeurs stromales gastro-intestinales inopérables ou métastatiques chez les patients en cours de traitement par l'imatinib et le sunitinib ou intolérance à ce type de traitement.

À l'intérieur, les comprimés doivent être entièrement avalés par l'eau potable. Le médicament de Stevearg^® ne doit être nommé que par un médecin expérimenté en thérapie antitumorale.

Dose quotidienne recommandée de Stevearg^® est de 160 mg (4 comprimés. 40 mg chacun). Le médicament est prescrit 1 fois par jour pendant 3 semaines. La semaine suivante (4 semaines après le début du traitement), une rupture de la prise du médicament s'ensuit. La période, qui dure 4 semaines à compter du début de l'admission, est un traitement avec le médicament de Stevearg^®.

Les pilules sont prises tous les jours (1 fois par jour) en même temps après avoir mangé une faible quantité (<30%) de matières grasses (voir. Pharmacocinétique).

Si un autre médicament est ignoré, le patient doit prendre la pilule le même jour dès qu'il s'en souvient. Vous ne devez pas prendre une double dose du médicament dans la journée afin de compenser l'apport manqué.

En cas de vomissements après avoir pris le médicament de Stevearg^® aucune pilule supplémentaire ne doit être prise.

Le traitement se poursuit tant que l'efficacité clinique du médicament demeure ou jusqu'à ce que son effet toxique inacceptable se produise (voir. "Instructions spéciales").

Correction de la dose

La tolérance individuelle et l'innocuité du traitement peuvent nécessiter un arrêt temporaire du traitement et / ou une réduction de la dose de Stevearg^®.

La correction de la dose à chaque étape de la réduction de dose est de 40 mg (1 tableau.). La plus petite dose recommandée de médicament est Stevearg^® est de 80 mg / jour. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.

Tableau 1

Recommandations pour la correction de la dose du médicament Stevearg^® avec le développement d'une rediodiesesthésie podopineuse

Tableau 2

Recommandations pour la correction de la dose du médicament Stevearg^® avec détérioration des paramètres biochimiques de la fonction hépatique (voir. "Instructions spéciales")

Groupes de patients spéciaux

Patients présentant une insuffisance hépatique. Le foie est d'une grande importance dans l'élimination du régorafénib. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans les effets du médicament de Stevearg^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique secondaire (classe A selon la classification Child-Pew) et modérée (classe B selon la classification Child-Pew) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et modérée ne sont pas tenus de corriger la dose. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique dans le contexte d'un traitement par le médicament Stivarg^® dans cette catégorie de patients (voir. Pharmacocinétique, instructions spéciales). Le traitement par Stevearg n'est pas recommandé^® patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child Pugh), car l'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients n'a pas été étudiée.

Patients présentant une insuffisance rénale. Les études cliniques n'ont pas montré de différences significatives dans l'innocuité et l'efficacité du médicament de Stevearg^® chez les patients présentant un léger degré d'insuffisance rénale, le taux de filtration en club (RSKF) est de 60 à 89 ml / min / 1,73 m² par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Des données limitées sur la pharmacocinétique n'ont pas révélé de différences d'exposition chez les patients présentant un degré moyen d'insuffisance rénale (rSKF 30–59 ml / min / 1,73 m²).

Patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée une réduction de la dose du médicament n'est pas nécessaire (voir. Pharmacocinétique). L'utilisation du médicament de Stevearg^® chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (rSKF <30 ml / min / 1,73 m²) pas étudié.

Enfants. Sécurité et efficacité de la nomination du médicament Stevearg^® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas établi.

Patients âgés. Les études cliniques n'ont pas montré de différences significatives dans l'innocuité et l'efficacité du médicament de Stevearg^® chez les patients âgés (65 ans et plus) par rapport aux patients plus jeunes. Les patients âgés n'ont pas besoin de correction de la dose (voir. Pharmacocinétique).

Etage. Les études cliniques n'ont pas montré de différences significatives dans l'innocuité et l'efficacité du médicament de Stevearg^® entre les patients masculins et féminins. La correction de la dose du médicament en fonction du sexe du patient n'est pas requise (voir. Pharmacocinétique).

Ethnicité. Les études cliniques n'ont pas montré de différences significatives dans l'innocuité et l'efficacité du médicament de Stevearg^® chez les patients de différents groupes ethniques. La correction de la dose du médicament en fonction de l'origine ethnique du patient n'est pas requise (voir. Pharmacocinétique).

hypersensibilité au regoraphenibu ou à tout autre composant faisant partie du médicament ;

insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child Pugh);

degré sévère d'insuffisance rénale (aucune expérience clinique) ;

grossesse;

période d'allaitement (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);

enfance jusqu'à 18 ans.

AVEC CONTINUITÉ

Des précautions supplémentaires doivent être prises lors de la prescription du médicament dans les situations suivantes:

pour une insuffisance hépatique de gravité légère à modérée;

en présence d'une mutation KRAS dans la tumeur;

en présence de facteurs de risque de saignement, ainsi qu'en utilisation conjointe avec des anticoagulants et d'autres médicaments qui augmentent le risque de saignement;

avec maladie coronarienne.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées des dangers du médicament de Stevearg^® pour le fœtus. Pendant le traitement et pendant 8 semaines après le traitement avec le médicament de Stevearg^® les femmes et les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Données sur l'utilisation du médicament Stevearg^® les femmes enceintes sont absentes. Compte tenu du mécanisme d'action du régoraphénib, l'effet négatif du médicament de Stevearg est possible^® sur le fœtus. Des études animales ont démontré une toxicité pour la reproduction du régoraphénib.

Il n'a pas été établi si le régoraphénib et ses métabolites avec le lait maternel sont distingués. Des études animales ont montré que le régoraphénib et ses métabolites sont sécrétés avec du lait maternel. Étant donné que la possibilité de l'impact négatif du régorafénib sur la croissance et le développement des jeunes enfants ne peut être exclue, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Stevearg^®.

Fertilité. Aucune étude spéciale n'a été menée sur l'utilisation du régoraphénib pour évaluer son effet sur la fertilité humaine. Les études animales ont vu une diminution de la fertilité masculine et féminine.

Profil de sécurité général du médicament Stevearg^® Il est estimé dans les essais cliniques impliquant plus de 1 200 patients ayant reçu un traitement dans des essais cliniques contrôlés en plastique de phase III. Ce groupe comprenait 500 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et 132 patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales.

Dans les essais cliniques, les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 30% des patients) étaient l'asthénie / fatigue, la réiotrosesthésie palmitante, la diarrhée, la diminution de l'appétit et de la consommation alimentaire, l'augmentation de la pression artérielle, la dysphonie et l'infection.

Les réactions indésirables les plus graves lors de la prise du médicament de Stevearg^® il y avait des lésions hépatiques, des saignements, un échantillonnage CCT.

Les phénomènes indésirables suivants sont notés lors de l'utilisation du médicament de Stevearg^® au cours des essais cliniques, répartis selon la fréquence d'apparition conformément à la gradation suivante: très souvent (≥1 / 10), souvent (de ≥1 / 100 à <1/10), rarement (de ≥1/1000 à <1 / 100), rarement (de ≥1/1000 à <1/1000000).

Pour classer et décrire une réaction spécifique, ses synonymes et ses états associés, le terme le plus approprié de est utilisé MedDRA.

Dans chaque groupe de fréquences, des phénomènes indésirables sont présentés afin de réduire leur signification.

Du sang et du système lymphatique : très souvent - thrombocytopénie, anémie; souvent - leucopénie.

Du côté du cœur et des vaisseaux sanguins: très souvent - saignement¹, augmenter la MA; rarement - infarctus du myocarde, ischémie myocardique, hypertension.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : très souvent - dysphonie.

De la peau et du tissu sous-cutané: très souvent - désesthésie du sang rouge paume-preshène, éruption cutanée, alopécie; souvent - sécheresse cutanée, dermatite exfoliatrice; rarement - lésions des ongles, érythème multiforme; rarement - syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Du côté de l'écran LCD: très souvent - diarrhée, stomatite, vomissements, nausées; souvent - un trouble gustatif, muqueuse à bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, gastro-entérite; rarement - une panne de l'écran LCD¹, fistule LCD .

Du foie et des voies biliaires: très souvent - hyperbilirubiémie; souvent - augmentation de l'activité des transaminases; rarement - une insuffisance hépatique sévère^1.2.

Du côté du système nerveux : très souvent - maux de tête; souvent - tremblements; rarement - syndrome d'encéphalopathie réversible inverse.

Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: souvent - rigidité muscle-squelettique.

Des reins et des voies urinaires: souvent - protéinurie.

Du système endocrinien: souvent - hypothyroïdie.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: très souvent - une diminution de l'appétit et de la consommation alimentaire; souvent - hypocalémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatriémie, hypomagnésie, hyperuricémie.

Données de laboratoire et d'outil: très souvent - une diminution du poids corporel; souvent - une augmentation de l'activité de l'amylase et de la lipase, un écart par rapport à la valeur normale de l'HM .

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes): rarement - kératoakantome / cancer de la peau à cellules plates.

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - infections.

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: très souvent - asthénie / faiblesse générale, douleur de localisation variée, augmentation de la température corporelle, inflammation des muqueuses.

¹ Résultat fatal signalé à la suite d'une réaction indésirable.

² Conformément aux critères du Groupe de travail international d'experts sur l'abus des drogues du foie.

Lésions hépatiques. Des lésions hépatiques mortelles sévères ont été observées chez trois patients sur plus de 1 200 patients qui ont participé à tous les essais cliniques et ont reçu un traitement avec le médicament de Stivarg^® (0,25%). Deux de ces patients présentaient des métastases dans le foie. La dysfonction hépatique chez ces patients a commencé au cours des deux premiers mois de traitement et a été caractérisée par des dommages aux hépatocytes avec une augmentation de l'activité des transaminases> 20 × VGN, accompagnée d'une augmentation de la concentration de bilirubine. À la suite d'une biopsie hépatique, une nécrose des cellules hépatiques avec infiltration inflammatoire a été détectée chez deux patients.

Saignement. Dans deux études contrôlées contre placebo de phase III, le taux de saignement total chez les patients recevant le médicament de Stevearg^®, s'élevait à 19,3%. La plupart des cas de saignement avaient une gravité légère ou modérée (1er et 2e degrés: 16,9%). Les saignements de nez les plus fréquemment notés (7,6%).

Résultats fatals chez les patients recevant le médicament de Stevearg^®, ont été notés rarement (0,6%) et étaient plus souvent associés à des dommages aux systèmes respiratoire, digestif et génito-urinaire.

Infections. Dans deux études contrôlées contre placebo de phase III, les maladies infectieuses ont été plus souvent notées chez les patients recevant un traitement par Stivarg^®par rapport aux patients recevant un placebo (tous les degrés: 31% contre 14,4%). Plus souvent des infections chez les patients recevant le médicament de Stevearg^®, avait un degré de gravité léger ou modéré (1er et 2e degré: 22,9%) et comprenait des infections des voies urinaires (6,8%), une nazofaringite (4,2%), ainsi qu'une candidose cutanée et une mycose muqueuse et systémique (2,4%). Il n'y avait aucune différence dans la fréquence des décès dus au développement d'une infection chez les patients recevant le médicament de Stevearg^® (0,6%) et chez les patients recevant un placebo (0,6%).

Rediesesthesia palm-argent. Dans une étude contrôlée contre placebo de la phase III, la fréquence totale d'apparition de la redytrodysesthésie presiltée au palmier chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique prenant le médicament de Stevearg^®, s'élevait à 45,2% et chez les patients recevant un placebo - 7,1%. Dans une étude contrôlée contre placebo de la phase III chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales, l'incidence totale de la rediodiesesthésie sous paume était de 66,7% chez les patients recevant un traitement par Stivarg^®, et 15,2% - chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les deux études, la plupart des cas de redytrodiesesthésie paume-preshène chez des patients ayant reçu le médicament de Stevearg^® a été notée au cours du premier cycle de traitement et avait une gravité légère ou modérée (1er et 2e degrés: 28,6% chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique et 44,7% chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales). L'incidence de l'érythrodysesthésie ladone-argent du 3e degré était de 16,6% chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique et de 22% chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales.

Amélioration de la pression artérielle. Dans une étude contrôlée contre placebo de la phase III chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, l'incidence totale des augmentations de la MA était de 30,4% chez les patients prenant le médicament de Stevearg^®, et 7,9% chez les patients sous placebo. Dans une étude contrôlée contre placebo de la phase, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales, la fréquence totale des cas d'augmentation de la pression artérielle était de 59,1% - chez des patients ayant reçu le médicament de Stevearg^®, et 27,3% - chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les deux études, la plupart des cas d'augmentation de la MA chez les patients ayant reçu le médicament de Stevearg^®a été enregistré au cours du premier cycle de traitement. Dans le même temps, les cas d'augmentation de la pression artérielle avaient une gravité légère et modérée (1er et 2e degrés: 22,8% chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique et 31,1% chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales). La fréquence des cas d'augmentation de la pression artérielle du 2e degré était de 7,6% (chez les patients atteints de cancer colorectal) et de 27,3% (chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales). Un cas d'augmentation de la MA du 4e degré chez un patient atteint d'une tumeur stromale gastro-intestinale a été enregistré.

Protéinurie. Dans une étude contrôlée contre placebo de la phase III chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, la fréquence des cas de protéinurie associés au traitement était de 7,4% chez les patients recevant un traitement par le médicament de Stivarg^®, contre 2,4% chez les patients sous placebo. Après le développement de la protéinurie chez 40,5% des patients du groupe du médicament Stevearg^® et 66,7% des patients du groupe placebo ne sont pas revenus à la valeur d'origine. Dans une étude contrôlée contre placebo de la phase III chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales, la fréquence totale des cas de protéinurie était de 6,8% chez les patients recevant un traitement avec le médicament de Stevearg^®, contre 1,5% chez les patients sous placebo.

Du côté du cœur et des vaisseaux sanguins. Dans tous les essais cliniques en cours, les phénomènes indésirables sous forme de troubles cardiaques (dans toute la mesure) ont été plus souvent enregistrés (20,5 contre 10,4%) chez les patients recevant un traitement par Stivarg^®, âgé de 75 ans ou plus (N = 78) que chez les patients ayant reçu un traitement avec le médicament de Stevearg^®moins de 75 ans (N = 995).

Données de laboratoire et d'outil. Dans deux études contrôlées contre placebo de la phase III chez 26,1% des patients ayant reçu un traitement par le médicament de Stivarg^®, et chez 15,1% des patients recevant un placebo, la concentration de TTG était supérieure à VGN. Des valeurs de TTG 4 fois supérieures à VGN ont été enregistrées chez 6,9% des patients recevant un traitement par Stivarg^®, et chez 0,7% des patients sous placebo. La concentration de triiodothyronine libre (sans T3) inférieure à la limite inférieure de la norme a été observée chez 25,6% des patients recevant un traitement par Stevearg^®, et chez 20,9% des patients recevant un placebo. La concentration de thyroxine libre (sans T4) est inférieure à la limite inférieure de la norme a été observée chez 8% des patients du groupe thérapeutique avec le médicament Stivarg^® et 6,6% des patients du groupe placebo. En général, environ 7% des patients reçoivent un traitement par Stevearg^®l'hypothyroïdie s'est développée, nécessitant l'utilisation d'une hormonothérapie substitutive.

Symptômes : dans les essais cliniques, la dose quotidienne maximale du médicament est Stevearg^® était de 220 mg. Les réactions indésirables les plus fréquentes à une dose donnée du médicament ont été des réactions indésirables de la peau, une dysphonie, une diarrhée, une inflammation des muqueuses, des muqueuses sèches de la cavité buccale, une diminution de l'appétit, une augmentation de la pression artérielle et une faiblesse générale.

Traitement: l'antidote spécifique n'est pas connu. En cas de surdosage, prendre le médicament de Stevearg^® le traitement symptomatique standard doit être interrompu et appliqué. Le patient doit être surveillé par un médecin jusqu'à ce que l'état soit stabilisé.

Le mécanisme d'action. Le régorafénib est l'inhibiteur de nombreuses protéines kinases, y compris les kinases impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR -1, -2, -3, TIE2), oncogénéze (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E), ainsi que le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR).

En particulier, le regorafénib inhibe le kinazu mutant KIT , un facteur oncogène clé dans le développement de tumeurs stromales du tractus gastro-intestinal. Pour cette raison, le régoraphénib bloque la prolifération des cellules tumorales. Des études précliniques ont montré que le régoraphénib a un effet antitumoral prononcé sur une large gamme de modèles tumoraux, y compris le cancer colorectal et les tumeurs stromales gastro-intestinales. L'effet du médicament est associé à ses effets anti-angiogéniques et anti-prolifératifs. De plus, le régoraphénib présente un effet anti-métastatique in vivo Les principaux métabolites du médicament dans le corps humain (M-2 et M-5) dans leur efficacité sur les modèles. in vitro et in vivo comparable au régoraphénib.

Aspiration. Après avoir pris les comprimés de régoraphénib, sa biodisponibilité relative moyenne par rapport à la solution d'ingestion est de 69 à 83%.

La valeur moyenne de C_max le régoraphénib dans un plasma sanguin est d'environ 2,5 mg / l environ 3 à 4 heures après une dose orale unique de régoraphénib 160 mg (4 comprimés). 40 mg chacun).

La concentration la plus élevée de regorafénib et de ses principaux métabolites pharmacologiquement actifs M-2 (oxyde N) et M-5 (oxyde N et N-désmétel) est atteinte après le petit déjeuner à faible teneur en matières grasses par rapport à la prise après le petit déjeuner avec un teneur élevée en matières grasses ou en prenant l'estomac vide. Par rapport à la prise d'estomac vide, l'exposition au régorafénib augmente de 48% - lorsqu'il est pris après le petit déjeuner avec une teneur élevée en matières grasses et de 36% - lorsqu'il est pris après le petit déjeuner avec une faible teneur en matières grasses. Par rapport à la prise d'estomac vide, l'exposition des métabolites M-2 et M-5 est plus élevée lors de la prise de regorafenib après le petit déjeuner avec une faible teneur en matières grasses et plus faible lors de la prise après le petit déjeuner avec une teneur élevée en matières grasses.

Distribution. L'ASC présente plusieurs pics de regoraphénib et de ses principaux métabolites circulants, dans les 24 heures suivant la prise de la dose, qui est associée à une recirculation hépatique et intestinale du médicament. La relation du régoraphénib avec les protéines plasmatiques sanguines in vitro élevé et est de 99,5%.

Métabolisme. Le métabolisme du régoraphénib est effectué principalement dans le foie par oxydation, médiée par l'isoferment du CYP3A4, ainsi que par glucuronation, médiée par l'UGT1A9. Deux métabolites principaux et six secondaires du regorafénib sont détectés dans le plasma. Le principal métabolique circulant dans le plasma sanguin du regorafénib M-2 (oxyde N) et M-5 (oxyde N et N-déméthyl) a une activité pharmacologique et leur C_sssimilaire à C_ss regorafenib.

In vitro la connexion de M-2 et M-5 avec des protéines sanguines est supérieure à celle du régoraphénib et est de 99,8 et 99,95%, respectivement.

Les métabolites peuvent être restaurés et hydrolysés par la microflore de l'écran LCD, tandis que le réabsorption d'un médicament non conjugué et de ses métabolites (recyclage cuit à peler) est possible.

La conclusion. T_1/2 le régorafénib et son métabolite M-2 du plasma est de 20 à 30 heures après l'entrée. Moyen T_1/2 Le métabolite M-5 dure environ 60 heures (40 à 100 heures).

Environ 90% des doses de la drogue radioactive sont rejetées dans les 12 jours suivant son admission, tandis que 71% sont excrétés par les intestins (47% - sous forme de composé initial et 24% - sous forme de métabolites) et environ 19% - par les reins sous forme de glucuronides. En équilibre, l'élimination des glucuronides par les reins diminue et est inférieure à 10%. Le composé initial présent dans les masses de kalov peut être un clivage gastro-intestinal de glucuronides, ou un produit de récupération du métabolite M-2 (oxyde N), ou le reste du médicament non absorbé.

Linéarité / non-linéarité. Effets systémiques du régoraphénib à C_ss augmente proportionnellement à la dose à une dose allant jusqu'à 60 mg et moins proportionnellement à des doses supérieures à 60 mg. Accumulation du médicament à C_ss environ 2 fois la concentration dans le plasma, ce qui correspond à T_1/2 et fréquence de réception des médicaments.

Après administration orale de régoraphénib à une dose de 160 mg, son C moyen_ss dans le plasma sanguin atteint 3,9 mg / l (8,1 μmol). Rapport C_max et C_min le régoraphénib dans le plasma sanguin est inférieur à 2.

Pour les deux métabolites, M-2 et M-5 sont caractérisés par une accumulation non linéaire dans le plasma sanguin. Après une seule réception de régoraphénib, les concentrations des métabolites M-2 et M-5 sont bien inférieures à celles du composé d'origine. C_ss M-2 et M-5 sont comparables à C_ss regorafenib.

Pharmacocinétique chez divers groupes de patients

Violation de la fonction hépatique. Chez les patients présentant un degré d'insuffisance hépatique léger (classe A selon la classification Child-Pew) ou modéré (classe B selon la classification Child-Pew), les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib étaient les mêmes que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child Pugh), la pharmacocinétique du régorafénib n'a pas été étudiée. Étant donné que le foie est d'une grande importance dans l'élimination du régoraphénib, chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est possible d'augmenter l'effet du médicament (voir. "Instructions spéciales").

Violation de la fonction des reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l'exposition au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 en équilibre est la même que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou un stade terminal d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du régoraphénib n'a pas été étudiée.

Âge des personnes âgées. L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du régorafénib chez les patients de 29 à 85 ans n'a pas été trouvé.

Etage. Aucune différence n'a été trouvée dans la pharmacocinétique du régorafénib selon le sexe.

Ethnicité. Aucune différence n'a été trouvée dans les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib en fonction de l'appartenance à un groupe ethnique.

Électrophysiologie du cœur / allongement du QT . Chez les patients atteints de cancer, l'allongement de l'intervalle QT en équilibre n'a pas été révélé lors de la prise de régoraphénib à une dose de 160 mg.

• Anti-fumeur - inhibiteur de la protéine kinase [Farguide - inhibiteurs de la protéine kinase]

Interactions pharmacocinétiques

Inducteurs SUR3A4 / Inhibiteurs du CYP3A4 et de l'UGT1A9. In vitro il a été démontré que le régoraphénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et l'UDF-GT (UGT1A9). L'utilisation du kétoconazole (400 mg pendant 18 jours) — Inhibiteur de l'isophermie CYP3A4 — combiné avec un seul apport en regorafénib (160 mg le 5e jour) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne (AUC) regorafénib à environ 33% et une diminution de l'impact moyen de ses métabolites actifs, M-2 (Oxyde N) et M-5 (N-oxyde et N-désméthyle) environ 90%. Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament de Stevearg^® avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. clarythromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, periconazole, télitromycine et variconazole), car leur effet sur les effets du régoraphénib à l'état stable et de ses métabolites (M-2 et M-5) n'a pas été étudié.

Il n'est pas recommandé d'utiliser de forts inhibiteurs de l'UGT1A9 (par exemple, l'acide méphénamine, l'acide diphlunizal et niflumique) pendant le traitement par régoraphénib, car leur effet sur l'exposition au régoraphénib et à ses métabolites en équilibre n'a pas été étudié.

L'utilisation de la rimpine (600 mg pendant 9 jours) — Inducteur puissant du CYP3A4 — combiné avec un seul apport en regorafénib (160 mg le 7e jour) a entraîné une diminution de l'exposition moyenne (AUC) regorafenib environ 50%, augmenter l'impact moyen du métabolite M-5 actif de 3 à 4 fois, en même temps, il n'y a eu aucun changement dans l'exposition du métabolite M-2 actif.

Autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) peut augmenter le métabolisme du régoraphénib. Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament de Stevearg^® avec les inducteurs puissants du CYP3A4 ou certains médicaments qui n'affectent pas le CYP3A4 ou ne l'induisent pas au minimum.

Sous-estime UGT1A1 et UGT1A9. In vitro il a été démontré que le régoraphénib, ainsi que son métabolite M-2 actif, inhibent la glucuronisation sous actionUGT1A1 et UGT1A9tandis que le métabolite M-5 supprime UGT1A1 uniquement en concentrations atteintes en équilibre in vivo.

L'utilisation du regorafénib avec une pause de 5 jours ultérieure avant la nomination de l'irinothèque a entraîné une augmentation de l'impact moyen (ASC) du substrat SN-38 UGT1A1 et métabolite actif de l'irinothécane d'environ 44%. Il y a également eu une augmentation de l'ASC de l'ironicacane d'environ 28%. Ces données montrent que l'utilisation combinée de regorafenibe peut augmenter l'exposition du système aux substrats UGT1A1 et UGT1A9.

Substrats de protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de glycoprotéine R. In vitro il a été démontré que le régoraphénib (IC₅₀ environ 40 à 70 nmol) et ses métabolites M-2 (IC₅₀ 390 nmol) et M-5 (IC₅₀ 150 nmol) sont des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) Regorafenib (IC .₅₀ environ 2 microns) et son métabolite M-2 (IC₅₀ 1,5 μmol) inhibent la r-glycoprotéine. L'utilisation combinée avec le régoraphénibum peut augmenter la concentration plasmatique des substrats BCRP associés (par ex. méthotrexate) ou substrats de la glycoprotéine R (par ex. digoxine).

Inhibiteurs de la glycoprotéine R et de la BCRP / R-glykoprotéines et stimulants de la BCRP . Recherche in vitro montrer que les métabolites du régorafénib M-2 et M-5 sont des substrats de la glycoprotéine R et de la BCRP. Les inhibiteurs et les stimulants de la BCRP et de la glycoprotéine R peuvent interférer avec l'exposition de M-2 et M-5. La signification clinique de ces résultats de recherche est inconnue.

Substrats sélectifs de l'isoforme CYP . In vitro il a été démontré que le régoraphénib est un inhibiteur compétitif du cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 dans les concentrations atteintes in vivo dans un état stable (C_max dans le plasma 8,1 μmol). In vitro l'effet inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C19 est moins prononcé. Une étude a été menée pour évaluer l'effet de l'apport de régorafénib à une dose de 160 mg pendant 14 jours sur la pharmacocinétique des substrats marqueurs du CYP2C8 (roziglitazone), du CYP2C9 (varfarine), du CYP2C19 (oprazole) et du CYP3A4 (midazolam). Les données pharmacocinétiques montrent que le régoraphénib peut être utilisé en association avec les substrats CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19. Dans le même temps, il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre les médicaments.

Antibiotiques. Le profil concentration-temps montre que le régoraphénib et ses métabolites peuvent subir une circulation hépatique-intestinale (voir. Pharmacocinétique). L'utilisation combinée d'antibiotiques affectant la flore de l'écran LCD peut perturber la circulation hépatique et intestinale du régoraphénib et entraîner une diminution de son exposition. La signification clinique de cette interaction est inconnue, mais peut être la raison de la diminution de l'efficacité du régorafénib.

Composés complets de sels d'acide biliaire. Il est probable que le régoraphénib et ses métabolites M-2 et M-5 puissent subir une circulation hépatique et intestinale (voir. «Pharmacocinétique). Les composés complets des sels d'acide biliaire, tels que le cholestérol et le cholestérol, peuvent interagir avec le régoraphénib, formant des complexes insolubles qui affectent l'absorption (ou la réabsorption), ce qui pourrait potentiellement conduire à une exposition plus faible. La valeur clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais peut entraîner une diminution de l'efficacité du régorafénib.

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Comprimés recouverts d'une enveloppe de film, 40 mg. 28 comprimés chacun. avec un absorbeur d'humidité dans une bouteille blanche opaque de PEWP avec un couvercle vissé avec un insert d'étanchéité et un dispositif contre l'ouverture du flacon par les enfants. 1 ou 3 fl. placé dans un pack carton.

Selon la recette.

L'action sur le foie

Chez les patients recevant un traitement par Stivarg^®, des écarts souvent des valeurs des indicateurs biochimiques de la fonction hépatique (ALT, ACT et bilirubine) ont été enregistrés. Chez une petite partie des patients, des indicateurs de la fonction hépatique altérés sévères (substance 3-4e) et une insuffisance hépatique cliniquement exprimée (y compris h. fatal) (voir. "Effets de bombe").

Avant de commencer le traitement avec Stevearg^® Il est recommandé de déterminer les indicateurs de la fonction hépatique (ACT, ALT, bilirubine). Pendant les deux premiers mois de traitement, la fonction hépatique doit être surveillée au moins toutes les 2 semaines, puis au moins 1 fois par mois, ainsi que selon les indicateurs cliniques.

Le régorafénib étant un inhibiteur de l'UDF-GT (UGTEA1)Chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, l'apparition d'une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légèrement exprimée est possible (voir. "Interaction"). Si chez les patients recevant un traitement avec le médicament de Stevearg^®, il y a une détérioration des indicateurs de la fonction hépatique associés au traitement (en l'absence d'une cause alternative claire, telle que l'ictère mécanique ou la progression de la maladie sous-jacente), le médecin doit modifier la dose du médicament et surveiller l'état du patient (voir . «Méthode d'application et doses», tableau 1).

Le foie est d'une grande importance dans l'élimination du régorafénib. Lorsque vous utilisez le médicament Stevearg^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance attentive de l'état du patient doit être effectuée (voir. «Méthode d'application et doses»). L'utilisation du médicament Stevearg n'est pas recommandée^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification Child-Pew), car il n'a pas été étudié dans cette catégorie de patients (il est possible d'augmenter l'exposition du médicament).

Patients atteints de tumeurs et de mutations du gène KRAS

Chez les patients présentant des mutations du gène KRAS il y a eu une amélioration significative des taux de survie sans progression (WBP) et un effet numériquement plus faible sur la survie globale (OV) a été enregistré (voir. "Pharmacodynamique"). Compte tenu de la toxicité importante associée au traitement, il est conseillé aux médecins d'évaluer soigneusement les avantages et les risques de la prescription de régoraphénib aux patients atteints de tumeurs qui ont des mutations dans le gène KRAS.

Saignement

Chez les patients qui ont reçu le médicament de Stevearg^®, une augmentation de la fréquence des épisodes hémorragiques a été enregistrée, dans certains cas avec une issue fatale (voir. "Effets de bombe"). S'il existe des facteurs de risque de saignement, ainsi que lorsqu'il est co-nommé avec des anticoagulants (par ex. la warfarine, le phénprocumont) ou d'autres médicaments qui augmentent le risque de saignement, de coagulogramme et de test sanguin général doivent être surveillés. Lorsque des saignements graves se produisent nécessitant une intervention médicale d'urgence, il faut envisager d'arrêter le traitement par Stevearg^®.

Ischémie myocardique et infarctus du myocarde

Lorsque vous prenez le médicament Stevearg^® il y a eu une augmentation de l'incidence de l'ischémie myocardique et de l'infarctus du myocarde (voir. "Effets de bombe").

Patients souffrant d'angine de poitrine instable ou de l'apparition d'angine de poitrine (dans les 3 mois avant le début du traitement par Stevearg^®), un infarctus du myocarde récent (6 mois avant le début de la thérapie avec Stevearg^®) et les patients atteints d'insuffisance cardiaque de grade 2 et supérieur selon la classification de la New York Cardiology Association ont été exclus des essais cliniques.

Chez les patients atteints d'IBS, les signes cliniques et les symptômes de l'ischémie myocardique doivent être surveillés. En cas d'ischémie et / ou d'infarctus du myocarde, le traitement par Stevearg doit être interrompu^® normaliser la condition. Lorsqu'il décide de reprendre le traitement, le médecin doit évaluer le rapport des avantages de la prise du médicament avec le risque potentiel chez chaque patient. Si les manifestations cliniques de l'ischémie persistent, le traitement ne doit pas être repris.

Syndrome réversible d'encéphalopathie arrière

Chez les patients recevant le médicament de Stevearg^®, des cas de développement d'encéphalopathie arrière réversible ont été enregistrés (voir. "Effets de bombe"). L'encéphalopathie dorsale réversible s'est manifestée sous la forme de crampes, de maux de tête, de changements de conscience, d'insuffisance visuelle ou de cécité corticale, parfois associés à une hypertension artérielle. Pour confirmer le diagnostic, les patients doivent effectuer une tomographie cérébrale. Dans le cas du développement d'une encéphalopathie arrière réversible, le traitement avec le médicament Stevearg doit être interrompu^®, effectuer un contrôle AD et une thérapie d'entretien.

Réveil et fistule de l'écran LCD

Chez les patients recevant le médicament de Stevearg^®, des cas d'échantillonnage de l'écran LCD et de formation de fistule d'écran LCD ont été enregistrés (voir. "Actions collatérales"). Ces événements étaient associés à des tumeurs dans la cavité abdominale. En cas d'échantillonnage de l'écran LCD ou de formation d'une thérapie à la fistule avec le médicament de Stevearg^® doit être arrêté.

Amélioration de la pression artérielle

Dans le contexte de la thérapie avec le médicament de Stevearg^® une augmentation de la fréquence d'augmentation de la pression artérielle a été enregistrée (voir. "Effets de bombe"). Avant et pendant le traitement avec le médicament de Stevearg^® La MA doit être régulièrement surveillée et son augmentation ajustée conformément aux normes de traitement acceptées. En cas de développement d'hypertension artérielle sévère ou persistante, résistante à un traitement antihypertenseur adéquat, le médecin doit interrompre temporairement le traitement et / ou réduire la dose du médicament (voir. «Méthode d'application et doses»). Dans le cas du développement d'une crise hypertensive, traitement avec le médicament de Stivarg^® devrait être défait.

Violation de la cicatrisation des plaies

Dans le cas d'interventions chirurgicales étendues, une cessation temporaire du traitement par Stevearg est recommandée^®car les médicaments ayant des propriétés antiangiogéniques peuvent inhiber ou aggraver la cicatrisation des plaies. La décision de reprendre le traitement après les interventions chirurgicales doit être basée sur une évaluation clinique de l'adéquation de la cicatrisation des plaies.

Toxicité cutanée

Les réactions indésirables les plus fréquentes lors de la prise du médicament de Stevearg^® étaient une réodiesesthésie et une éruption cutanée podoshvenes (voir. "Actions collatérales"). Afin d'empêcher le développement d'une érythrodiesesthésie palmée, la formation de cors doit être surveillée et des doublures spéciales pour les chaussures et les gants doivent être utilisées pour empêcher la pression sur les semelles et les paumes. Pour traiter l'érythrodysesthésie ladonna-silas, les crèmes kératolytiques (par exemple, les crèmes à base d'urée, l'acide salicylique ou l'acide alpha-hydroxyle, qui ne doivent être appliquées qu'aux zones cutanées affectées) et les crèmes hydratantes en quantités abondantes pour soulager les symptômes. Si nécessaire, arrêtez temporairement le traitement et / ou réduisez la dose de Stivarg^® ou dans des cas graves ou récurrents de réactions cutanées, traitement avec le médicament de Stevearg^® arrêter (voir. «Méthode d'application et doses»).

Écarts des indicateurs de laboratoire

Lorsque vous utilisez le médicament Stevearg^® une augmentation de la fréquence des troubles électrolytiques (y compris l'hypophosphatémie, l'hypocalcyémie, l'hyponatriémie et l'hypocalémie) et des troubles métaboliques (y compris une augmentation de la concentration de TTG, une augmentation de l'activité de l'amylase) a été enregistrée. Les écarts par rapport à la norme étaient généralement légers ou modérés et n'étaient pas accompagnés de manifestations cliniques. En cas de troubles électrolytiques ou de troubles métaboliques, la correction de la dose ou l'arrêt du traitement n'est pas nécessaire. Pendant la thérapie avec le médicament de Stevearg^® il est recommandé de contrôler les indicateurs biochimiques et métaboliques. Si nécessaire, une thérapie de remplacement est prescrite conformément aux normes de traitement acceptées. En cas de troubles persistants ou récurrents, il convient d'envisager d'arrêter temporairement le traitement ou de réduire la dose, ou d'arrêter complètement le traitement par Stivarg^® (cm. «Méthode d'application et doses»).

Informations sur certains ingrédients

La dose quotidienne de régoraphénib 160 g contient 2,427 mmol (ou 55,8 mg) de sodium. Cela doit être noté par les patients qui suivent un régime qui contrôle l'apport en sodium.

La dose quotidienne de régoraphénib 160 g contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja).

Toxicité du système

Après la réintroduction de la dose chez la souris, le rat et le chien, des réactions indésirables ont été observées dans un certain nombre d'organes, principalement les reins, le foie, le tube digestif, la glande thyroïde, le système lymphatique / hématophonique, le système endocrinien, le système reproducteur et la peau. Dans une étude de 26 semaines sur la toxicité avec des doses répétées chez le rat, il y a eu une légère augmentation de l'incidence d'épaississement des valves cardiaques AV. La cause de ce phénomène peut être l'accélération du processus physiologique de l'âge. Ces réactions ont été observées lors d'expositions du système dans la plage ou en dessous de la plage de l'exposition attendue chez l'homme (sur la base d'une comparaison de l'ASC).

Les changements dans les dents et les os, ainsi que les phénomènes indésirables dans le système reproducteur, ont été les plus prononcés chez les jeunes animaux en croissance, ainsi que chez les jeunes rats, ce qui indique un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.

Tératogénicité et embryotoxicité

Aucune étude spéciale de l'effet du régoraphénib sur la fertilité n'a été menée. La capacité du régoraphénib à nuire au système reproducteur des hommes et des femmes doit être prise en compte. Dans une étude sur des rats et des chiens, après une utilisation répétée du régoraphénib à des expositions inférieures à l'exposition attendue chez l'homme (lors de la comparaison de l'ASC), des changements morphologiques dans les testicules, les ovaires et l'utérus ont été observés. Les changements observés n'étaient que partiellement réversibles. Dans une étude sur le lapin, exposition inférieure à l'exposition attendue, une personne a observé une embryotoxicité (lors de la comparaison de l'ASC). Fondamentalement, des troubles de la formation du système urinaire, du cœur et des gros vaisseaux, des os ont été découverts.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules, des mécanismes. Aucune étude spéciale n'a cependant été menée en cas de phénomènes indésirables pouvant affecter ces capacités, il est recommandé d'éviter de conduire des véhicules et d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une attention et une vitesse accrues des réactions psychomoteurs (jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent).

• C18 Néoplasme du côlon malin
• C19 Nouvelle formation maligne d'un composé rectosygmoïde
• C20 Néoplasme du côlon malin
• C26 Néoplasme malin d'autres organes digestifs inexacts
• C78.5 Néoplasme malin secondaire du côlon et du rectum
• C78.8 Néoplasme malin secondaire d'autres organes digestifs non spécifiés