Setorib

Setorib est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (arthrose), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante et de la douleur et des signes d'inflammation associés à la polyarthrite goutteuse aiguë.

Le sétorib est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le traitement à court terme des douleurs modérées associées à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation des risques globaux de chaque patient.

Setorib est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (arthrose), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante et de la douleur et des signes d'inflammation associés à la polyarthrite goutteuse aiguë.

Le sétorib est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le traitement à court terme des douleurs modérées associées à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation des risques globaux de chaque patient.

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

Pour les affections aiguës de la douleur, l'étoricoxib ne doit être utilisé que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib a été administré pendant 8 jours.

Douleur postopératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent nécessiter une autre analgésie postopératoire en plus de Setorib pendant la période de traitement de trois jours.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont pas démontré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose d'OA ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose de PR et de spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose de goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose de douleur postopératoire aiguë en chirurgie dentaire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés. Comme pour les autres médicaments, la prudence est de mise chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Quelle que soit l'indication, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l'indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassé.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée, et la prudence est recommandée. Il n'y a aucune expérience clinique chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10); par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. L'utilisation de l'étoricoxib chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

L'étoricoxib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'administration

Setorib est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Le début de l'effet du médicament peut être plus rapide lorsque Setorib est administré sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires de Setorib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

Pour les affections aiguës de la douleur, le sétorib ne doit être utilisé que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, le sétorib a été administré pendant 8 jours.

Douleur postopératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent nécessiter une autre analgésie postopératoire en plus de Setorib pendant la période de traitement de trois jours.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont pas démontré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose d'OA ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose de PR et de spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose de goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose de douleur postopératoire aiguë en chirurgie dentaire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés. Comme pour les autres médicaments, la prudence est de mise chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Quelle que soit l'indication, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l'indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée, et la prudence est recommandée. Il n'y a aucune expérience clinique chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10) Í3⁄4 par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. L'utilisation de Setorib chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

Le sétorib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'administration

Setorib est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Le début de l'effet du médicament peut être plus rapide lorsque Setorib est administré sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

-

- Ulcération gastro-duodénale active ou saignement gastro-intestinal (GI) actif.

- Patients qui, après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions de type allergique.

- Grossesse et allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l ou score Child-Pugh> 10).

- Clairance rénale estimée de la créatinine <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

- Patients souffrant d'hypertension dont la pression artérielle est constamment élevée au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été suffisamment contrôlée.

- Maladie cardiaque ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

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- Ulcération gastro-duodénale active ou saignement gastro-intestinal (GI) actif.

- Patients qui, après avoir pris des acétylsalicyliques ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions de type allergique.

- Grossesse et allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l ou score Child-Pugh> 10).

- Clairance rénale estimée de la créatinine <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

- Patients souffrant d'hypertension dont la pression artérielle est constamment élevée au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été suffisamment contrôlée.

- Maladie cardiaque ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUB)], dont certaines entraînant une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'étoricoxib.

La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec des AINS; les personnes âgées, les patients utilisant tout autre AINS ou acide acétylsalicylique en concomitance ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que l'ulcération et les saignements gastro-intestinaux.

Il y a une nouvelle augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque l'étoricoxib est pris en concomitance avec de l'acide acétylsalicylique (même à faibles doses). Une différence significative dans la sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique vs Les AINS + acide acétylsalicylique n'ont pas été démontrés dans les essais cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe sélective d'inhibiteurs de la COX-2 peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC), par rapport au placebo et à certains AINS. Étant donné que les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doit être traité avec l'étoricoxib qu'après mûre réflexion.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effet antiplaquettaire. Par conséquent, les thérapies antiplaquettaires ne doivent pas être interrompues.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandine et, secondairement, du flux sanguin rénal, et ainsi altérer la fonction rénale. Les patients présentant le plus grand risque de cette réponse sont ceux présentant une insuffisance rénale préexistante significative, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension

Comme pour d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique, un œdème et une hypertension ont été observés chez des patients prenant de l'étoricoxib. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison. S'il existe des signes cliniques de détérioration de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt de l'étoricoxib, doivent être prises.

L'étoricoxib peut être associé à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à fortes doses. Par conséquent, l'hypertension doit être contrôlée avant le traitement par l'étoricoxib et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par l'étoricoxib. La pression artérielle doit être surveillée dans les deux semaines suivant le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques traités jusqu'à un an avec de l'étoricoxib 30, 60 et 90 mg par jour.

Tout patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant une dysfonction hépatique, ou chez lequel un test de fonction hépatique anormal s'est produit, doit être surveillé. Si des signes d'insuffisance hépatique se produisent ou si des tests de fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés, l'étoricoxib doit être arrêté.

Général

Si, pendant le traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par l'étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de l'étoricoxib chez les personnes âgées et chez les patients présentant une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque.

La prudence est de mise lors de l'initiation du traitement par l'étoricoxib chez les patients déshydratation. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par l'étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, l'apparition de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant de l'étoricoxib. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'étoricoxib doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Il faut être prudent lors de la co-administration d'étoricoxib avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation de l'étoricoxib, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase / prostaglandine, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir .

Les comprimés de Setorib contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUB)], dont certaines entraînant une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par Setorib.

La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINSÍ3⁄4 des personnes âgées, des patients utilisant tout autre AINS ou acide acétylsalicylique en concomitance ou des patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que l'ulcération et les saignements gastro-intestinaux.

Il y a une nouvelle augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque Setorib est pris en concomitance avec de l'acide acétylsalicylique (même à faibles doses). Une différence significative dans la sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique vs. Les AINS + acide acétylsalicylique n'ont pas été démontrés dans les essais cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe sélective d'inhibiteurs de la COX-2 peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC), par rapport au placebo et à certains AINS. Étant donné que les risques cardiovasculaires de Setorib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doit être traité avec Setorib qu'après mûre réflexion.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effet antiplaquettaire. Par conséquent, les thérapies antiplaquettaires ne doivent pas être interrompues.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l'administration de Setorib peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, et ainsi altérer la fonction rénale. Les patients présentant le plus grand risque de cette réponse sont ceux présentant une insuffisance rénale préexistante significative, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension

Comme pour d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique, un œdème et une hypertension ont été observés chez des patients prenant Setorib. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison. S'il existe des signes cliniques de détérioration de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt de Setorib, doivent être prises.

Le sétorib peut être associé à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à fortes doses. Par conséquent, l'hypertension doit être contrôlée avant le traitement par Setorib et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par Setorib. La pression artérielle doit être surveillée dans les deux semaines suivant le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques traités jusqu'à un an avec Setorib 30, 60 et 90 mg par jour.

Tout patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant une dysfonction hépatique, ou chez lequel un test de fonction hépatique anormal s'est produit, doit être surveillé. Si des signes d'insuffisance hépatique se produisent ou si des tests de fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés, Setorib doit être arrêté.

Général

Si, pendant le traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par Setorib doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de Setorib chez les personnes âgées et chez les patients présentant une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque.

La prudence est de mise lors de l'initiation du traitement par Setorib chez les patients déshydratation. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par Setorib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pendant la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, l'apparition de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant Setorib. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. Le sétorib doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Le sétorib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

La prudence s'impose lors de la co-administration de Setorib avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation de Setorib, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de cyclooxygénase / prostaglandine, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir.

Les patients qui éprouvent des étourdissements, des vertiges ou de la somnolence lors de la prise d'étoricoxib doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Les patients qui éprouvent des étourdissements, des vertiges ou de la somnolence lors de la prise de Setorib doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, l'étoricoxib a été évalué pour l'innocuité chez 9 295 individus, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant huit jours.

Dans les études cliniques sur les douleurs dentaires postopératoires aiguës après la chirurgie, y compris 614 patients traités par l'étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence supérieure au placebo dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrose, RA, lombalgie chronique ou spondylarthrite ankylosante traitée à 30 mg d'étoricoxib, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée jusqu'à 12 semaines; dans les études du programme MEDAL jusqu'à 3 ans et demi; dans les études de douleur aiguë à court terme jusqu'à 7 jours; ou dans l'expérience post-commercialisation (voir tableau 1):

Tableau 1 :

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, Setorib a été évalué pour l'innocuité chez 9 295 personnes, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par Setorib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités par Setorib 120 mg une fois par jour pendant huit jours. Le profil des expériences indésirables dans cette étude était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Dans un programme de résultats de sécurité cardiovasculaire de données regroupées provenant de trois essais contrôlés par comparateur actif, 17 412 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités avec du Sétorib (60 mg ou 90 mg) pour une durée moyenne d'environ 18 mois.

Dans les études cliniques sur les douleurs dentaires postopératoires aiguës après une intervention chirurgicale, y compris 614 patients traités par Setorib (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence supérieure au placebo dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrose, RA, lombalgie chronique ou spondylarthrite ankylosante traitée avec Setorib 30 mg, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée jusqu'à 12 semainesÍ3⁄4 dans les études du programme MEDAL jusqu'à 3 ans½ Í3⁄4 dans les études de douleur aiguë à court terme jusqu'à 7 jours Í3⁄4 ou dans l'expérience post-commercialisation (voir tableau 1):

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour Setorib: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg / jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu avec l'étoricoxib ont été signalés, bien que des expériences indésirables n'aient pas été signalées dans la majorité des cas. Les expériences indésirables les plus fréquemment observées étaient cohérentes avec le profil de sécurité de l'étoricoxib (par ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles, par ex., retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser une surveillance clinique et instaurer une thérapie de soutien, si nécessaire.

L'étoricoxib n'est pas dialysable par hémodialyse; on ne sait pas si l'étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques de Setorib jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg / jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu ont été signalés avec Setorib, bien que des expériences indésirables n'aient pas été signalées dans la majorité des cas. Les expériences indésirables les plus fréquemment observées étaient cohérentes avec le profil de sécurité de Setorib (par ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles, par ex., retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser une surveillance clinique et instaurer une thérapie de soutien, si nécessaire.

Setorib n'est pas dialysable par hémodialyseÍ3⁄4 on ne sait pas si Setorib est dialysable par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique: produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdes, coxibes, Code ATC: M01 AH05

Mécanisme d'action

L'étoricoxib est un inhibiteur oral et sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques.

Dans toutes les études de pharmacologie clinique, le sétorib a produit une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse gastrique des prostaglandines et n'a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la génération de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme qui s'est avérée induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais sa pertinence pour la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose (arthrose), l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur et aux évaluations des patients de l'état de la maladie. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et maintenus jusqu'à 52 semaines. Des études avec l'étoricoxib 30 mg une fois par jour ont démontré une efficacité supérieure au placebo sur une période de traitement de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires à celles des études ci-dessus). Dans une étude de dosage, l'étoricoxib 60 mg a démontré une amélioration significativement plus importante que 30 mg pour les 3 critères d'évaluation principaux sur 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été étudiée dans l'arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l'étoricoxib 60 mg et 90 mg une fois par jour ont tous deux apporté des améliorations significatives de la douleur, de l'inflammation et de la mobilité. Dans les études évaluant la dose de 60 mg et 90 mg, ces effets bénéfiques ont été maintenus au cours des périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour et 90 mg une fois par jour étaient tous deux plus efficaces que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l'évaluation globale de la douleur chez le patient (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients souffrant d'attaques d'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib 120 mg une fois par jour sur une période de traitement de huit jours, a soulagé les douleurs articulaires modérées à extrêmes et l'inflammation comparables à l'indométhacine 50 mg trois fois par jour. Un soulagement de la douleur a été observé dès quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l'étoricoxib 90 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur, à l'inflammation, à la raideur et à la fonction de la colonne vertébrale. Le bénéfice clinique de l'étoricoxib a été observé dès le deuxième jour de traitement après le début du traitement et a été maintenu tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg par jour et 90 mg par jour ont démontré une efficacité similaire par rapport au naproxène 1000 mg par jour. Parmi les répondeurs inadéquats à 60 mg par jour pendant 6 semaines, l'escalade de dose à 90 mg par jour a amélioré le score d'intensité de la douleur vertébrale (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm) par rapport à la poursuite de 60 mg par jour, avec une amélioration moyenne de -2,70 mm (IC à 95% : -4,88 mm, -0,52 mm).

Dans une étude clinique évaluant la douleur dentaire postopératoire, l'étoricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours maximum. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée au départ, l'étoricoxib 90 mg a démontré un effet analgésique similaire à celui de l'ibuprofène 600 mg (16,11 vs. 16,39; P = 0,722), et supérieur à celui du paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg (11,00; P <0,001) et du placebo (6,84; P <0,001) tel que mesuré par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients ayant déclaré avoir utilisé des médicaments de sauvetage au cours des 24 premières heures de dosage était de 40,8% pour l'étoricoxib 90 mg, 25,5% pour l'ibuprofène 600 mg Q6h et 46,7% pour le paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg Q6h contre 76,2% pour le placebo. Dans cette étude, le début médian d'action (soulagement de la douleur perceptible) de 90 mg d'étoricoxib était de 28 minutes après l'administration.

Sécurité

Programme multinational d'étoricoxib et de l'arthrite du diclofénac à long terme (MEDAL)

Le programme MEDAL était un programme de résultats de sécurité cardiovasculaire (CV) conçu de manière prospective, composé de données regroupées provenant de trois essais contrôlés randomisés et en double aveugle, l'étude MEDAL, EDGE II et EDGE

L'étude MEDAL était une étude des résultats CV axée sur les critères d'évaluation chez 17 804 patients OA et 5 700 patients RA traités par l'étoricoxib 60 (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou 150 mg par jour pour une période moyenne de 20,3 mois (maximum de 42,3 mois, médiane). Dans cet essai, seuls les événements indésirables graves et les arrêts dus à des événements indésirables ont été enregistrés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérabilité gastro-intestinale de l'étoricoxib par rapport au diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d'arthrose traités par une dose d'étoricoxib 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou de diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL groupé, 34 701 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), environ 12 800 patients recevant un traitement pendant plus de 24 mois. Les patients inscrits au programme présentaient un large éventail de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux au départ. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de pontage coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée dans les 6 mois précédant l'inscription ont été exclus. L'utilisation d'agents gastéroprotecteurs et d'aspirine à faible dose a été autorisée dans les études.

Sécurité globale:

Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements thrombotiques cardiovasculaires. Des événements indésirables cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-dessous). Des événements indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés beaucoup plus fréquemment avec le diclofénac que l'étoricoxib. L'incidence des expériences indésirables dans EDGE et EDGE II et des expériences indésirables considérées comme graves ou entraînant l'arrêt de l'étude MEDAL était plus élevée avec l'étoricoxib que le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire:

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (composé d'événements vasculaires cardiaques, cérébrovasculaires et périphériques) était comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau ci-dessous. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients dans une gamme de risques cardiovasculaires de base. Considérés séparément, les risques relatifs des événements indésirables cardiovasculaires graves thrombotiques confirmés avec l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg étaient similaires.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, étaient similaires entre les groupes de traitement par l'étoricoxib et le diclofénac.

Événements cardiorénaux:

Environ 50% des patients inscrits à l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension au départ. Dans l'étude, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables liés à l'hypertension était statistiquement significativement plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac. L'incidence des événements indésirables congestifs d'insuffisance cardiaque (abandons et événements graves) s'est produite à des taux similaires sur l'étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg mais était plus élevée pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg (statistiquement significatif pour 90 mg d'étoricoxib vs. 150 mg de diclofénac dans la cohorte MEDAL OA). L'incidence des événements indésirables confirmés d'insuffisance cardiaque congestive (événements graves ayant entraîné une hospitalisation ou une visite à un service d'urgence) était non significativement plus élevée avec l'étoricoxib que le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement dus à des événements indésirables liés à l'œdème était plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg, mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardiorénaux pour EDGE et EDGE II étaient cohérents avec ceux décrits pour l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg) l'incidence absolue de l'arrêt dans tout groupe de traitement était jusqu'à 2,6% pour l'hypertension, jusqu'à 1,9% pour l'œdème, et jusqu'à 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêt plus élevés observés avec l'étoricoxib 90 mg que l'étoricoxib 60 mg.

Résultats de la tolérance gastro-intestinale du programme MEDAL:

Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour toute clinique (par ex., dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) Un événement indésirable gastro-intestinal a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études composantes du programme MEDAL. Les taux d'arrêts dus à des événements gastro-intestinaux cliniques indésirables pour cent patients-années sur toute la période d'étude étaient les suivants: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL; 9.12 avec l'étoricoxib et 12.28 avec le diclofénac dans l'étude EDGE; et 3,71 avec l'étoricoxib et 4,81 avec le diclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats de la sécurité gastro-intestinale du programme MEDAL:

Dans l'ensemble, les événements gastro-intestinaux supérieurs ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme compliqués comprenait des perforations, des obstructions et des saignements compliqués; le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme non compliqués comprenait des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible d'événements gastro-intestinaux supérieurs a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac. Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements compliqués. Pour le sous-ensemble des événements d'hémorragie gastro-intestinale supérieure (combinaison compliquée et non compliquée), il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac. Le bénéfice gastro-intestinal supérieur pour l'étoricoxib par rapport au diclofénac n'était pas statistiquement significatif chez les patients prenant de l'aspirine concomitante à faible dose (environ 33% des patients).

Les taux pour cent patients-années d'événements cliniques confirmés sur les IG supérieurs compliqués et non compliqués (perforations, ulcères et saignements (PUB)) étaient de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) avec l'étoricoxib et de 0,97 (IC à 95% 0,8) avec un risque 6.

Le taux d'événements gastro-intestinaux supérieurs confirmés chez les patients âgés a été évalué et la plus forte réduction a été observée chez les patients> 75 ans (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] événements pour cent patients-années pour l'étoricoxib et le diclofénac, respectivement.

Les taux d'événements cliniques confirmés à IG inférieur (perforation de l'intestin grêle ou petit, obstruction ou hémorragie (POB)) n'étaient pas significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Résultats de la sécurité hépatique du programme MEDAL:

L'étoricoxib a été associé à un taux d'arrêt statistiquement significativement plus faible en raison d'expériences indésirables liées au foie que le diclofénac. Dans le programme MEDAL groupé, 0,3% des patients sous étoricoxib et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté en raison d'expériences indésirables liées au foie. Le taux pour cent patients-années était de 0,22 sur l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était <0,001 pour l'étoricoxib vs. diclofénac). Cependant, la plupart des expériences indésirables hépatiques du programme MEDAL n'étaient pas graves.

Données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques excluant les études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par étoricoxib> 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n'y avait pas de différence perceptible dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib> 60 mg, un placebo ou des AINS non naproxènes. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant de l'étoricoxib que chez ceux recevant 500 mg de naproxène deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque d'événements thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires sur la sécurité gastro-intestinale

Dans deux études d'endoscopie en double aveugle de 12 semaines, l'incidence cumulée de l'ulcération gastroduodénale était significativement plus faible chez les patients traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par naproxène 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'étoricoxib avait une incidence d'ulcération plus élevée que le placebo.

Étude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Un randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, une étude en groupe parallèle a évalué les effets de 15 jours de traitement de l'étoricoxib (90 mg) célécoxib (200 mg bid) naproxène (500 mg bid) et placebo sur l'excrétion urinaire de sodium, pression artérielle, et d'autres paramètres de la fonction rénale chez les sujets âgés de 60 à 85 ans suivant un régime sodique de 200 mEq / jour. L'étoricoxib, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire de sodium au cours des 2 semaines de traitement. Tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation par rapport au placebo en ce qui concerne les pressions sanguines systoliques; cependant, l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative au jour 14 par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique: étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

Classe pharmacothérapeutique: produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdes, coxibes, Code ATC: MO1 AH05

Mécanisme d'action

Le sétorib est un inhibiteur oral et sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques.

Dans toutes les études de pharmacologie clinique, le sétorib a produit une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. Le sétorib n'a pas inhibé la synthèse gastrique de la prostaglandine et n'a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la génération de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme qui s'est avérée induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais sa pertinence pour la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose (arthrose), Setorib 60 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur et aux évaluations des patients de l'état de la maladie. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et maintenus jusqu'à 52 semaines. Des études avec Setorib 30 mg une fois par jour ont démontré une efficacité supérieure au placebo sur une période de traitement de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires à celles des études ci-dessus). Dans une étude de dosage, Setorib 60 mg a démontré une amélioration significativement plus importante que 30 mg pour les 3 critères d'évaluation principaux sur 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été étudiée dans l'arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), Setorib 60 mg et 90 mg une fois par jour ont tous deux apporté des améliorations significatives de la douleur, de l'inflammation et de la mobilité. Dans les stuidies évaluant la dose de 60 mg et 90 mg, ces effets bénéfiques ont été maintenus au cours des périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, Setorib 60 mg une fois par jour et 90 mg une fois par jour étaient tous deux plus efficaces que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l'évaluation globale de la douleur chez le patient (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients souffrant d'attaques d'arthrite goutteuse aiguë, Setorib 120 mg une fois par jour sur une période de traitement de huit jours, a soulagé les douleurs articulaires modérées à extrêmes et l'inflammation comparables à l'indométhacine 50 mg trois fois par jour. Un soulagement de la douleur a été observé dès quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, Setorib 90 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur, à l'inflammation, à la raideur et à la fonction de la colonne vertébrale. Le bénéfice clinique de Setorib a été observé dès le deuxième jour de traitement après le début du traitement et a été maintenu tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, Setorib 60 mg par jour et 90 mg par jour ont démontré une efficacité similaire par rapport au naproxène 1000 mg par jour. Parmi les répondeurs inadéquats à 60 mg par jour pendant 6 semaines, l'escalade de dose à 90 mg par jour a amélioré le score d'intensité de la douleur vertébrale (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm) par rapport à la poursuite de 60 mg par jour, avec une amélioration moyenne de -2,70 mm (IC à 95% : -4,88 mm, -0,52 mm).

Dans une étude clinique évaluant la douleur dentaire postopératoire, Setorib 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours maximum. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée au départ, Setorib 90 mg a démontré un effet analgésique similaire à celui de l'ibuprofène 600 mg (16,11 vs. 16,39Í3⁄4 P = 0,722), et supérieur à celui du paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg (11,00Í3⁄4 P <0,001) et du placebo (6,84Í3⁄4 P <0,001) tel que mesuré par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients ayant déclaré avoir utilisé des médicaments de sauvetage au cours des 24 premières heures de dosage était de 40,8% pour Setorib 90 mg, 25,5% pour l'ibuprofène 600 mg Q6h et 46,7% pour le paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg Q6h contre 76,2% pour le placebo. Dans cette étude, le début médian d'action (soulagement de la douleur perceptible) de 90 mg de Setorib était de 28 minutes après l'administration.

Sécurité

Programme multinational de lutte contre l'arthrite de Sétorib et du Diclofénac à long terme (MEDAL)

Le programme MEDAL était un programme de résultats de sécurité cardiovasculaire (CV) conçu de manière prospective, composé de données regroupées provenant de trois essais contrôlés randomisés et en double aveugle, l'étude MEDAL, EDGE II et EDGE

L'étude MEDAL était une étude des résultats CV axée sur les critères d'évaluation chez 17 804 patients OA et 5 700 patients RA traités par Setorib 60 (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum de 42,3 mois, médiane). Dans cet essai, seuls les événements indésirables graves et les arrêts dus à des événements indésirables ont été enregistrés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérabilité gastro-intestinale du Sétorib au diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d'arthrose traités avec une dose de Setorib 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou de 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par Setorib 90 mg par jour ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL groupé, 34 701 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), environ 12 800 patients recevant un traitement pendant plus de 24 mois. Les patients inscrits au programme présentaient un large éventail de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux au départ. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de pontage coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée dans les 6 mois précédant l'inscription ont été exclus. L'utilisation d'agents gastéroprotecteurs et d'aspirine à faible dose a été autorisée dans les études.

Sécurité globale:

Il n'y avait pas de différence significative entre le sétorib et le diclofénac dans le taux d'événements thrombotiques cardiovasculaires. Des événements indésirables cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec le sétorib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-dessous). Des événements indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés beaucoup plus fréquemment avec le diclofénac que le sétorib. L'incidence des expériences indésirables dans EDGE et EDGE II et des expériences indésirables considérées comme graves ou entraînant l'arrêt de l'étude MEDAL était plus élevée avec Setorib que le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire:

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (composé d'événements vasculaires cardiaques, cérébrovasculaires et périphériques) était comparable entre Setorib et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau ci-dessous. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les taux d'événements thrombotiques entre Setorib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients dans une gamme de risques cardiovasculaires de base. Considérés séparément, les risques relatifs des événements indésirables cardiovasculaires graves thrombotiques confirmés avec Setorib 60 mg ou 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg étaient similaires.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, étaient similaires entre les groupes de traitement du Sétorib et du diclofénac.

Événements cardiorénaux:

Environ 50% des patients inscrits à l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension au départ. Dans l'étude, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables liés à l'hypertension était statistiquement significativement plus élevée pour le sétorib que pour le diclofénac. L'incidence des événements indésirables congestifs d'insuffisance cardiaque (abandons et événements graves) s'est produite à des taux similaires sur Setorib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg mais était plus élevée pour Setorib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg (statistiquement significatif pour 90 mg de Setorib vs. 150 mg de diclofénac dans la cohorte MEDAL OA). L'incidence des événements indésirables confirmés d'insuffisance cardiaque congestive (événements graves ayant entraîné une hospitalisation ou une visite à un service d'urgence) était non significativement plus élevée avec Setorib que le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement dus à des événements indésirables liés à l'œdème était plus élevée pour Setorib que pour le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour Setorib 90 mg, mais pas pour Setorib 60 mg).

Les résultats cardiorénaux pour EDGE et EDGE II étaient cohérents avec ceux décrits pour l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour Setorib (60 mg ou 90 mg) l'incidence absolue de l'arrêt dans tout groupe de traitement était jusqu'à 2,6% pour l'hypertension, jusqu'à 1,9% pour l'œdème, et jusqu'à 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêt plus élevés observés avec Setorib 90 mg que Setorib 60 mg.

Résultats de la tolérance gastro-intestinale du programme MEDAL:

Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour toute clinique (par ex., dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) Un événement indésirable gastro-intestinal a été observé avec Setorib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études composantes du programme MEDAL. Les taux d'arrêts dus à des événements gastro-intestinaux cliniques indésirables pour cent patients-années sur toute la période d'étude étaient les suivants: 3,23 pour Setorib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDALÍ3⁄4 9,12 avec Setorib et 12,28 avec le diclofénac dans l'étude EDGEÍ3⁄4 et 3 4.81 avec le diclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats de la sécurité gastro-intestinale du programme MEDAL:

Dans l'ensemble, les événements gastro-intestinaux supérieurs ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme compliqués comprenait des perforations, des obstructions et des saignements compliqués. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme non compliqués comprenait des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible d'événements gastro-intestinaux supérieurs a été observé avec Setorib par rapport au diclofénac. Il n'y avait pas de différence significative entre Setorib et le diclofénac dans le taux d'événements compliqués. Pour le sous-ensemble des événements d'hémorragie gastro-intestinale supérieure (combinaison compliquée et non compliquée), il n'y avait pas de différence significative entre Setorib et le diclofénac. Le bénéfice gastro-intestinal supérieur pour Setorib par rapport au diclofénac n'était pas statistiquement significatif chez les patients prenant de l'aspirine concomitante à faible dose (environ 33% des patients).

Les taux pour cent patients-années d'événements cliniques confirmés sur l'IG supérieur compliqués et non compliqués (perforations, ulcères et saignements (PUB)) étaient de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) avec Setorib et 0,97 (IC à 95% 0,85, 1,10) avec un risque relatif 9.

Le taux d'événements gastro-intestinaux supérieurs confirmés chez les patients âgés a été évalué et la plus forte réduction a été observée chez les patients> 75 ans (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] événements pour cent patients-années pour Setorib et diclofénac, respectivement.

Les taux d'événements cliniques confirmés à IG inférieur (perforation de l'intestin grêle ou petit, obstruction ou hémorragie (POB)) n'étaient pas significativement différents entre le sétorib et le diclofénac.

Résultats de la sécurité hépatique du programme MEDAL: le sétorib a été associé à un taux d'arrêts statistiquement significativement plus faible en raison d'expériences indésirables liées au foie que le diclofénac. Dans le programme MEDAL groupé, 0,3% des patients sous Setorib et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté en raison d'expériences indésirables liées au foie. Le taux pour cent patients-années était de 0,22 sur Setorib et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était <0,001 pour Setorib vs. diclofénac). Cependant, la plupart des expériences indésirables hépatiques du programme MEDAL n'étaient pas graves.

Données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques excluant les études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par Setorib> 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n'y avait pas de différence perceptible dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant Setorib> 60 mg, un placebo ou des AINS non naproxènes. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant Setorib que chez ceux recevant 500 mg de naproxène deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque d'événements thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires sur la sécurité gastro-intestinale

Dans deux études d'endoscopie en double aveugle de 12 semaines, l'incidence cumulée de l'ulcération gastroduodénale était significativement plus faible chez les patients traités par Setorib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par naproxène 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène 800 mg trois fois par jour. Le sétorib avait une incidence d'ulcération plus élevée que le placebo.

Étude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Un randomisé, en double aveugle, placebocontrôled, étude par groupes parallèles a évalué les effets de 15 jours de traitement de Setorib (90 mg) célécoxib (200 mg bid) naproxène (500 mg bid) et placebo sur l'excrétion urinaire de sodium, pression artérielle, et d'autres paramètres de la fonction rénale chez les sujets âgés de 60 à 85 ans suivant un régime sodique de 200 mEq / jour. Le sétorib, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire de sodium au cours des 2 semaines de traitement. Cependant, tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation par rapport au placebo en ce qui concerne les pressions sanguines systoliques Í3⁄4, Le sétorib a été associé à une augmentation statistiquement significative au jour 14 par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique: Setorib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

Absorption

L'étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Après 120 mg une fois par jour à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale (citométrie moyenne C_max = 3,6 µg / ml) a été observé à environ 1 heure (T_max) après administration aux adultes à jeun. L'aire géométrique moyenne sous la courbe (AUC_0-24h) était de 37,8 µg-hr / ml. La pharmacocinétique de l'étoricoxib est linéaire dans toute la plage de doses cliniques.

L'administration de nourriture (un repas riche en graisses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'étoricoxib après l'administration d'une dose de 120 mg. Le taux d'absorption a été affecté, entraînant une diminution de 36% de C_max et une augmentation de T_max de 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les essais cliniques, l'étoricoxib a été administré sans égard à l'apport alimentaire.

Distribution

L'étoricoxib est lié à environ 92% aux protéines plasmatiques humaines sur une plage de concentrations de 0,05 à 5 µg / ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_dss) était d'environ 1,20 l chez l'homme.

L'étoricoxib traverse le placenta chez le rat et le lapin, et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

L'étoricoxib est largement métabolisé avec <1% d'une dose récupérée dans l'urine comme médicament parent. La principale voie de métabolisme pour former le dérivé de 6'-hydroxyméthyle est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. In vitro des études indiquent que le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP1A2 et le CYP2C19 peuvent également catalyser la principale voie métabolique, mais leurs rôles quantitatifs in vivo n'ont pas été étudiés.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé d'acide 6'-carboxylique de l'étoricoxib formé par une oxydation supplémentaire du dérivé 6'-hydroxyméthyle. Ces principaux métabolites ne présentent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Élimination

Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 25 mg d'étoricoxib à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 20% dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été récupérés sous forme inchangée.

L'élimination de l'étoricoxib se produit presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rénale. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'étoricoxib sont atteintes dans les sept jours suivant l'administration quotidienne de 120 mg, avec un taux d'accumulation d'environ 2, correspondant à une demi-vie d'environ 22 heures. La clairance plasmatique après une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 ml / min.

Caractéristiques chez les patients

Patients âgés: La pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des jeunes.

Sexe: La pharmacocinétique de l'étoricoxib est similaire entre les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique: Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) ayant reçu de l'étoricoxib 60 mg une fois par jour avaient une ASC moyenne d'environ 16% plus élevée que les sujets sains ayant reçu le même schéma. Patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib tous les deux jours avait une ASC moyenne similaire à celle des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour; l'étoricoxib 30 mg une fois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10).

Insuffisance rénale: La pharmacocinétique d'une dose unique d'étoricoxib 120 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n'étaient pas significativement différents de ceux des sujets sains. L'hémodialyse a contribué de manière négligeable à l'élimination (clairance de dialyse d'environ 50 ml / min).

Patients pédiatriques: La pharmacocinétique de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques (<12 ans) n'a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez les adolescents (12 à 17 ans) la pharmacocinétique chez les adolescents pesant 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et les adolescents> 60 kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour était similaire à la pharmacocinétique chez les adultes ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. L'innocuité et l'efficacité de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Absorption

Setorib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Après 120 mg d'administration quotidienne à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne géométrique = 3,6 Î1⁄4g / ml) a été observée environ 1 heure (Tmax) après l'administration à des adultes à jeun. L'aire géométrique moyenne sous la courbe (AUC0-24hr) était de 37,8 Î1⁄4g-hr / ml. La pharmacocinétique de Setorib est linéaire dans toute la plage de doses cliniques.

L'administration de nourriture (un repas riche en graisses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption du Sétorib après l'administration d'une dose de 120 mg. Le taux d'absorption a été affecté, entraînant une diminution de 36% de la Cmax et une augmentation du Tmax de 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les essais cliniques, le sétorib a été administré sans égard à l'apport alimentaire.

Distribution

Le sétorib est lié à environ 92% aux protéines plasmatiques humaines sur une plage de concentrations de 0,05 à 5 Î1⁄4g / ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était d'environ 1,20 l chez l'homme.

Le sétorib traverse le placenta chez le rat et le lapin, et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

Le sétorib est largement métabolisé avec <1% d'une dose récupérée dans l'urine comme médicament parent. La principale voie de métabolisme pour former le dérivé de 6'-hydroxyméthyle est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de Setorib in vivo. Des études in vitro indiquent que le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP1A2 et le CYP2C19 peuvent également catalyser la principale voie métabolique, mais leurs rôles quantitatifs in vivo n'ont pas été étudiés. Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé d'acide 6'carboxylique de Setorib formé par une oxydation supplémentaire du dérivé de 6'-hydroxyméthyle. Ces principaux métabolites ne présentent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Élimination

Après l'administration d'une dose intraveineuse radiomarquée de 25 mg de Setorib à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 20% dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été récupérés sous forme inchangée.

L'élimination du sétorib se produit presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rénale. Les concentrations à l'état d'équilibre de Setorib sont atteintes dans les sept jours suivant l'administration quotidienne de 120 mg, avec un taux d'accumulation d'environ 2, correspondant à une demi-vie d'environ 22 heures. La clairance plasmatique après une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 ml / min.

Caractéristiques chez les patients

Patients âgés: La pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des jeunes.

Sexe: La pharmacocinétique de Setorib est similaire entre hommes et femmes.

Insuffisance hépatique: les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) administrés à Setorib 60 mg une fois par jour avaient une ASC moyenne environ 16% plus élevée que les sujets sains ayant le même schéma. Les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) administrés à Setorib 60 mg tous les deux jours avaient une ASC moyenne similaire à celle des sujets sains, étant donné Setorib 60 mg une fois par jour.Í3⁄4 Setorib 30 mg une fois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10).

Insuffisance rénale: La pharmacocinétique d'une dose unique de Setorib 120 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n'étaient pas significativement différents de ceux des sujets sains. L'hémodialyse a contribué de manière négligeable à l'élimination (clairance de dialyse d'environ 50 ml / min).

Patients pédiatriques: La pharmacocinétique de Setorib chez les patients pédiatriques (<12 ans) n'a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez les adolescents (12 à 17 ans) la pharmacocinétique chez les adolescents pesant de 40 à 60 kg, étant donné Setorib 60 mg une fois par jour et les adolescents> 60 kg ayant reçu Setorib 90 mg une fois par jour, était similaire à la pharmacocinétique chez les adultes recevant Setorib 90 mg une fois par jour. L'innocuité et l'efficacité de Setorib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Dans les études précliniques, l'étoricoxib s'est révélé non génotoxique. L'étoricoxib n'était pas cancérogène chez la souris. Les rats ont développé des adénomes cellulaires folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiens à> 2 fois la dose quotidienne humaine [90 mg] en fonction de l'exposition systémique lorsqu'ils sont dosés quotidiennement pendant environ deux ans. Les adénomes des cellules folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiennes observés chez le rat sont considérés comme une conséquence du mécanisme spécifique au rat lié à l'induction enzymatique hépatique du CYP. Il n'a pas été démontré que l'étoricoxib provoque une induction enzymatique hépatique du CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale de l'étoricoxib a augmenté avec la dose et le temps d'exposition. Dans l'étude de toxicité de 14 semaines, l'étoricoxib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux à des expositions supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dans l'étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro-intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées à des expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité pour la reproduction menées chez le rat à 15 mg / kg / jour (cela représente environ 1,5 fois la dose humaine quotidienne [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose humaine quotidienne (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou squelettique liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition humaine.

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ deux fois supérieures à celles du plasma. Il y a eu une diminution du poids corporel des petits après l'exposition des chiots au lait des mères administrées à l'étoricoxib pendant la lactation.

Dans les études précliniques, Setorib s'est révélé non génotoxique. Le sétorib n'était pas cancérogène chez la souris. Les rats ont développé des adénomes cellulaires hépatocellulaires et thyroïdiens à> 2 fois la dose quotidienne humaine [90 mg] sur la base d'une exposition systémique lorsqu'ils sont dosés quotidiennement pendant environ deux ans. Les adénomes des cellules folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiennes observés chez le rat sont considérés comme une conséquence du mécanisme spécifique au rat lié à l'induction enzymatique hépatique du CYP. Il n'a pas été démontré que le sétorib provoque une induction enzymatique hépatique du CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale du Sétorib a augmenté avec la dose et le temps d'exposition. Dans l'étude de toxicité de 14 semaines, Setorib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux à des expositions supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dans l'étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro-intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées à des expositions élevées.

Le sétorib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat à 15 mg / kg / jour (cela représente environ 1,5 fois la dose humaine quotidienne [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose humaine quotidienne (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou squelettique liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition humaine.

Le sétorib est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ deux fois supérieures à celles du plasma. Il y a eu une diminution du poids corporel des petits après l'exposition des chiots au lait des mères administrées à Setorib pendant la lactation.

Sans objet.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Pas d'exigences particulières.