Revasc

Dose recommandée

Tous les patients doivent être examinés pour le risque de saignement avant que Revasc ne soit administré prophylactiquement.

Dose initiale: la dose recommandée de Revasc est chez les patients subissant une arthroplastie de la hanche 15 mg toutes les 12 heures administré par injection sous-cutanée avec la dose initiale jusqu'à 5 à 15 minutes avant l'opération, mais après induction de l'anesthésie par blocs régionaux, si utilisé. L'administration de Revasc jusqu'à 12 jours (durée moyenne de 9 à 12 jours) a été bien tolérée dans les études cliniques contrôlées.

Ajustement de la dose pour dysfonction rénale

Surveillance clinique

Le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être surveillé quotidiennement chez les patients présentant un risque accru de saignement et / ou de fonction rénale. La créatinine sérique doit être surveillée quotidiennement chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Ajustez la posologie de Revasc au niveau de créatinine.

Le pic aPTT ne doit pas dépasser la double commande. Si le pic APTT dépasse ce niveau, réduisez le dosage Revasc en fonction du degré d'anomalie aPTT. Si nécessaire, interrompre le traitement par la désirudine jusqu'à ce que l'aPTT tombe moins du double du contrôle, et le traitement par la désirudine peut être repris à une dose réduite. Le temps de thrombine (TT) n'est pas un test approprié pour la surveillance de routine du traitement par Revasc.

Conversion d'autres anticoagulants

Si un patient passe d'un anticoagulant oral à un traitement par Revasc ou de Revasc à des anticoagulants oraux, l'activité anticoagulante doit continuer à être étroitement surveillée en utilisant des méthodes appropriées.

Instructions d'utilisation

Instructions de préparation

Utilisez Revasc avant la date de péremption indiquée sur la boîte et le récipient.

• pour la production de la solution aqueuse reconstituée, 0,5 ml de diluant mannitol sont ajoutés au flacon avec la poudre stérile dans des conditions aseptiques.
• retirer le capuchon pliant du flacon de Revasc. Retirez le couvercle arrière du boîtier de l'adaptateur. Fixez l'adaptateur pour flacon au flacon à l'aide de l'emballage extérieur pour manipuler l'adaptateur. Appuyez sur l'adaptateur sur le flacon jusqu'à ce que la pointe perce et enclenche le bouchon en caoutchouc. Jeter le paquet adaptateur.
• Push-pull cap en tournant et en tirant le retrait. Fixez la seringue au flacon en la tournant sur l'adaptateur. Poussez lentement le piston vers le bas pour transférer complètement la solution dans le flacon. Laissez la seringue connectée à Vial, tourbillonnez doucement. La poudre lyophilisée dans le flacon se dissout dans les 10 secondes.
• si la seringue est toujours connectée au flacon, retournez le flacon et tirez tout le contenu du flacon dans la seringue. Retirez la seringue du flacon et maintenez avec le flacon.
• Vous devez utiliser l'aiguille Eclipse ™. Fixez l'aiguille à la seringue en tournant. Tirez le levier vers le bas et décompressez l'aiguille. Vous êtes prêt à injecter Revasc. Après l'injection, tournez le levier pour couvrir l'aiguille jusqu'à ce qu'elle se casse. Jetez la seringue usagée dans une seule pour elle_® - conteneur.

Revasc ne doit pas être mélangé avec d'autres injections, solvants ou infusions. Revasc est administré par injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré par injection intramusculaire.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.

Technique d'injection sous-cutanée:

Les patients doivent s'asseoir ou mentir et l'injection de Revasc doit être administrée par injection sous-cutanée profonde. L'administration doit être alternée entre les cuisses postéro-latérales gauche et droite et les cuisses abdominales gauche et droite. La longueur totale de l'aiguille doit être insérée dans un pli entre le pouce et l'index; le pli cutané doit être conservé pendant l'injection. Pour minimiser les ecchymoses, ne frottez pas le site d'injection une fois l'injection terminée.

Stockage après reconstitution

Une fois Revasc reconstitué, il peut être utilisé jusqu'à 24 heures s'il est conservé à 25 ° C (77 ° F); Excursions jusqu'à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Protéger de la lumière. Jeter la solution après 24 heures.

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Hématome rachidien / péridural

Lorsque la désirudine et l'anesthésie rachidienne / péridurale sont utilisées en même temps, il existe un risque de formation d'hématome neuraxial, ce qui peut entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque peut être plus élevé lors de l'utilisation de cathéters à ondes uniques postopératoires ou de l'utilisation simultanée de médicaments supplémentaires influençant l'hémostase tels que des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), des inhibiteurs plaquettaires ou d'autres anticoagulants. Le risque peut également être augmenté par une ponction neuraxiale traumatique ou répétée.

Afin de réduire le risque potentiel de saignement associé à l'utilisation simultanée de désirudine et d'anesthésie péridurale ou d'anesthésie / analgésie vertébrale, le profil pharmacocinétique du médicament doit être pris en compte lors de la planification ou de l'utilisation d'anesthésie péridurale ou d'anesthésie vertébrale près de l'administration de désirudine. Le médecin doit envisager de placer le cathéter avant d'initier la désirudine et de retirer le cathéter si l'effet anticoagulant de la désirudine est faible.

Si le médecin opte pour l'anticoagulation dans le cadre de l'anesthésie péridurale / anesthésie vertébrale, une vigilance extrême et une surveillance fréquente doivent être exercées pour identifier les signes et symptômes de troubles neurologiques tels que des maux de dos, déficits sensoriels et moteurs (poussiéreux ou faiblesse des membres inférieurs) intestins et / ou pour déterminer la dysfonction vésicale. Les patients doivent être informés d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent l'un des signes ou symptômes ci-dessus. Si des signes ou des symptômes d'un hématome rachidien sont suspectés, un diagnostic et un traitement urgents, y compris une décompression de la moelle épinière, doivent être instaurés.

Le médecin doit tenir compte des avantages potentiels du risque avant la chirurgie neuraxiale anticoagulante chez les patients ou la thromboprophylaxie anticoagulante.

Revasc ne peut pas être utilisé de manière interchangeable avec d'autres hirudines car elles diffèrent dans le processus de fabrication et dans l'activité biologique spécifique (ATU). Chacun de ces médicaments a ses propres instructions d'utilisation.

Événements hémorragiques

Évitez l'injection intramusculaire de Revasc car des saignements et une formation locale d'hématome peuvent survenir.

Revasc augmente le risque de saignement chez les patients ayant récemment effectué des opérations majeures, organbiopsies ou crevaisons d'un navire non compressable au cours du dernier mois; des antécédents d'AVC hémorragique, saignement intracrânien ou intraoculaire, y compris diabétique (hémorragique) Rétinopathie; AVC ischémique récent, hypertension sévère non contrôlée, endocardite bactérienne, un trouble hémostatique connu (inné ou acquis, Par exemple. hémophilie, maladie du foie) ou des antécédents de saignement gastro-intestinal ou pulmonaire au cours des 3 derniers mois.

Un saignement peut survenir à tout moment pendant le traitement par Revasc. Une baisse inexplicable de l'hématocrite ou de la pression artérielle devrait conduire à la recherche d'un site de saignement. Les patients traités par Revasc ont eu des rapports d'événements hémorragiques mortels et graves après commercialisation. Des sources hémorragiques saignaient du cerveau, du tractus gastro-intestinal, de la rate, du rectum et du vagin.

Évitez d'utiliser avec d'autres médicaments qui inhibent ou altèrent la fonction plaquettaire ou affectent la coagulation sanguine (par ex. anticoagulants, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, AINS, ISRS) car l'administration concomitante avec Revasc peut augmenter les saignements. Si ces médicaments d'accompagnement ne peuvent être évités, les patients doivent être surveillés pour détecter les saignements.

Risque accru de saignement Avec dysfonctionnement rénal

Revasc doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale en raison d'un risque accru de saignement, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine ≤60 ml / min). Réduisez la dose et surveillez l'aPTT quotidien et la créatinine sérique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Anticorps / réexposition

Des anticorps ont été rapportés chez des patients traités par des hirudines. Un potentiel de sensibilité croisée aux produits à base d'hirudine ne peut être exclu. Des réactions cutanées irritantes ont été observées chez 9/322 volontaires qui ont été exposés à Revasc par injection sous-cutanée ou bolus ou perfusion intraveineux en administration unique ou multiple du médicament. La réaction allergique chez les volontaires consistant en arthralgie, érythème, prurit ou urticaire. Des événements allergiques ont été rapportés chez <2% des patients ayant reçu de la désirudine dans des essais cliniques de phase III. Des événements allergiques ont été rapportés chez 1% des patients recevant de l'héparine non fractionnée et 1% des patients recevant de l'énoxaparine. Les évaluations iges spécifiques à l'hirudine peuvent ne pas indiquer de sensibilité à Revasc, car ce test n'était pas toujours positif pour les symptômes. Des anticorps anti-hirudine ont été détectés lorsqu'ils ont de nouveau été exposés à la désirudine. Des réactions anaphylactiques fatales ont été rapportées pendant le traitement par l'hirudine.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude à long terme n'a été réalisée sur des animaux pour évaluer le potentiel cancérogène de la désirudine.

La desirudine n'était pas génotoxique dans le test d'Ames, dans le test de mutation vers l'avant de la cellule pulmonaire de hamster chinois (V79 / HGPRT) ou dans le test du micronoyau de rat. Cependant, il était ambigu dans ses effets génotoxiques dans les tests d'aberration chromosomique des cellules ovariennes de hamster chinois (CCL 61).

La désirudine à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 2,7 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) n'a eu aucun effet sur la fertilité et la fonction reproductrice des rats mâles et femelles.

Utilisation dans certaines populations

Insuffisance rénale

Revasc est principalement éliminé et métabolisé par le rein. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère ont connu une augmentation significative de l'exposition et une prolongation de l'APPT par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale. Réduisez la dose et surveillez l'aPTT quotidien et la créatinine sérique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de la désirudine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Bien que Revasc ne soit pas métabolisé de manière significative par le foie, une insuffisance hépatique ou de graves lésions hépatiques (par ex. cirrhose du foie) peut modifier l'effet anticoagulant de Revasc en raison de défauts anticoagulants dus à une génération réduite de facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K. Le risque de saignement Revasc peut être augmenté.

Grossesse

Catégorie de grossesse C .

Aperçu des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Revasc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Revasc était tératogène chez le rat et le lapin lorsqu'il était administré à des doses de 0,3 à 4 fois la dose humaine.

Données animales

Des études tératologiques ont été menées chez le rat à des doses sous-cutanées comprises entre 1 et 15 mg / kg / jour (environ 0,3 à 4 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et chez le lapin à doses intraveineuses comprises entre 0,6 et 6 mg / kg / jour (environ 0,3 à 3 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) réalisé et montré, que la désirudine est tératogène. Les résultats tératogènes observés comprenaient: omphalocèle, stérnebraes asymétriques et fusionnées, œdème et pattes postérieures raccourcies chez le rat; et spina bifida, pattes postérieures malrotées, hydrocéphalie et gastroschisis chez le lapin.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si la désirudine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets secondaires graves chez les nourrissons qui allaitent, Revasc devrait décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Dans trois essais cliniques avec Revasc, le pourcentage de patients âgés de plus de 65 ans traités par voie sous-cutanée avec 15 mg de Revasc toutes les 12 heures était de 58,5%, tandis que 20,8% avaient 75 ans ou plus. Les patients âgés traités par Revasc ont eu une diminution similaire de l'incidence de la TEV que chez les patients plus jeunes.

En termes de sécurité, l'incidence des saignements (majeurs ou non) chez les patients âgés de 65 ans et plus était similaire dans les essais cliniques à celle des patients de moins de 65 ans. De plus, les personnes âgées avaient une incidence similaire d'événements indésirables totaux, liés au traitement ou graves par rapport aux patients de moins de 65 ans. Les événements indésirables graves étaient plus fréquents chez les patients âgés de 75 ans et plus que chez les patients de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Revasc est principalement éliminé et métabolisé par le rein. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère ont connu une augmentation significative de l'exposition et une prolongation de l'APPT par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale. Réduisez la dose et surveillez l'aPTT quotidien et la créatinine sérique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de la désirudine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Bien que Revasc ne soit pas métabolisé de manière significative par le foie, une insuffisance hépatique ou de graves lésions hépatiques (par ex. cirrhose du foie) peut modifier l'effet anticoagulant de Revasc en raison de défauts anticoagulants dus à une génération réduite de facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K. Le risque de saignement Revasc peut être augmenté.

Les réactions graves suivantes sont décrites dans d'autres sections des informations de prescription

• Hématome rachidien / péridural
• Événements hémorragiques
• Risque accru de saignement Avec dysfonctionnement rénal
• Anticorps / réexposition

expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les essais cliniques de phase II et III, la désirudine a été administrée à 2159 patients subissant une arthroplastie élective de la hanche afin de déterminer l'innocuité et l'efficacité de Revasc dans la prévention de la TEV dans cette population. Vous trouverez ci-dessous le profil d'innocuité du régime Revasc 15 mg (q12h).

Événements hémorragiques

Les taux d'événements hémorragiques suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques.
_b Les complications hémorragiques ont été considérées comme graves si les exigences de transfusion périopératoire dépassaient 5 unités de sang total ou de globules rouges emballés ou si les exigences de transfusion totales dépassaient <br /> 6, y compris 7 unités de sang total ou de globules rouges emballés le jour postopératoire ou si le total la perte de sang était jusqu'au jour postopératoire 6, dont 3500
_Cdes complications hémorragiques ont été envisagées majeur considéré si le saignement : (1) a été ouvert et a provoqué une diminution de l'hémoglobine ≥2g / dL ou a entraîné une transfusion de 2 unités ou plus de cellules entières ou emballées en dehors de la phase périopératoire (l'heure allant du début de l'opération jusqu'à 12 heures après) (2)
Retropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire, intraspinale ou s'est produite dans un plus grand groupe d'articulations prothétiques.

Événements non hémorragiques

Les événements indésirables non hémorragiques qui surviennent avec une incidence ≥2% chez les patients traités par Revasc 15 mg (q 12h) lors d'une opération de remplacement électif de la hanche et peuvent être consultés à distance ou probablement liés à la désirudine sont répertoriés ci-dessous.max.

Événements indésirables associés avec une fréquence <2% et> 0,2% (par ordre décroissant de fréquence): Thrombose, hypotension, œdème, fièvre, diminution de l'hémoglobine, hématurie, étourdissements, épistaxis, vomissements, altération de la guérison, troubles cérébrovasculaires, douleurs aux jambes, hématémèse.

Réactions allergiques. Des événements allergiques ont été rapportés dans des essais cliniques <2% dans l'ensemble et chez 2% des patients ayant reçu 15 mg de désirudine.

Expérience post-commercialisation

En plus des événements indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Revasc. Ces événements ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue, et la fréquence d'apparition ne peut pas être déterminée exactement: rapports de saignements graves, dont certains étaient mortels, et réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes.

En cas de surdosage, qui se reflète très probablement dans des complications hémorragiques ou suggéré par des valeurs d'APTT excessives, le traitement par Revasc doit être interrompu. Si nécessaire, des procédures d'urgence devraient être lancées (par ex. détermination de l'aPTT et d'autres valeurs de coagulation, hémoglobine, utilisation de transfusions sanguines ou d'expans de plasma).

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour Revasc; Cependant, l'effet anticoagulant de la désirudine peut être partiellement réversible à l'aide de concentrés de plasma riches en thrombine, tandis que les taux d'aPTT peuvent être réduits par administration intraveineuse de 0,3 μG / kg de DDAVP (désmopressine). L'efficacité clinique du DDAVP dans le traitement des saignements dus à un surdosage de désirudine n'a pas été étudiée. Dans une étude ouverte et pilote avec des augmentations de dose pour évaluer l'innocuité, la dose la plus élevée de désirudine (40 mg toutes les 12 heures) a provoqué des saignements excessifs.

Propriétés

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés sur la base des données de concentration plasmatique obtenues par une méthode ELISA non spécifique qui ne fait pas de distinction entre la désirudine native et ses métabolites. On ne sait pas si les métabolites sont pharmacologiquement actifs.

Absorption

L'absorption de la désirudine est terminée lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée à des doses de 0,3 mg / kg ou 0,5 mg / kg. Après administration sous-cutanée de doses uniques de 0,1 à 0,75 mg / kg, les concentrations plasmatiques de désirudine ont augmenté à un niveau maximum (Cmax) entre 1 et 3 heures. Les valeurs de Cmax et de zone sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose.

Concentrations moyennes de désirudine et modifications de l'APTT
Après une dose sous-cutanée unique de 15 mg chez 12 volontaires sains

Distribution

Les propriétés pharmacocinétiques de la désirudine après administration intraveineuse sont bien décrites par un modèle d'élimination double ou triple. La désirudine est distribuée dans un espace extracellulaire avec un volume de distribution à l'état d'équilibre de 0,25 L / kg, quelle que soit la dose. La désirudine se lie spécifiquement et directement à la thrombine et forme un complexe extrêmement étroit et non covalent avec une constante d'inhibition d'environ 2,6 x 10_-13 M. Ainsi, la désirudine libre ou liée aux protéines lie immédiatement la thrombine en circulation. Les effets pharmacologiques de la désirudine sont combinés avec des médicaments fortement liés aux protéines (> 99%).

Métabolisme

Les données humaines et animales suggèrent que la désirudine est principalement éliminée et métabolisée par le rein. L'excrétion totale de désirudine inchangée dans l'urine est de 40 à 50% de la dose administrée. Les métabolites qui manquent d'un ou deux acides aminés C-terminaux constituent une petite proportion du matériau obtenu à partir de l'urine (<7%). Il n'y a aucune preuve de la présence d'autres métabolites. Cela indique que la désirudine est métabolisée par une dégradation progressive de l'extrémité C-terminale, qui est susceptible d'être catalysée par la carboxypeptidase (s) telle que la carboxypeptidase A, qui provient du pancréas. La clairance totale de la désirudine est d'environ 1,5 à 2,7 ml / min / kg après administration sous-cutanée ou intraveineuse et est indépendante de la dose. Cette valeur de clairance est proche du taux de filtration glomérulaire.

Élimination

L'élimination de la désirudine du plasma se produit rapidement après administration intraveineuse, environ 90% de la dose disparaissant du plasma dans les 2 heures suivant l'injection. Les concentrations plasmatiques de désirudine diminuent ensuite avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 2 à 3 heures. Après administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination terminale moyenne est également d'environ 2 heures.