Прадакса

Utilisation conjointe du médicament Pradax^® avec des médicaments affectant l'hémostase ou le système de coagulation, y compris l'héparine néphrodisée, l'héparine de faible poids moléculaire, l'acide acétylsalicylique, le NVPN, les antagonistes de la vitamine K, peuvent augmenter considérablement le risque de saignement.

Interactions pharmacocinétiques

Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par les enzymes de l'oxydation hépatique microsomale et ne sont ni des inducteurs ni des inhibiteurs de l'activité avec les isopurments du cytochrome P450. Par conséquent, on suppose que le dabigatran n'a pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives avec des médicaments dont le métabolisme est effectué par des isoporments du cytochrome P450. Dans les essais cliniques, des volontaires sains n'ont identifié aucune interaction de dabigatran avec l'atorvastan (substrat du CYP3A4) et le diclofénac (substrat du CYP2C9).

Interaction avec les inhibiteurs / inducteurs de la P-gp

Un substrat pour la molécule de transport P-gp est le dabigatran etexsilate, mais pas le dabigatran. Par conséquent, une étude a été menée sur l'utilisation conjointe avec des inhibiteurs et des inducteurs du convoyeur P-gp.

Utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la P-gp. L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la P-gp (amiodaron, vérapamil, chinidine, kétokonazole à usage systémique, drones, ticaglor et claritromycine) entraîne une augmentation de la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin. L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la P-gp tels que le kétokonazole pour l'utilisation du système, la cyclo-spurine, l'itraconazole, le tarolimus et la dronédarone est contre-indiquée. Des précautions doivent être prises lorsqu'ils sont affectés avec des inhibiteurs de la P-gp (tels que l'amiodaron, la chinidine, le vérapamil et le tikagloror).

Amiodaron. Avec l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate avec une dose unique d'amiodarone (600 mg), prise vers l'intérieur, le degré et le taux d'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif, la dezéthylamiodarone, n'ont pas changé. Valeurs AUC et C_max le dabigatran a augmenté d'environ 1,6 et 1,5 fois (60 et 50%), respectivement.

Dans une étude chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, la concentration de dabigatran n'a pas augmenté de plus de 14% et il n'y a pas eu d'augmentation du risque de saignement. Il est recommandé de surveiller les patients utilisant de l'amiodarone et du dabigatran etexilate en même temps par rapport au risque de saignement, en particulier en présence d'insuffisance rénale (de faible à modérément exprimée).

Dronedaron. Après l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de drones dans une dose de 400 mg une fois, l'ASC_{0 - ∞} et C_max le dabigatran augmente de 2,1 et 1,9 fois (de 114 et 87%), respectivement, et après utilisation répétée de drones à une dose de 400 mg par jour - de 2,4 et 2,3 (de 136 et 125%), respectivement. Après l'utilisation unique et multiple de la dronédarone 2 heures après la prise de l'étexilate dabigatran ADUC_{0 - ∞} augmenté de 1,3 et 1,6 fois, respectivement. Dronedaron n'a pas affecté le T final_1/2 et brouillage rénal du dabigatran. Utilisation simultanée du médicament Pradax^® et dronedaron contre-indiqué.

Tikagloror. Après l'utilisation simultanée d'une dose unique (75 mg) d'étexylate dabigatran avec une dose de charge de tickagler (180 mg) de la valeur de l'ASC_{0 - ∞} et C_max le dabigatran augmente de 1,73 et 1,95 fois (de 73 et 95%), respectivement. Après plusieurs théières (90 mg 2 fois par jour), il s'agit d'une augmentation de l'impact du dabigatran (par rapport à l'ASC_{0 - ∞} et C_max) a diminué, respectivement, à 1,56 fois (jusqu'à 56%) et à 1,46 fois (jusqu'à 46%).

La concentration de dabigatran chez des volontaires sains a augmenté de 1,26 fois (jusqu'à 26%) lorsqu'il est utilisé avec un tickagurlor à état fixe ou 1,49 fois (jusqu'à 49%) lors de l'utilisation d'une dose de charge de tickagrélor avec l'utilisation conjointe d'étexylate dabigatran, pris à une dose de 110 mg 2 fois par jour. L'augmentation de la concentration était moins prononcée si la dose de charge (180 mg) du tickagurler était prise 2 heures après la prise du dabigatran (jusqu'à 27%). L'objectif commun de la dose de charge (180 mg) de teakagrélor et de 110 mg d'étexilate dabigatran (à l'état stationnaire) a augmenté les indicateurs de l'ASC_{τ, ss} et C_{max, ss} dabigatran 1,49 fois et 1,65 fois (+ 49 et 65%), respectivement, par rapport à la prise uniquement de dabigatran etexilate. Si une dose de charge de 180 mg de teakagrélor a été attribuée 2 heures après avoir pris 110 mg d'étexilate dabigatran (à l'état stationnaire), le degré d'augmentation de l'ASC_{τ, ss} et C_{max, ss} le dabigatran a diminué à 1,27 et 1,24 fois (+27 et 24%), respectivement, par rapport à la prise de seul dabigatran etexilate. La finalité conjointe de 90 mg de teakagrélor 2 fois par jour (dose justificative) à partir de 110 mg d'étexilate dabigatran a augmenté les indicateurs ajustés de l'ASC_{τ, ss} et C_{max, ss} 1,26 fois et 1,29 fois, respectivement, par rapport à la prise de seulement dabigatran etexsilate.

Verapamil. Avec l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate avec vérapyle, valeur C attribuée oralement_max et l'ASC dabigatran a augmenté en fonction du temps d'utilisation et de la forme posologique du vérapamil.

La plus forte augmentation de l'effet dabigatran a été observée lors de l'utilisation de la première dose de vérapamil sous forme de médicament à libération immédiate, qui a été utilisée 1 heure avant de prendre le dabigatran etexilate (C_max augmenté de 180% et AUC - de 150%). Lors de l'utilisation de la forme posologique avec libération retardée, cet effet a été progressivement réduit (C_max augmenté de 90% et l'ASC de 70%), ainsi que lors de l'utilisation de plusieurs doses de vérapamil (C_max augmenté de 60% et l'ASC de 50%), ce qui peut s'expliquer par la P-gp dans l'écran LCD avec une utilisation prolongée du vérapamil.

Lors de l'utilisation du vérapamyl 2 heures après la prise de dabigatran etexilate, il n'y a eu aucune interaction cliniquement significative (C_max augmenté de 10% et l'ASC de 20%), car après 2 heures, le dabigatran est complètement absorbé (voir. «Méthode d'application et doses»).

Dans une étude chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, la concentration de dabigatran n'a pas augmenté de plus de 21% et il n'y a pas eu d'augmentation du risque de saignement.

Les données sur l'interaction du dabigatran etexilate avec le vérapyle, introduites par voie parentérale, ne sont pas disponibles; aucune interaction cliniquement significative n'est attendue.

Ketokonazol. Après une utilisation unique, le métochonazole pour les applications du système à une dose de 400 mg augmente l'ASC_{0 - ∞} et C_max dabigatran environ 2,4 fois (138 et 135%), respectivement, et après utilisation multiple du kétokonazol à une dose de 400 mg par jour - environ 2,5 fois (par 153 et 149%), respectivement. Ketokonazol n'a pas affecté T_max et fini T_1/2 Utilisation simultanée du médicament Pradax.^® et le kétokonazole pour une utilisation du système est contre-indiqué.

Claritromycine. Avec l'utilisation simultanée de claritromycine à une dose de 500 mg 2 fois par jour avec du dabigatran etexylate, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée (C_max augmenté de 15% et AUC - de 19%).

Hinidin. Valeurs AUC_{τ, ss} et C_{max, ss} dabigatran lorsqu'il est utilisé 2 fois par jour en cas de rendez-vous simultané avec la chinidine à une dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à ce que la dose totale soit atteinte, 1000 mg ont augmenté en moyenne de 53 et 56%, respectivement.

L'interaction avec l'itraconazole, le taxlimus et la cyclosporine n'a cependant pas été étudiée à partir des données in vitro un effet similaire peut être attendu, ainsi que de l'interaction avec le kétoconazole. L'utilisation simultanée de ces inhibiteurs de la P-gp est contre-indiquée.

Application simultanée avec des substrats P-gp

Digoxine. Dans une étude menée auprès de 24 sujets sains, tout en prescrivant Pradax^® avec la digoxine, il n'y a eu aucun changement dans la concentration de digoxine et des changements cliniquement significatifs dans la concentration de dabigatran. Avec l'utilisation simultanée d'étexylate dabigatran avec la digoxine, qui est un substrat de la P-gp, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée.

Ni le dabigatran ni le dabigatran letexilate ne sont des inhibiteurs de la P-gp cliniquement significatifs.

Utilisation simultanée avec des inducteurs de la P-gp

L'utilisation simultanée de Pradax doit être évitée^® et les inducteurs de la P-gp, car la co-utilisation réduit l'exposition au dabigatran (voir. "Instructions spéciales").

Rifampicine. L'utilisation préliminaire du test de la récifampicine dans une dose de 600 mg par jour pendant 7 jours a entraîné une diminution de l'effet du dabigatran. Après l'annulation de la rifampicine, cet effet inductif a été réduit, le 7e jour, l'effet dabigatran était proche du niveau d'origine. Au cours des 7 prochains jours, aucune nouvelle augmentation de la biodisponibilité du dabigatran n'a été observée.

Après 7 jours de traitement par la rifampicine à une dose de 600 mg d'ASC par jour_{0 - ∞} et C_max le dabigatran total a été réduit de 67 et 66% par rapport au traitement de référence, respectivement.

D'autres inducteurs de la P-gp, tels que la perforation ou la carbamazépine, devraient également réduire la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin et doivent être utilisés avec prudence.

Utilisation simultanée avec des anti-agrégats

Utilisation conjointe du médicament Pradax^® avec des médicaments affectant l'hémostase ou le système de coagulation, y compris l'héparine néphrodisée, l'héparine de faible poids moléculaire, l'acide acétylsalicylique (ASC), le NVP, les antagonistes de la vitamine K, peuvent augmenter considérablement le risque de saignement.

Héparine non fracturée. Il peut être utilisé à des doses nécessaires pour maintenir le cross-country d'un cathéter veineux ou artériel central.

DEMANDER. L'effet de l'utilisation simultanée du dabigatran etexilate et de l'ASK sur le risque de saignement a été étudié chez des patients atteints de fibrillation auriculaire dans une étude randomisée de la phase II d'utilisation conjointe avec l'ASK

Lors de l'étude de l'utilisation simultanée d'étexylate dabigatran à une dose de 150 mg 2 fois par jour et de DEMANDER chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, il a été constaté que le risque de saignement peut passer de 12 à 18% (lors de l'utilisation de l'ASK à une dose de 81 mg) et à 24% (lors de l'utilisation de l'ASK à une dose de 325 mg).

NPVP . Les PIN utilisés pour l'analgésie à court terme après les opérations n'ont pas augmenté le risque de saignement lors de l'utilisation d'étexilate avec le dabigatran. L'utilisation prolongée des ANE a augmenté le risque de saignement d'environ 50%, à la fois avec l'utilisation conjointe de l'étexylate dabigatran et de la warfarine.

Une surveillance attentive des signes de saignement est nécessaire, en raison du risque de développement lorsqu'il est utilisé avec un PIN (T_1/2 plus de 12 heures).

Héparine de faible poids moléculaire. Aucune étude spéciale n'a été menée sur l'utilisation simultanée d'étexilate dabigatran et d'héparines de faible poids moléculaire telles que l'énoxaparine. 24 heures après un traitement de 3 jours (40 mg 1 fois par jour), l'exposition au dabigatran était inférieure à celle après avoir pris une dose unique de 220 mg de dabigatran etexilate. Une activité élevée d'anti-FXa / FII a été observée après l'utilisation d'étexylate de dabigatran avec de l'énoxaparine par rapport au traitement de l'étexilate de dabigatran. On pense que cela est dû à l'action de l'énoxaparine et n'a pas de valeur clinique. D'autres tests liés à l'action anticoagulante du dabigatran n'ont pas changé de manière significative avec le traitement précédent de l'énoxaparine.

Clopid s'est réchauffé. Il a été constaté que l'utilisation simultanée d'étexilate dabigatran et de clopidogrul n'entraîne pas d'augmentation supplémentaire du temps de saignement capillaire par rapport à la monothérapie du clopidogrul. De plus, il est démontré que les valeurs de l'AUC_{τ, ss} et C_{max, ss} dabigatran, ainsi que les paramètres de coagulation sanguine qui ont été contrôlés pour évaluer l'effet du dabigatran (ACTV, temps de coagulation de l'écarine ou temps de trombine (anti-FIIa) ainsi que le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (l'indicateur principal de l'effet du clopidogrel) pendant la thérapie combinée n'a pas changé par rapport aux indicateurs correspondants en monothérapie. Lors de l'utilisation d'une dose de charge de clopidogrul (300 ou 600 mg), la valeur de l'ASC_{τ, ss} et C_{max, ss} le dabigatran a augmenté de 30 à 40%.

Utilisation simultanée avec des médicaments qui augmentent le pH du contenu de l'estomac

Les changements dans les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran révélés lors de l'analyse populaire sous l'influence des inhibiteurs de la pompe à protons et des antiacides se sont révélés cliniquement insignifiants, car le degré de gravité de ces changements était faible (la diminution de la biodisponibilité n'était pas significative pour les antiacides, et pour les inhibiteurs de la pompe à protons était de 14,6%). Il a été constaté que l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons ne s'accompagne pas d'une diminution de la concentration de dabigatran et, en moyenne, ne réduit que légèrement la concentration du médicament dans le plasma sanguin (de 11%). Par conséquent, l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons ne semble pas augmenter la fréquence des accidents vasculaires cérébraux ou du thromboembolium systémique, en particulier par rapport à la warfarine, et, par conséquent, la diminution de la biodisponibilité du dabigatran causée par l'utilisation simultanée du pantoprazol n'a probablement pas d'importance clinique.

Pantoprazol. Avec l'utilisation combinée de dabigatran etexilate et de pantoprazol, une diminution de 30% du dabigatran de l'ASC a été observée. Le pantoprazol et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été utilisés en association avec le dabigatran etexylate dans les essais cliniques, et aucun effet sur le risque ou l'efficacité de saignement n'a été observé.

Ranitidin. Lorsqu'elle était utilisée simultanément avec le dabigatran etexilate, la ranitidine n'a pas eu d'effet significatif sur le degré d'absorption du dabigatran.

Le risque de saignement

L'utilisation du médicament Pradax^®, ainsi que d'autres anticoagulants, sont recommandés avec prudence dans des conditions caractérisées par un risque accru de saignement. Pendant le traitement par le médicament Pradax^® le développement de saignements de localisation variée est possible. Une diminution de la concentration d'Hb et / ou d'hématocrite sanguin, accompagnée d'une diminution de la pression artérielle, est la base pour trouver la source de saignement.

Traitement avec le médicament Pradax^® ne nécessite pas de contrôle de l'activité anticoagulante. Le test de détermination de l'INR ne doit pas être utilisé, car il existe des preuves d'une fausse surestimation du niveau d'INR

Pour détecter une activité anticoagulante dabigatran excessive, des tests doivent être utilisés pour déterminer le temps de coagulation de la trombine ou de l'écarine. Dans le cas où ces tests ne sont pas disponibles, utilisez le test pour déterminer l'ACTV

Dans l'étude RE-LY chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, le dépassement du niveau d'ACTV est 2 à 3 fois supérieur au VGN avant de prendre une autre dose du médicament était associé à un risque accru de saignement.

Dans les études pharmacocinétiques de Pradax^® il est démontré que chez les patients dont la fonction rénale est réduite (y compris h. chez les patients âgés), l'exposition au médicament augmente. L'utilisation du médicament Pradax^® contre-indiqué en cas de troubles prononcés de la fonction rénale (créatinine Cl <30 ml / min).

En cas d'insuffisance rénale aiguë, le médicament Pradaksa^® devrait être défait.

Les facteurs suivants peuvent entraîner une augmentation de la concentration de dabigatran dans le plasma: une diminution de la fonction des reins (créatinine Cl 30–50 ml / min), âge ≥75 ans, utilisation simultanée de l'inhibiteur de la P-gp. La présence d'un ou plusieurs de ces facteurs peut augmenter le risque de saignement (voir. «Méthode d'application et doses»).

Utilisation conjointe du médicament Pradax^® avec des médicaments affectant l'hémostase ou le système de coagulation, y compris l'héparine non fracturée, l'héparine de faible poids moléculaire, l'ASK, le NPVP, les antagonistes de la vitamine K, peuvent augmenter considérablement le risque de saignement.

Non étudié, mais peut augmenter le risque de saignement lors de l'utilisation de Pradax^® avec les médicaments suivants: pertria fondaparinux thoracique, médicaments thrombolytiques, bloqueurs de glycoprotéines GP IIb / IIIa récepteurs plaquettaires, tiklopidine, dextran, rivaroxaban et inhibiteurs de la P-gp (étraconazole, tacrolimus, cyclosporine, ritonavir, nalfinavir et saquin.

Le risque de saignement peut augmenter en raison de l'interaction pharmacologique chez les patients prenant simultanément des ISRS ou des ISRS. De plus, le risque de saignement peut augmenter avec l'utilisation simultanée d'anti-agrégats et d'autres anticoagulants.

L'utilisation conjointe de dronédarone et de dabigatran est contre-indiquée (voir. "Indications").

L'utilisation simultanée de tickagrélor peut augmenter l'effet du dabigatran et peut conduire à une interaction pharmacodynamique, ce qui peut entraîner un risque accru de saignement.

Prévention de la TEV chez les patients après une chirurgie orthopédique

Il a été constaté que l'utilisation de PIN pour l'analgésie à court terme dans les interventions chirurgicales simultanément avec le médicament Pradax^® non accompagné d'un risque accru de saignement. Des données limitées sont disponibles sur l'utilisation régulière des PIN (ayant T_1/2 moins de 12 heures) dans le contexte du traitement par le médicament Pradaks^®Aucune donnée sur l'augmentation du risque de saignement n'a été reçue.

Prévention de l'AVC, du thromboembolium systémique et diminution de la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Utilisation simultanée du médicament Pradax^® , les anti-agrégats (y compris ASK et clopidogrul) et NVPV augmentent le risque de saignement. En particulier, l'utilisation simultanée d'anti-agrégants ou de puissants inhibiteurs de la P-gp augmente le risque de saignement élevé, y compris.h. saignement gastro-intestinal chez les patients âgés de ≥ 75 ans. S'il existe des soupçons cliniques de saignement, il est recommandé de mener des études appropriées, telles que l'analyse des excréments de sang caché ou la détermination du niveau d'Hb (pour sa réduction).

L'utilisation de médicaments fibrinolytiques ne peut être envisagée que si les indicateurs de la télévision, de l'UEM ou de l'ACTV chez le patient ne dépassent pas la limite supérieure de la plage de référence locale.

Avec un risque accru de saignement (par exemple, avec une biopsie récente ou une blessure importante, une endocardite bactérienne), une surveillance de l'état du patient est nécessaire afin de détecter en temps opportun les signes de saignement.

Interaction avec les inducteurs P-gp

Application à l'intérieur avec Pradax^® L'inducteur de rifampicine P-gp a réduit la concentration de dabigatran dans le plasma. D'autres inducteurs de la P-gp, tels que la perforation ou la carbamazépine, devraient également réduire la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin et doivent être utilisés avec prudence (voir. "Interaction").

Opérations et interventions chirurgicales

Chez les patients utilisant Pradax^® pendant les opérations chirurgicales ou les procédures invasives, le risque de saignement augmente. Par conséquent, lors des interventions chirurgicales, le médicament Pradax devrait être aboli^® (cm. également Pharmacocinétique).

Période préopératoire

Avant les procédures invasives ou les chirurgies, Pradax est un médicament^® annulé au moins 24 heures avant leur détention. Chez les patients présentant un risque accru de saignement ou avant de mener des opérations approfondies nécessitant une hémostase complète, l'utilisation de Pradax doit être arrêtée^® 2-4 jours avant l'opération. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la clairance du dabigatrana peut s'allonger.

Lors de l'annulation du médicament, les informations suivantes doivent être prises en compte

Tableau 2

Cela doit être pris en compte avant toute procédure (voir. également Pharmacocinétique).

Médicament Pradax^® contre-indiqué pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (créatinine Cl <30 ml / min), mais si le médicament est toujours utilisé, il doit être annulé au moins 5 jours avant la chirurgie.

Si une intervention chirurgicale d'urgence est nécessaire, prendre le médicament Pradaks^® doit être temporairement arrêté. Une intervention chirurgicale, si possible, est recommandée pour effectuer au plus tôt 12 heures après la dernière réception de Pradaks^® Si l'opération ne peut pas être retardée, le risque de saignement peut augmenter (en cas de cardioversion, voir. «Méthode d'application et doses»). Dans ce cas, le rapport du risque de saignement et de la nécessité d'une intervention d'urgence doit être évalué.

Anesthésie rachidienne / anesthésie péridurale / ponction lombaire

Des procédures telles que l'anesthésie cérébrale peuvent nécessiter une récupération complète de l'hémostase.

En cas de ponction vertébrale traumatique ou répétée et d'utilisation prolongée du cathéter épidural, le risque de développer des saignements de la colonne vertébrale ou un hématome épidural peut augmenter. La première dose de Pradax^® doit être pris au plus tôt 2 heures après le retrait du cathéter. Une surveillance des patients est nécessaire pour éliminer les symptômes neurologiques pouvant être dus à des saignements cérébraux ou à un hématome épidural.

La période après la procédure

L'utilisation du médicament Pradax^® vous pouvez continuer lorsque vous atteignez une hémostase complète.

En cas de symptômes gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre Pradax^® avec de la nourriture et / ou avec un inhibiteur de type pompe à protons.

Impact sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes L'influence du médicament Pradaks.^® la capacité de conduire des véhicules et de se livrer à d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention et une vitesse accrues des réactions psychomoteurs n'a pas été étudiée, mais étant donné que l'utilisation de Pradax^® peut s'accompagner d'un risque accru de saignement, il convient de faire preuve de prudence dans la réalisation de ces activités.