Repso

Die gleichzeitige Anwendung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (Z. B. Methotrexat) ist nicht ratsam.

Der aktive Metabolit von leflunomid, A771726, hat eine lange Halbwertszeit, normalerweise 1 bis 4 Wochen. Schwerwiegende Nebenwirkungen können auftreten (Z. B. Hepatotoxizität, hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten), auch wenn die Behandlung mit leflunomid abgebrochen wurde. Wenn solche toxizitäten auftreten oder wenn aus irgendeinem anderen Grund A771726 schnell aus dem Körper entfernt werden muss, muss daher der auswaschvorgang befolgt werden. Das Verfahren kann klinisch notwendig wiederholt werden.

leberreaktionen

Seltene Fälle von schweren leberverletzungen, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden während der Behandlung mit leflunomid berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung. Eine Gleichbehandlung mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln war Häufig vorhanden. Es wird als wesentlich erachtet, dass die überwachungsempfehlungen strikt eingehalten werden.

ALT (SGPT) muss vor Beginn der Behandlung mit leflunomid und in der gleichen Häufigkeit wie die vollständige Anzahl der Blutzellen (alle zwei Wochen) in den ersten sechs Monaten der Behandlung und danach alle 8 Wochen überprüft werden.

Bei ALT - Erhöhungen (SGPT) zwischen dem 2-und 3-fachen der Obergrenze des normalwerts kann eine Dosisreduktion von 20 mg auf 10 mg in Betracht gezogen und eine überwachung muss wöchentlich durchgeführt werden. Wenn ALT (SGPT)-Erhöhungen von mehr als dem 2-fachen der Obergrenze des normalwerts anhalten oder wenn ALT-Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen der Obergrenze des normalwerts vorhanden sind, muss leflunomid abgesetzt und auswaschverfahren eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die überwachung der Leberenzyme nach absetzen der leflunomidbehandlung aufrechtzuerhalten, bis sich die leberenzymspiegel normalisiert haben.

Aufgrund des Potenzials für additive hepatotoxische Wirkungen wird empfohlen, den Alkoholkonsum während der Behandlung mit leflunomid zu vermeiden.

Da der aktive Metabolit von leflunomid, A771726, über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion stark proteingebunden und geklärt ist, wird erwartet, dass der Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit hypoproteinämie erhöht ist. Repso ist bei Patienten mit schwerer hypoproteinämie oder leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen

Zusammen mit ALT muss vor Beginn der leflunomid-Behandlung sowie alle 2 Wochen für die ersten 6 behandlungsmonate und danach alle 8 Wochen ein vollständiges blutkörperchenbild einschließlich differentieller weißer Blutkörperchen und Blutplättchen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und / oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter knochenmarkfunktion oder Patienten mit dem Risiko einer knochenmarksuppression ist das Risiko hämatologischer Störungen erhöht. Wenn solche Effekte auftreten, sollte eine Auswaschung (siehe unten) zur Senkung des plasmaspiegels von A771726 in Betracht gezogen werden.

Bei schweren hämatologischen Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, Repso und begleitender myelosuppressiver Behandlung, muss die Behandlung abgebrochen und ein leflunomid-auswaschverfahren eingeleitet werden.

Kombinationen mit anderen Behandlungen

Die Anwendung von leflunomid mit malariamitteln bei rheumatischen Erkrankungen (Z. B. Chloroquin und hydroxychloroquin), intramuskulärem oder oralem gold, D-Penicillamin, Azathioprin und anderen Immunsuppressiva einschließlich alpha-Inhibitoren des Tumornekrosefaktors wurde bisher in randomisierten Studien nicht ausreichend untersucht. Das mit einer Kombinationstherapie verbundene Risiko, insbesondere bei Langzeitbehandlung, ist unbekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (Z. B. hepato - oder hämatotoxizität) führen kann, ist eine Kombination mit einem anderen DMARD (Z. B. Methotrexat) nicht ratsam.

Die gleichzeitige Anwendung von teriflunomid mit leflunomid wird nicht empfohlen, da leflunomid die Stammverbindung von teriflunomid ist.

Wechsel zu anderen Behandlungen

Da leflunomid eine lange Persistenz im Körper aufweist, kann eine Umstellung auf ein anderes DMARD (Z. B. Methotrexat) ohne Durchführung des auswaschvorgangs (siehe unten) die Möglichkeit additiver Risiken auch für lange Zeit nach der Umstellung (D. H. kinetische Wechselwirkung, organtoxizität) erhöhen.

In ähnlicher Weise kann eine neuere Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (Z. B. Methotrexat) zu erhöhten Nebenwirkungen führen; daher muss die Einleitung einer leflunomid-Behandlung in Bezug auf diese nutzen-Risiko-Aspekte sorgfältig geprüft werden, und eine engere überwachung wird in der Anfangsphase nach dem Wechsel empfohlen.

Hautreaktionen

Im Falle einer ulzerativen stomatitis sollte die Verabreichung von leflunomid abgebrochen werden.

Sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und Systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die mit leflunomid behandelt wurden. Sobald Haut-und / oder schleimhautreaktionen beobachtet werden, die den Verdacht auf solche schweren Reaktionen wecken, müssen Repso und jede andere möglicherweise damit verbundene Behandlung abgebrochen und sofort ein leflunomid-auswaschverfahren eingeleitet werden. Eine vollständige Auswaschung ist in solchen Fällen unerlässlich. In solchen Fällen ist eine erneute Exposition gegenüber leflunomid kontraindiziert.

Pustulöse psoriasis und Verschlechterung der psoriasis wurden nach der Anwendung von leflunomid berichtet.

Der Entzug der Behandlung kann unter Berücksichtigung der Krankheit des Patienten und der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Es ist bekannt, dass Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften - wie leflunomid - dazu führen können, dass Patienten anfälliger für Infektionen sind, einschließlich opportunistischer Infektionen. Infektionen können schwerwiegender sein und daher eine frühzeitige und kräftige Behandlung erfordern. Für den Fall, dass schwere, unkontrollierte Infektionen auftreten, kann es erforderlich sein, die leflunomid-Behandlung zu unterbrechen und einen auswaschvorgang wie unten beschrieben durchzuführen.

Seltene Fälle von Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die leflunomid unter anderen Immunsuppressiva erhielten.

Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäß den lokalen Empfehlungen auf aktive und inaktive Tuberkulose (“latent”) untersucht werden. Dies kann gegebenenfalls Krankengeschichte, möglichen vorherigen Kontakt mit Tuberkulose und/oder ein geeignetes screening wie lungenröntgen, tuberkulintest und/oder interferon-gamma-freisetzungstest umfassen. Verschreibende ärzte werden an das Risiko falsch negativer Tuberkulin-hauttestergebnisse erinnert, insbesondere bei Patienten, die schwer krank oder immungeschwächt sind. Patienten mit Tuberkulose in der Vorgeschichte sollten aufgrund der Möglichkeit einer Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Atemwegsreaktionen

Interstitielle Lungenerkrankungen sowie seltene Fälle von pulmonaler Hypertonie wurden während der Behandlung mit leflunomid berichtet. Das Risiko Ihres Auftretens kann bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht sein. Interstitielle Lungenerkrankung ist eine potenziell tödliche Erkrankung, die während der Therapie akut auftreten kann. Pulmonale Symptome wie Husten und Dyspnoe können ein Grund für das absetzen der Therapie und gegebenenfalls für weitere Untersuchungen sein.

Periphere Neuropathie

Fälle von peripherer Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die Repso erhielten. Die meisten Patienten verbesserten sich nach absetzen von Repso. Es gab jedoch eine große Variabilität im Endergebnis, D. H. bei einigen Patienten löste sich die Neuropathie auf und einige Patienten hatten anhaltende Symptome. Alter älter als 60 Jahre, begleitende neurotoxische Medikamente und diabetes können das Risiko für periphere Neuropathie erhöhen. Wenn ein Patient, der Repso einnimmt, eine periphere Neuropathie entwickelt, sollten Sie die Repso-Therapie Abbrechen und das Verfahren zur arzneimittelausscheidung durchführen.

Kolitis

Colitis, einschließlich mikroskopischer Kolitis, wurde bei Patienten berichtet, die mit leflunomid behandelt wurden. Bei Patienten mit leflunomidbehandlung mit ungeklärter chronischer Diarrhöe sollten geeignete diagnostische Verfahren durchgeführt werden.

Blutdruck

Der Blutdruck muss vor Beginn der leflunomid-Behandlung und danach regelmäßig überprüft werden.

Fortpflanzung (Empfehlungen für Männer)

Männliche Patienten sollten sich der möglichen Männlich vermittelten fetalen Toxizität bewusst sein. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung während der Behandlung mit leflunomid sollte ebenfalls garantiert werden.

Es liegen keine spezifischen Daten zum Risiko einer Männlich vermittelten fetaltoxizität vor. Tierstudien zur Bewertung dieses spezifischen Risikos wurden jedoch nicht durchgeführt. Um ein mögliches Risiko zu minimieren, sollten Männer, die ein Kind Zeugen möchten, erwägen, die Anwendung von leflunomid abzubrechen und colestyramin 8 g 3-mal täglich für 11 Tage oder 50 g Aktivkohle 4-mal täglich für 11 Tage einzunehmen.

In beiden Fällen wird dann erstmals die Plasmakonzentration A771726 gemessen. Danach muss die Plasmakonzentration A771726 nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen erneut bestimmt werden. Wenn beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/L und nach einer Wartezeit von mindestens 3 Monaten liegen, ist das Risiko einer fetalen Toxizität sehr gering.

Auswaschverfahren

Colestyramin 8 g wird dreimal täglich verabreicht. Alternativ werden 50 g Aktivkohle in Pulverform 4 mal täglich verabreicht. Die Dauer einer vollständigen Auswaschung beträgt normalerweise 11 Tage. Die Dauer kann abhängig von klinischen oder laborvariablen geändert werden.

Laktose

Repso enthält lactose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interferenz bei der Bestimmung des ionisierten calciumspiegels

Die Messung des ionisierten calciumspiegels kann unter Behandlung mit leflunomid und/oder teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von leflunomid) je nach Art des verwendeten ionisierten calciumanalysators (Z. B. Blutgasanalysator) fälschlicherweise verringerte Werte aufweisen. Daher muss die Plausibilität der beobachteten verminderten ionisierten Calciumspiegel bei Patienten, die mit leflunomid oder teriflunomid behandelt werden, in Frage gestellt werden. Bei zweifelhaften Messungen wird empfohlen, die gesamtalbumin-angepasste serumcalciumkonzentration zu bestimmen.

Le léflunomide est rapidement converti en métabolites actifs, A771726, par métabolisme de premier passage (ouverture des anneaux) dans la paroi intestinale et le foie. Dans une étude avec étiquetage radioactif ₁₄Il n'a pas été démontré que le léflunomide C chez trois volontaires sains contient du léflunomide inchangé dans le plasma, l'urine ou les fèces. Dans d'autres études, cependant, des taux inchangés de léflunomide dans le plasma ont été rarement détectés dans les taux plasmatiques de ng / ml. Le seul métabolite radiomarqué plasmatique détecté était l'A771726. Ce métabolite est essentiellement pour l'ensemble in vivo - Activité de Repso responsable.

Absorption

Élimination des données du₁₄ L'étude C a montré qu'au moins 82 à 95% de la dose était absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de A771726 est très variable; des concentrations plasmatiques maximales peuvent survenir entre 1 heure et 24 heures après une administration unique. Le léflunomide peut être administré avec de la nourriture car le degré d'absorption à l'état nutritionnel et de jeûne est comparable. En raison de la très longue demi-vie de l'A771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg pendant 3 jours a été utilisée dans les études cliniques pour faciliter l'atteinte rapide des niveaux stationnaires d'a771726. Sans dose de charge, on estime qu'il faudrait près de deux mois de dosage pour atteindre des concentrations plasmatiques stables. Dans les études multidoses chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques de l'A771726 étaient linéaires sur la plage de doses de 5 à 25 mg. Dans ces études, l'effet clinique était étroitement lié à la concentration plasmatique d'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. À une dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre de A771726 est d'environ 35 µg / ml. À l'état d'équilibre, les taux plasmatiques s'accumulent environ 33 à 35 fois par rapport aux doses uniques.

Distribution

Dans le plasma humain, l'A771726 est largement lié aux protéines (albumine)). La portion non liée de A771726 est d'environ 0,62%. La liaison de A771726 est linéaire dans la plage de concentration thérapeutique. La liaison de l'A771726 semble quelque peu réduite et plus variable dans le plasma des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique. La liaison protéique étendue de l'A771726 pourrait entraîner le déplacement d'autres médicaments hautement liés. In vitro études d'interaction de liaison aux protéines plasmatiques avec la warfarine à des concentrations cliniquement pertinentes, mais aucune interaction n'a été trouvée. Des études similaires ont montré que l'ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas l'A771726, tandis que la fraction non liée de l'A771726 est augmentée en présence de tolbutamide 2 à 3 fois. A771726 contient de l'ibuprofène, du diclofénac et du tolbutamide, mais la proportion non liée de ces médicaments n'est augmentée que de 10% à 50 %%. Rien n'indique que ces effets soient d'importance clinique. Conformément à l'intégration étendue des protéines, l'A771726 a un faible volume de distribution apparent (env.). Il n'y a pas d'absorption préférée dans les érythrocytes.

Biotransformation

Le léflunomide est métabolisé en un primaire (A771726) et en de nombreux métabolites plus petits, y compris le TFMA (4-tétrahydométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et le métabolisme ultérieur de l'A771726 ne sont pas contrôlés par une seule enzyme et il a été démontré que vous apparaissez dans des fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Des études d'interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) et la rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450) le montrent in vivo Les enzymes CYP ne sont que légèrement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

Élimination

L'élimination de l'A771726 est lente et se caractérise par une clairance apparente d'environ 31 ml / h. La demi-vie d'élimination chez les patients est approximative. Après administration d'une dose radiomarquée de léflunomide, la radioactivité a été excrétée également dans les selles, probablement par excrétion biliaire et dans l'urine. L'A771726 était toujours détectable dans l'urine et les fèces 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites dans l'urine étaient les produits à base de glucuronide de léflunomide (principalement dans des échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé d'acide oxanilique de A771726. Le composant CLIENT Fäkal était A771726.

Il a été démontré chez l'homme que l'administration d'une suspension de charbon actif ou de colestyramine pour ingestion entraîne une augmentation rapide et significative du taux d'élimination a771726 et une diminution des concentrations plasmatiques. On pense que cela est réalisé grâce à un dialysemécanisme gastro-intestinal et / ou en interrompant le recyclage entérohépatique.

Insuffisance rénale

Le léflunomide a été administré par voie orale à 3 patients hémodialysés et 3 patients atteints de dialyse péritonéale continue (CAPD) en une seule dose de 100 mg. La pharmacocinétique de l'A771726 chez les sujets CAPD semble être similaire à celle de volontaires sains. Une élimination plus rapide de l'A771726 a été observée chez les sujets d'hémodialyse qui n'étaient pas dus à l'extraction de médicaments en dialysat.

dysfonctionnement hépatique

Il n'y a pas de données sur le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique. Le métabolite actif A771726 est largement lié aux protéines et clarifié via le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire. Ces processus peuvent être affectés par une dysfonction hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'A771726 après administration orale de léflunomide a été étudiée chez 73 patients pédiatriques atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire (JRA) à l'âge de 3 à 17 ans. Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population de ces études ont montré que les patients pédiatriques avec des POIDS corporels - ¤40 kg ont réduit l'exposition systémique (mesurée par C_ss) du rapport A771726 aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Plus vieux

Les données pharmacocinétiques chez les personnes âgées (> 65 ans) sont limitées, mais les voix sont cohérentes avec la pharmacocinétique chez les jeunes adultes.

Le léflunomide, administré par voie orale et intrapéritonéale, a été étudié dans des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Administration orale répétée de léflunomide à des souris jusqu'à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu'à 6 mois et chez le singe pendant une durée maximale d'un mois a montré que les principaux organes cibles de toxicité étaient la moelle osseuse, sang, tractus gastro-intestinal, Peau, rate, thymus et ganglions lymphatiques. Les principaux effets étaient l'anémie, la leucopénie, la diminution du nombre de plaquettes et la panmyélopathie et reflètent le mode d'action de base du composé (inhibition de la synthèse d'ADN). Des corps et / ou des corps de Howell-Jolly ont été trouvés chez des rats et des chiens. D'autres effets sur le cœur, le foie, la cornée et les voies respiratoires pourraient être expliqués comme des infections dues à l'immunosuppression. La toxicité animale a été trouvée à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines.

Le léflunomide n'était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-fluorométhylaniline) a provoqué une clastogénicité et des mutations ponctuelles in vitrosi les informations sur son potentiel étaient insuffisantes, cet effet in vivoexercice.

Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, le léflunomide n'a montré aucun potentiel cancérogène. Dans une étude de cancérogénicité chez la souris, il y a eu une incidence accrue de lymphome malin chez les hommes dans le groupe de dose le plus élevé, qui était considérée comme due à l'activité immunosuppressive du léflunomide. Une incidence accrue, dépendante de la dose, d'adénomes bronchiolo-alvéolaires et de carcinomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles. La pertinence des résultats chez la souris en ce qui concerne l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide n'était pas un antigène dans les modèles animaux.

Le léflunomide était embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses dans la zone thérapeutique humaine et a eu des effets néfastes sur les organes reproducteurs mâles dans des études de toxicité à doses répétées. La fertilité n'a pas été réduite.