Rablas

- Traitement de l'hypertension artérielle

- Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique

- Prévention de l'insuffisance cardiaque symptomatique chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (fraction d'appartement 35%)

L'énalapril peut être seul ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs être utilisé.

Traitement de l'hypertension artérielle: tous les niveaux d'hypertension essentielle et d'hypertension rénovasculaire.

Traitement de l'insuffisance cardiaque: les raplas doivent être utilisés avec des diurétiques non économes en potassium et éventuellement numérisés. (Rablas améliore les symptômes, retarde la progression de la maladie et réduit la mortalité et l'hospitalisation.)

Prévention de l'insuffisance cardiaque symptomatique: chez les patients asymptomatiques présentant une dysfonction ventriculaire gauche, Rablas retarde le développement d'une insuffisance cardiaque symptomatique et réduit également l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

- Hypersensibilité à l'énalapril, l'un des auxiliaires ou un autre inhibiteur de l'ECA

-Angioedème dans l'histoire d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA

- Angioedème héréditaire ou idiopathique

-Deuxième et troisième trimestres de grossesse

- L'utilisation simultanée de comprimés d'énalapril avec des produits contenant de l'aliskiren est chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m2).

L'utilisation concomitante de comprimés de Rablas 10 mg avec des produits contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m₂).

Les effets indésirables signalés pour l'énalapril comprennent:

[Très fréquent (> 1/10); Fréquent (> 1/100, <1/10); peu fréquent (> 1/1 000, <1/100); rare (> 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10. 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)]

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Peu fréquent: anémie (y compris aplastique et hémolytique).

Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Troubles endocriniens:

Fréquence indéterminée: Syndrome de la sécrétion d'hormones antidiurétiques inappropriée (SIADH)

Métabolisme et troubles nutritionnels :

Peu fréquent: hypoglycémie (voir 4.4).

Système nerveux et troubles psychiatriques

Fréquent: maux de tête, dépression, syncope, changements gustatifs

Peu fréquent: confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésie, étourdissements

Rare: traumanomalie, troubles du sommeil

Très fréquent: étourdissements

Troubles oculaires :

Très fréquent: voir flou.

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

Peu fréquent: acouphènes

Troubles cardiaques et vasculaires:

Fréquent: hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, douleur thoracique, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent: hypotension orthostatique, palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral_*, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir 4.4)

Rare: phénomène de raynaud

* Les taux d'incidence étaient comparables à ceux des groupes placebo et contrôle actif dans les études cliniques

Maladies respiratoires:

Très fréquent: toux.

Fréquent: dyspnée.

Peu fréquent: rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme / asthme.

Rare: infiltrats pulmonaires, rhinite, alvéolis allergique / pneumonie éosinophile.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquent: nausées.

Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales

Peu fréquent: iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritation gastro, bouche sèche, ulcère d'estomac.

Rare: stomatite / ulcération aphteuse, glossite.

Très rare: œdème angio intestinal.

Affections hépatobiliaires:

Rare: insuffisance hépatique, hépatite - hépatocellulaire ou cholestatique, hépatite, y compris nécrose, cholestase (y compris jaunisse).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique: œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été signalé (voir 4.4

Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie

Fréquence indéterminée: un complexe de symptômes a été signalé qui peut inclure tout ou partie des symptômes suivants: fièvre, sérosite, vascularite, myalgie / myosite, arthralgie / arthrite, ANA positive, ESR accrue, éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une sensibilité à la lumière ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent se produire.

Maladies du système musculo-squelettique, du tissu conjonctif et des os

Peu fréquent: crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare: oligurie.

Système reproducteur et troubles mammaires:

Insolite: impuissance.

Rare: gynécomastie.

Troubles et affections générales au site d'administration:

Très fréquent: asthénie.

Fréquent: fatigue.

Peu fréquent: malaise, fièvre.

Enquêtes:

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.

Peu fréquent: augmentation des hypouns, hyponatrémie.

Rare: augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sérique.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais de: Yellow Card Scheme

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow card dans Google play ou Apple App Store.

Alcool

L'alcool augmente l'effet hypotenseur des inhibiteurs de l'ECA.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bloqueurs IC2

Les raplas peuvent être utilisés en toute sécurité simultanément avec l'acide acétylsalicylique (en doses cardiologiques), les thrombolytiques et les bloqueurs de l'hépat2

Grossesse

L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de grossesse. L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Les preuves épidémiologiques du risque de tératogénicité après exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de grossesse n'étaient pas concluantes; cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. À moins que la poursuite du traitement par inhibiteur de l'ECA ne soit considérée comme essentielle, les patientes prévoyant de devenir enceintes doivent passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs qui ont un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Si une grossesse est diagnostiquée, le traitement par des inhibiteurs de l'ECA doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être instauré si nécessaire.

On sait que l'exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fetotoxicité humaine (réduction de la fonction rénale, oligohydramnione, retard de l'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie)..

Si une exposition aux inhibiteurs de l'ECA s'est produite à partir du deuxième trimestre de la grossesse, un examen échographique de la fonction rénale et du crâne est recommandé.

Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l'ECA doivent être étroitement surveillés pour détecter toute hypotension.

Allaitement

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles niveaux de lait maternel. Bien que ces concentrations semblent cliniquement non pertinentes, l'utilisation de Rablas pendant l'allaitement n'est pas recommandée pour les bébés prématurés et dans les premières semaines après l'accouchement en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et l'expérience clinique est insuffisante. Dans le cas d'un nourrisson plus âgé, l'utilisation de raplas chez une mère allaitante peut être envisagée si ce traitement est nécessaire pour la mère et l'enfant est observé en cas d'effets indésirables.

Lors de la conduite de véhicules ou de machines, il convient de garder à l'esprit que des étourdissements ou une fatigue peuvent parfois survenir.

Les effets indésirables signalés pour les raplas comprennent:

[Très fréquent (> 1/10); Fréquent (> 1/100, <1/10); peu fréquent (> 1/1 000, <1/100); rare (> 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10. 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).]

Troubles du sang et du système lymphatique:

peu fréquent: anémie (y compris aplastique et hémolytique)

Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes

Troubles endocriniens:

inconnu: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH)

Métabolisme et troubles nutritionnels:

peu fréquent: hypoglycémie (voir 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi", hypoglycémie)

Système nerveux et troubles psychiatriques:

Fréquent: maux de tête, dépression

peu fréquent: confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésie, étourdissements

rare: traumanomalie, troubles du sommeil

Troubles oculaires:

très fréquent: voir flou

Troubles cardiaques et vasculaires:

très fréquent: étourdissements

Fréquent: hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, douleur thoracique, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

peu fréquent: hypotension orthostatique, palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral_*, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi")

rare: phénomène de raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

très fréquent: toux

Fréquent: dyspnée

peu fréquent: rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme / asthme

rare: infiltrats pulmonaires, rhinite, alvéolis allergique / pneumonie éosinophile

Affections gastro-intestinales:

très fréquent: nausées,

Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, changements de goût

peu fréquent: iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritation de l'estomac, bouche sèche, ulcère d'estomac

rare: stomatite / ulcération aphteuse, glossite

très rare: œdème angio intestinal

Troubles hépatobiliaires:

Rare: insuffisance hépatique, hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, hépatite, y compris nécrose, cholestase (y compris jaunisse)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent: éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique: œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été signalé (voir 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi")

occasionnellement: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie

rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie

Un complexe de symptômes a été signalé qui peut inclure tout ou partie des symptômes suivants: fièvre, sérosite, vascularite, myalgie / myosite, arthralgie / arthrite, ANA positive, ESR accrue, éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une sensibilité à la lumière ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent se produire.

Troubles rénaux et urinaires:

peu fréquent: dysfonction rénale, insuffisance rénale, protéinurie

rare: oligurie

Système reproducteur et troubles mammaires:

occasionnellement: impuissance

rare: gynécomastie

Troubles et conditions générales du lieu d'administration:

très fréquent: asthénie

Fréquent: fatigue

peu fréquent: spasmes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes, malaise, fièvre

Enquêtes:

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique

peu fréquent: augmentation de l'hyponatrémie, hyponatrémie

rare: augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sérique

_* les taux d'incidence étaient comparables à ceux des groupes placebo et contrôle actif dans les études cliniques

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, code ATC: C09A A02

Les comprimés d'énalapril contiennent le sel maléate d'énalapril, un dérivé de deux acides aminés; L-alanine et L-proline. Enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en substance sous presse angiotensine II. Après absorption, les comprimés d'énalapril sont hydrolysés en énalaprilate, qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA entraîne une réduction de l'activité de la rénine plasmatique (en raison de la suppression des commentaires négatifs de la libération de rénine) et réduction de la sécrétion d'aldostérone.

L'ACE est identique à la kinase II, de sorte que l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA peut bloquer la dégradation du peptide vasodépresseur puissant de bradykinine. Le rôle possible de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'a pas encore été clarifié.

Mécanisme d'action

Bien que l'on pense que le mécanisme par lequel les comprimés d'énalapril 10 mg abaissent la pression artérielle est principalement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, qui joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, l'énalapril 10 mg, les comprimés sont une pression artérielle basse même chez les patients avec une hypertension à faible rénine.

Effets pharmacodynamiques

L'administration de comprimés d'Enalapril 10 mg à des patients souffrant d'hypertension artérielle entraîne une réduction de la pression artérielle sur le dos et sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, le développement d'une baisse optimale de la pression artérielle peut prendre plusieurs semaines de traitement. Retrait brutal de 10 mg d'énalapril, les comprimés n'ont pas été associés à une augmentation rapide de la pression artérielle.

L'inhibition efficace de l'activité ACE se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose unique d'énalapril.

Le début de l'activité hypotenseur a généralement été observé après une heure, la chute maximale de la pression artérielle étant atteinte 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet dépend de la dose.

Cependant, il a été démontré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures aux doses recommandées. Dans les études hémodynamiques chez les patients souffrant d'hypertension essentielle, la baisse de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et une légère ou nulle variation de la fréquence cardiaque.

Après administration d'énalapril 10 mg, les comprimés ont augmenté le flux sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n'y avait aucune preuve de rétention de sodium ou d'eau. Cependant, les taux étaient généralement augmentés chez les patients présentant de faibles taux de filtration glomérulaire sous prétraitement. Dans les études cliniques à court terme chez les diabétiques et les non-diabétiques atteints de maladies rénales, une diminution de l'albuminurie et de l'excrétion d'IgG et de la protéine urinaire totale dans l'urine a été trouvée après l'administration d'énalapril. Lorsqu'ils sont administrés avec des diurétiques de type thiazidique, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont de 10 mg, comprimés au moins additifs.

Enalapril 10 mg, les comprimés peuvent réduire ou empêcher le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazides.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec digitalique et diurétique, un traitement par énalapril oral ou énalapril par injection avec des comprimés de 10 mg a été associé à une diminution de la résistance périphérique et de la pression artérielle. Le temps cardiaque a augmenté tandis que la fréquence cardiaque a diminué (généralement augmenté chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque). La pression de la ligne capillaire pulmonaire a également été réduite.

La tolérance au stress et la gravité de l'insuffisance cardiaque, mesurées selon les critères de la New York Heart Association, se sont améliorées. Ces actions se sont poursuivies pendant la thérapie chronique.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée, l'énalapril a retardé la dilatation / hypertrophie cardiaque progressive et l'insuffisance, ce qui a été démontré par une diminution du volume diastolique et systolique de l'extrémité ventriculaire gauche et une amélioration de la fraction d'éjection.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Telmisartan Alone en cours et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHROND (les vétérans de la néphropathie pour le diabète)) ont étudié l'utilisation de la combinaison d'un acéthibiteur avec un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire ou de diabète sucré de type 2 présentant des signes de lésions de l'organe final. VA NEPHROND était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet positif significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé.

En raison de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'acét et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (étude sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude qui a profité de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard avec un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, cardiovasculaire à la fois. L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de résultats défavorables. Les décès et les accidents vasculaires cérébraux cardiovasculaires cérébraux étaient plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et des événements indésirables et des événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (essai de prévention SOLVD) a examiné une population présentant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (LVEF <35%). 4 228 patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 2 117) soit de l'énalapril (n = 2 111). Dans le groupe placebo, 818 patients ont eu une insuffisance cardiaque ou sont décédés (38,6%) contre 630 dans le groupe énalapril (29,8%) (réduction du risque: 29% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 2136% Í3⁄4 p <0,001). 518 patients du groupe placebo (24,5%) et 434 du groupe énalapril (20,6%) sont décédés ou ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravante (réduction du risque 20% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 930% Í3⁄4 p <0.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude de traitement SOLVD) a examiné une population souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique due à une dysfonction systolique (fraction d'appartement <35%). 2 569 patients ayant reçu un traitement conventionnel contre l'insuffisance cardiaque ont reçu au hasard soit un placebo (n = 1 284) soit de l'énalapril (n = 1 285). Il y a eu 510 décès dans le groupe placebo (39,7%) contre 452 dans le groupe énalapril (35,2%) (réduction du risque, 16% Í3⁄4 95% IC, 526% Í3⁄4 p = 0, 0036). Il y a eu 461 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo contre 399 dans le groupe énalapril (réduction du risque 18%, IC 95%, 628%, p <0,002), principalement en raison d'une diminution des décès dus à une insuffisance cardiaque progressive (251 dans le groupe placebo par rapport à 209 dans le fr. Moins de patients sont décédés ou ont été hospitalisés pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (736 dans le groupe placebo et 613 dans le groupe énalapril) 3⁄4 réduction du risque, 26% Í3⁄4 95% IC, 1834% Í3⁄4 p <0,0001). Dans l'ensemble, dans l'étude SOLVD, les patients présentant des comprimés d'énalapril à dysfonction ventriculaire gauche ont réduit le risque d'infarctus du myocarde de 23% (IC à 95%, 1134% Í3⁄4 p <0,001) et réduit le risque d'hospitalisation pour angine de poitrine instable de 20% (IC à 95%

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation chez les patients pédiatriques hypertendus est limitée> 6 ans. Dans une étude clinique portant sur 110 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel> 20 kg et un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m2, Les patients, les <50 kg pesés reçoivent soit 0,625, 2,5 ou 20 mg d'énalapril par jour et patients, les vagues> 50 kg, reçu soit 1,25, 5 ou 40 mg d'énalapril par jour. L'administration d'énalapril une fois par jour a réduit la dose de la pression artérielle. L'efficacité hypotenseur dose-dépendante de l'énalapril était cohérente dans tous les sous-groupes (âge, stade tanneur, sexe, race)). Cependant, les doses les plus faibles examinées sont de 0,625 mg et 1,25 mg, correspondant à une moyenne de 0,02 mg / kg une fois par jour, pour n'offrir aucune efficacité constante de réduction de la pression artérielle aux rails. La dose maximale examinée était de 0,58 mg / kg (jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Le profil d'expérience indésirable chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celui des patients adultes.

Deux grandes études randomisées et contrôlées (ONTARGET (Telmisartan en cours seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (les vétérans de la néphropathie pour le diabète)) ont utilisé la combinaison d'un inhibiteur de l'ECA avec un récepteur de l'angiotensine II. bloqueur examiné.

ONTARGET était une histoire d'étude chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire ou de diabète sucré de type 2, qui était associée à des signes de lésions de l'organe final. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet positif significatif sur les reins et / ou l'hypotension par rapport à la monothérapie. En raison de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'ALTITUDE (étude sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères d'évaluation pour les maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude visant à utiliser l'ajout d'aliskiren à un traitement standard avec un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, maladie cardiovasculaire.. L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de résultats défavorables. Les décès et les accidents vasculaires cérébraux cardiovasculaires cérébraux étaient plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et des événements indésirables et des événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Classe pharmacothérapeutique - enzyme de conversion de l'angiotonie (ECA) - inhibiteur -

Code ATC: C09AA02

Rablas Maleat est un dérivé de deux acides aminés; L-alanine et L-proline. Enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en substance de presse angiotensine II. L'inhibition de l'ECA conduit à une diminution de l'angiotensine plasmatique II, ce qui conduit à une augmentation de l'activité rénine plasmatique (en raison de la suppression des commentaires négatifs de la libération de rénine) et une sécrétion d'aldostérone réduite.

L'ACE est identique à la kinase II. Par conséquent, "Rablas" peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodepresseur. Cependant, le rôle que cela joue dans les effets thérapeutiques de "l'arablas" doit encore être clarifié.

Alors que l'on pense que le mécanisme par lequel "Rablas" abaisse la pression artérielle est principalement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, "Rablas" abaisse la pression artérielle même chez les patients souffrant d'hypertension à faible rénine.

L'administration de "Rablas" à des patients souffrant d'hypertension artérielle entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, le développement d'une baisse optimale de la pression artérielle peut prendre plusieurs semaines de traitement. Un retrait brutal de "Rablas" n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.

L'inhibition efficace de l'activité ACE se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose unique de Rabla. Le début de l'activité hypotenseur a généralement été observé après une heure, la chute maximale de la pression artérielle étant atteinte 4 à 6 heures après l'administration. La durée d'action dépend de la dose. Cependant, les doses recommandées ont montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques chez les patients souffrant d'hypertension essentielle, la baisse de la pression artérielle s'est accompagnée d'une diminution de la résistance artérielle périphérique, d'une augmentation du débit cardiaque et d'une légère ou nulle variation de la fréquence cardiaque. Le flux sanguin rénal a augmenté après l'administration de "Rablas"; le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n'y avait aucune preuve de rétention de sodium ou d'eau. Cependant, les taux étaient généralement augmentés chez les patients présentant de faibles taux de filtration glomérulaire sous prétraitement.

Dans les études cliniques à court terme chez les diabétiques et les non-diabétiques atteints d'insuffisance rénale, une diminution de l'albuminurie et de l'excrétion d'IgG et de protéines urinaires totales dans l'urine a été observée après l'administration de raglas.

Lorsqu'ils sont administrés avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de "l'arablas" sont au moins additifs. Les «Rablas» peuvent réduire ou empêcher le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazides.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec digitalique et diurétique, le traitement par des raglas oraux ou des injections a été associé à une diminution de la résistance périphérique et de la pression artérielle. Le temps cardiaque a augmenté tandis que la fréquence cardiaque a diminué (généralement augmenté chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque). La pression de la ligne capillaire pulmonaire a également été réduite. La tolérance au stress et la gravité de l'insuffisance cardiaque, mesurées selon les critères de la New York Heart Association, se sont améliorées. Ces actions se sont poursuivies pendant la thérapie chronique.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à modérée, Rablas a retardé la dilatation / hypertrophie cardiaque progressive et l'insuffisance, ce qui a été démontré par une diminution du volume ventriculaire, diastolique et systolique gauche et une amélioration de la fraction d'éjection.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (essai de prévention SOLVD) a examiné une population présentant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (LVEF <35%). 4228 patients ont reçu au hasard soit un placebo (n = 2117) soit des raphas (n = 2111). Dans le groupe placebo, 818 patients ont eu une insuffisance cardiaque ou sont décédés (38,6%) contre 630 dans le groupe Rablas (29,8%) (réduction du risque: 29%; IC à 95%; 21-36%; p <0,001). 518 patients du groupe placebo (24,5%) et 434 du groupe Rablas (20,6%) sont décédés ou ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque nouvelle ou qui s'aggrave (réduction de 20% du risque; IC à 9-30%; p <0,001).

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude de traitement SOLVD) a examiné une population souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique due à une dysfonction systolique (fraction d'appartement <35%). 2569 patients ayant reçu un traitement conventionnel contre l'insuffisance cardiaque ont reçu au hasard soit un placebo (n = 1284) soit des raphas (n = 1285). Il y a eu 510 décès dans le groupe placebo (39,7%) contre 452 dans le groupe Rablas (35,2%) (réduction du risque, 16%; IC à 95%, 5-26%; p = 0,0036). Il y a eu 461 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo contre 399 dans le groupe Rablas (réduction des risques 18%, IC à 95%, 6-28%, p <0,002) principalement en raison d'une diminution des décès dus à une insuffisance cardiaque progressive (251 dans le groupe placebo contre 209 dans le R. Moins de patients sont décédés ou ont été hospitalisés pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (736 dans le groupe placebo et 613 dans le groupe Rablas; réduction des risques, 26%; IC à 95%, 18-34%; p <0,0001). Dans l'ensemble, dans l'étude SOLVD, Rablas a réduit le risque d'infarctus du myocarde de 23% (IC à 95%, 11-34%; p <0,001) chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche et a réduit le risque hospitalier d'angine de poitrine instable de 20% (IC à 95%, 9-29%; p.

L'expérience de l'utilisation chez les patients pédiatriques hypertendus est limitée> 6 ans. Dans une étude clinique portant sur 110 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel> 20 kg et un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m₂, Les patients pesant <50 kg ont reçu 0,625, 2,5 ou 20 mg de raplas par jour et les patients pesant> 50 kg ont reçu 1,25, 5 ou 40 mg de raplas par jour. L'administration une fois par jour de Rabla a réduit la pression artérielle résiduelle dépendante de la dose. L'efficacité de réduction de la pression artérielle dépendante de la dose des raplas était cohérente dans tous les sous-groupes (âge, stade de la gerber, sexe, race)). Cependant, les doses les plus faibles examinées sont de 0,625 mg et 1,25 mg, correspondant à une moyenne de 0,02 mg / kg une fois par jour, pour n'offrir aucune efficacité constante de réduction de la pression artérielle aux rails. La dose maximale examinée était de 0,58 mg / kg (jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Le profil d'expérience indésirable chez les patients pédiatriques ne diffère pas de celui des patients adultes.

Absorption

Les comprimés d'énalapril sont rapidement absorbés, les concentrations sériques d'énalapril les plus élevées se produisant en une heure. Sur la base de la récupération des voies urinaires, le degré d'absorption de l'énalapril des comprimés d'énalapril est d'environ 60%.

Après absorption, les comprimés d'énalapril sont hydrolysés rapidement et complètement en énalaprilate. Les concentrations sériques les plus élevées d'énalaprilate se produisent 3 à 4 heures après une dose orale de comprimés d'énalapril. Les comprimés d'énalapril sont principalement excrétés par voie rénale. Les principaux composants de l'urine sont l'énalaprilate, qui représente environ 40% de la dose, et l'énalapril intact. Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, des concentrations sériques à l'état d'équilibre d'énalaprilate ont été atteintes le quatrième jour d'administration. La demi-vie efficace pour l'accumulation d'énalaprilate après plusieurs doses de comprimés d'énalapril est de 11 heures. Cependant, une accumulation peut survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et la posologie d'énalapril doit être ajustée en conséquence. L'absorption des comprimés d'énalapril n'est pas affectée par la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal. Le degré d'absorption et d'hydrolyse de l'énalapril est similaire pour les différentes doses dans la plage thérapeutique recommandée.

Distribution

La liaison de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines dépasse 60% dans la plage des concentrations thérapeutiquement pertinentes

Biotransformation

Hormis la conversion en énalapril, il n'y a aucune preuve d'un métabolisme significatif de l'énalapril.

Élimination

L'énalapril est principalement excrété par voie rénale. Les principaux composants de l'urine sont l'énalapril, qui représente environ 40% de la dose, et l'énalapril intact (environ 20%).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40-60 ml / min), l'ASC hospitalière de l'énalapril après administration de 5 mg une fois par jour était environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine - ¤ 30 ml / min), l'ASC a été multipliée par 8. La demi-vie efficace de l'énalapril après plusieurs doses de raplas est prolongée avec cette insuffisance rénale et le temps de stabilisation est retardé. L'énalapril peut être retiré du cycle général par hémodialyse. La clairance de dialyse est de 62 ml / min.

Enfants et adolescents

Une étude pharmacocinétique multidose a été menée chez 40 patients pédiatriques hypertendus de sexe masculin et féminin âgés de 2 mois à 16 ans après l'administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14 mg / kg de raglas. Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'énalapril chez les enfants par rapport aux données historiques chez les adultes. Les données indiquent une augmentation de l'ASC (normalisée à la dose par poids corporel) avec l'âge augmenté; cependant, une augmentation de l'ASC n'est pas observée lorsque les données sont normalisées par la surface corporelle. Dans la fraude en régime permanent, la demi-vie effective moyenne pour l'accumulation d'énalapril 14 heures

Allaitement :

Après une dose orale unique de 20 mg chez cinq femmes postpartum, le taux moyen de lait enalapril était de 1,7 µg / L (plage de 0,54 à 5,9 µg / L) 4 à 6 heures après la dose. La fraude maximale moyenne à l'énalaprilate était de 1,7 µg / L (plage de 1,2 à 2,3 µg / L); des pics se sont produits à différents moments au cours de la période de 24 heures. En utilisant les données sur le niveau de lait pointu, l'apport maximal estimé d'un nourrisson allaité exclusivement serait d'environ 0,16% de la posologie ajustée en fonction du poids maternel. Une femme qui avait pris de l'énalapril oral 10 mg par jour pendant 11 mois avait des taux de lait enalapril maximaux de 2 µg / L 4 heures après une dose et des taux d'énalaprilate maximaux de 0,75 µg / L environ 9 heures après la dose. La quantité totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de 1,44 µg / L et 0,63 µg / L de lait ou.. Les taux de lait énalaprilate étaient indétectables (<0,2 µg / L) 4 heures après une dose unique d'énalapril 5 mg chez une mère et 10 mg chez deux mères; les taux d'énalapril n'ont pas été déterminés.

Absorption

Le maléate de raplas oral est rapidement absorbé, les concentrations sériques de raplas les plus élevées se produisant en une heure. Sur la base de la récupération des voies urinaires, le degré d'absorption des raplas oraux est d'environ 60%. L'absorption n'est pas affectée par les aliments dans le tractus gastro-intestinal.

Après absorption, les raplas sont hydrolysés rapidement et complètement en raglasate., un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les concentrations sériques maximales de rabasate se produisent 3 à 4 heures après une dose orale de raplas. La demi-vie efficace pour l'accumulation de rabasate après plusieurs doses de raplas est de 11 heures. Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, les concentrations sériques de rabasate à l'état d'équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement.

Distribution

La liaison du rabasate aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60% sur la plage de concentration thérapeutiquement pertinente.

Biotransformation

Hormis la conversion en rabasate, il n'y a aucune preuve d'un métabolisme significatif des raplas.

Élimination

Rablasat est principalement excrété par voie rénale. Les principaux composants de l'urine sont le rabasate, qui représente environ 40% de la dose, et les raphas intacts (environ 20%).

Insuffisance rénale

L'exposition au rabas et au rabasate est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40-60 ml / min), l'ASC hospitalière du rabasate après administration de 5 mg une fois par jour était environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine - ¤ 30 ml / min), l'ASC a été multipliée par 8. La demi-vie efficace du rabasate après plusieurs doses de rabasmalate est prolongée avec cette insuffisance rénale et le temps de stabilisation est retardé. (Voir 4.2 «Dosage et type d'application».) Rablasat peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse. La clairance de dialyse est de 62 ml / min.

Enfants et adolescents

Une étude pharmacocinétique multidose a été menée chez 40 patients pédiatriques hypertendus de sexe masculin et féminin âgés de 2 mois à "16 ans après l'administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14 mg / kg de Rablas Maleat. Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du rabasate chez les enfants par rapport aux données historiques chez les adultes. Les données indiquent une augmentation de l'ASC (normalisée à la dose par poids corporel) avec l'âge augmenté; cependant, une augmentation de l'ASC n'est pas observée lorsque les données sont normalisées par la surface corporelle. Dans la fraude en régime permanent, la demi-vie effective moyenne pour l'accumulation de rabasate est de 14 heures

Allaitement : Après une dose orale unique de 20 mg chez cinq femmes post-partum, le taux moyen de lait pointé rablas était de 1,7 Î1⁄4g / L (plage de 0,54 à 5,9 Î1⁄4g / L) 4 à 6 heures après la dose. La pointe moyenne du taux de rabasat était de 1. 7 Î1⁄4g / L (plage de 1,2 à 2,3 Î1⁄4g / L); Les valeurs maximales se sont produites à différents moments au cours de la période de 24 heures. En utilisant les données sur le niveau de lait pointu, l'apport maximal estimé d'un nourrisson allaité exclusivement serait d'environ 0,16% de la posologie ajustée en fonction du poids maternel. Une femme qui avait pris 10 mg de Rablas par jour pendant 11 mois avait des valeurs maximales de 2 Î1⁄4g / L et des valeurs maximales de Rablas à 0,75 Î1⁄4g / L environ 9 heures après la dose 4 heures après une dose. La quantité totale de raglas et de ralasat mesurée dans le lait pendant les 24 heures, fraude 1,44Î1⁄4g / L et 0,63 Î1⁄4g / L de lait ou.. Les taux de lait de Rablasat étaient indétectables (<0,2 Î1⁄4g / L) 4 heures après une dose unique de Rablas 5 mg chez une mère et 10 mg chez deux mères; Les taux de Rablas n'ont pas été déterminés.