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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 02.04.2022
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AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
si ces facteurs de risque ne sont pas suffisamment réduits, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire., Carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et la concentration d'asperum-théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer à doser, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel la clinique peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline offre peu d'utilisation supplémentaire pour les agonistes bêta-électifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans ces circonstances et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération immédiate peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. Si, en revanche, il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Théophylline altérée dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, administrée sur des paires de b6c3f1 - 120 souris orales, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée sont démontrées.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex. lapins). Ce n'était pas montré, que la théophylline chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine sur la base de mg / m, ou tératogène chez les rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, qui est environ 3,0 fois la dose humaine recommandée basée sur mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
Quibron-T doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie de l'ulcère actif Convulsions Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent le dédouanement du quibron T
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de clairance réduite du quibron T. si le débit de perfusion n'est pas suffisamment réduit dans ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle du quibron T peut se produire. les avantages et les risques de l'utilisation du Quibron-T et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de Quibron-T chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte:
Âge
Nouveau-nés (bébés précoces et prématurés) enfants de moins d'un an (> 60 ans)
Maladies simultanées
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonaire; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou une température plus basse augmente pendant une longue période Hypothyroïdie maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons <3 mois septicémie avec choc d'insuffisance multi-organes
Arrêt de fumer
Interactions avec des médicaments
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme du quibron T (Par exemple Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui favorise le métabolisme du quibron T (Par exemple Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
S'il y a des signes ou symptômes de toxicité du quibron T
Si un patient recevant Quibron-T développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes qui correspondent à la toxicité du Quibron-T (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être interrompue et une concentration sérique de Quibron T mesurée immédiatement.
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de quibron T intraveineux ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes, sauf si la concentration en T du quibron sérique à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL .
Étant donné que le taux de clairance du quibron T peut dépendre de la dose (D. H . les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. Généralement, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de dibron T (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, ce qui entraîne une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états obstrués ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à ce qu'elles réagissent (voir DOSAGE et ADMINISTRATION), Quibron-T ne doit contenir aucun additif dans l'injection de dextrose à 5% USP
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance du quibron T et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant de commencer le traitement par Quibron T et avant d'augmenter la dose de Quibron T (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations sériques de quibron T
Quibron sérique - Les mesures de concentration en T sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de quibron T doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité du quibron T.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie simultanée existante ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance du quibron T (par exemple., - Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou définis).
Chez les patients, qui n'ont pas reçu de quibron T au cours des dernières 24 heures, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse, déterminer, si la concentration sérique <10 mcg / mL, qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL, qui indique le besoin, retarder le début d'une perfusion IV constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie prévue (e) être réalisée., environ 4 heures chez les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes sans fumée; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique en T.
Si un patient a reçu du Quibron-T au cours des dernières 24 heures, la concentration sérique doit être mesurée avant qu'une dose intraveineuse ne soit administrée pour garantir que cela est sûr. Si aucune dose de charge n'est administrée (c'est à dire., la concentration sérique de quibron - T est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. En revanche, si une dose de charge est administrée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour des conseils dans la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang et un troisième échantillon doivent être obtenus après la dose de charge, une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé..
Une fois les procédures ci-dessus liées au début de la perfusion intraveineuse de quibron T terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour déterminer la concentration de quibron T doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures pendant la durée de la perfusion. Le débit de perfusion de quibron T doit être augmenté ou diminué en fonction des taux sériques de quibron T.
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité du quibron T, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de quibron T doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par exemple Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de grossesse), la concentration de quibron T non lié doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive Quibron-T ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompe, il faut veiller à rompre l'effet de pompage avant que le récipient ne soit sec ou qu'une embolie d'air puisse se produire.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse avec des dispositifs stériles. Il est recommandé de remplacer le dispositif d'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, le quibron-T augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (à partir d'une moyenne de 36 mg / dl) jusqu'à 50 mg / DL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à. Le quibron-T à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de quibron-T)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle du quibron-T chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente. Quibron-T était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements Quibron-T de souris B6C3F1 ont été administrées à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) altération de la fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés vivants à dose moyenne et élevée sont démontrées.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats Quibron-T F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine basée sur mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Par exemple Lapin). Quibron-T était jusqu'à 400 mg / kg chez les souris CD-1 à des doses orales, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² - ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m², pas tératogène. À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
Le quibron-T est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de quibron T dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson qui consomme 10 à 20 µg / mL de quibron-T par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de quibron-T par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de quibron T.
Utilisation pédiatrique
Le quibron-T est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). Le débit de perfusion constant de quibron T intraveineux doit être choisi avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance du quibron T varie considérablement de la tranche d'âge des nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques du Quibron T chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est requise pour la sélection des doses et la surveillance fréquente des concentrations sériques du Quibron T si le Quibron-T est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge .
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère du quibron-T que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance du quibron T est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de quibron T en réponse à un débit de perfusion de quibron T donné. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de quibron T sous forme non liée pharmacologiquement active. Après un surdosage chronique, les patients âgés semblent également plus sensibles aux effets toxiques du quibron-T que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de quibron-T chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration en quibron-T à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Un débit de perfusion en Quibron-T supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisamment réduite dans ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut survenir. les avantages et les risques de l'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (à terme et prématurés)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque <br /> Cor-pulmonale
Fièvre; & ge; 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus basses pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Arrêt de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la théophylline (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et une concentration sérique de théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre l'administration, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel le médecin peut dire au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices sur les doses, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline ne fait guère d'utilisation supplémentaire pour le bêta par inhalation dans ces circonstances2 -agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération prolongée peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au médecin immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml. Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 & # 38; Micro; Eq / L à 800 & micro; Eq / L, Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de tri-iodhyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements théophyllins de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) altération de la fertilité, ce qui est dû à une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de naissances vivantes dans les émissions de chiots à dose moyenne et élevée.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine à mg / m2 base). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
La théophylline a produit des effets tératogènes dans des études dans lesquelles des souris, des rats et des lapines gravides ont été dosés pendant l'organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique était égale et supérieure à 100 mg / kg (à peu près égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base) pendant l'organogenèse pour fendre le palais et les anomalies numériques. Une microméliade, une micrognathie, un pied bosselé, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - être basé.
Dans une étude chez le rat dosé de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ le double de la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m)2 - base) pour les anomalies numériques. Une embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour a été générée (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques dans d'autres fentes palatines et était embryo-tal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car la clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline se situe chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux adultes des garçons en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes qui sont répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les personnes âgées (voir PRÉCAUTIONS, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est toujours symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.