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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
si ces facteurs de risque ne sont pas suffisamment réduits, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire., Carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et la concentration d'asperum-théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer à doser, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel la clinique peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline offre peu d'utilisation supplémentaire pour les agonistes bêta-électifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans ces circonstances et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération immédiate peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. Si, en revanche, il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Théophylline altérée dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, administrée sur des paires de b6c3f1 - 120 souris orales, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée sont démontrées.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex. lapins). Ce n'était pas montré, que la théophylline chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine sur la base de mg / m, ou tératogène chez les rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, qui est environ 3,0 fois la dose humaine recommandée basée sur mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car le taux de clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
Quibron SR doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie de l'ulcère actif Convulsions Troubles du rythme cardiaque (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance du quibron SR
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de clairance réduite du quibron SR. si le débit de perfusion n'est pas suffisamment réduit dans ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle du Quibron SR peut se produire. Les avantages et les risques de l'utilisation de Quibron SR et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de Quibron SR chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte:
Âge
Nouveau-nés (bébés précoces et prématurés) enfants de moins d'un an (> 60 ans)
Maladies simultanées
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonaire; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou une température plus basse augmente pendant une longue période Hypothyroïdie maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons <3 mois septicémie avec choc d'insuffisance multi-organes
Arrêt de fumer
Interactions avec des médicaments
Ajouter un médicament qui inhibe le métabolisme du quibron SR (Par exemple Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui favorise le métabolisme du quibron SR (Par exemple Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
S'il y a des signes ou symptômes de toxicité du quibron SR
Si un patient recevant Quibron SR développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes qui correspondent à la toxicité de Quibron SR (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et une concentration de Serum Quibron SR peut être mesurée immédiatement.
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de quibron SR intraveineux ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes, sauf si la concentration en quibron SR à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL .
Étant donné que le taux de clairance du Quibron SR peut dépendre de la dose (D. H . les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. Généralement, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration en quibron SR dans le sérum (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, ce qui entraîne une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états obstrués ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à ce qu'elles réagissent (voir DOSAGE et ADMINISTRATION), Quibron SR ne doit contenir aucun additif dans l'injection de dextrose à 5% USP
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance du Quibron SR et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant de commencer le traitement par Quibron SR et avant d'augmenter la dose de Quibron SR (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations sériques de quibron SR
Les mesures de concentration en Sibron SR sérique sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de quibron SR doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité du quibron SR.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie simultanée existante ou une modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance du quibron SR (par exemple., - Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou définis).
Chez les patients, qui n'ont pas reçu Quibron SR au cours des dernières 24 heures, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse, déterminer, si la concentration sérique <10 mcg / mL, qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL, qui indique le besoin, retarder le début d'une perfusion IV constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie prévue (e) être réalisée., environ 4 heures chez les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes sans fumée; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique en RRS.
Si un patient a reçu Quibron SR au cours des dernières 24 heures, la concentration sérique doit être mesurée avant qu'une dose intraveineuse ne soit administrée pour garantir sa sécurité. Si aucune dose de charge n'est administrée (c'est à dire., la concentration sérique de quibron SR est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. En revanche, si une dose de charge est administrée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour des conseils dans la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang et un troisième échantillon doivent être obtenus après la dose de charge, une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé..
Une fois les procédures susmentionnées liées au début de la perfusion intraveineuse de quibron SR terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour déterminer la concentration de quibron SR doivent être obtenus à des intervalles de 24 heures pendant la durée de la perfusion. Le débit de perfusion de Quibron SR doit être augmenté ou diminué conformément aux taux de Quibron SR dans le sérum.
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité du quibron SR, la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de quibron SR doit être obtenu dès que possible, immédiatement analysé et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par exemple Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de grossesse), la concentration de Quibron SR non lié doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive Quibron SR ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements dans l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompe, il faut veiller à rompre l'effet de pompage avant que le récipient ne soit sec ou qu'une embolie d'air puisse se produire.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse avec des dispositifs stériles. Il est recommandé de remplacer le dispositif d'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, Quibron SR augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl), HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / DL), rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion de cortisol libre dans l'urine (de 44 à 63 mcg. Quibron SR à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de Quibron SR)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de Quibron SR chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente. Quibron SR était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements Quibron SR de souris B6C3F1 ont été administrées à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) altération de la fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés vivants à dose moyenne et élevée sont démontrées.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats Quibron SR F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine basée sur mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Par exemple Lapin). Quibron SR mesurait jusqu'à 400 mg / kg chez les souris CD-1 à des doses orales, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m² - ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg , environ 3,0 fois la dose humaine recommandée en mg / m², pas tératogène. À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
Quibron SR est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de Quibron SR dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson qui consomme 10 à 20 µg / mL de quibron SR par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de quibron SR par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de quibron SR.
Utilisation pédiatrique
Quibron SR est sûr et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). Le débit de perfusion constant de quibron SR intraveineux doit être choisi avec prudence chez les patients pédiatriques, car la clairance du quibron SR varie considérablement de la tranche d'âge des nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison des voies métaboliques immatures du Quibron SR chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est requise pour la sélection des doses et la surveillance fréquente des concentrations sériques du Quibron SR lorsque le Quibron SR est prescrit aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de Quibron SR que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance du Quibron SR est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de Quibron SR en réponse à un débit de perfusion de Quibron SR donné. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration totale de quibron SR dans le sérum sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent être plus sensibles aux effets toxiques de Quibron SR que les patients plus jeunes même après un surdosage chronique. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de Quibron SR chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration en SR en sérum-quibron à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET application). Un débit de perfusion en Quibron SR supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisamment réduite dans ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut survenir. les avantages et les risques de l'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (à terme et prématurés)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque <br /> Cor-pulmonale
Fièvre; & ge; 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus basses pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Arrêt de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la théophylline (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et une concentration sérique de théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre l'administration, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel le médecin peut dire au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices sur les doses, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline ne fait guère d'utilisation supplémentaire pour le bêta par inhalation dans ces circonstances2 -agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération prolongée peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au médecin immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml. Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 & # 38; Micro; Eq / L à 800 & micro; Eq / L, Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de tri-iodhyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements théophyllins de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) altération de la fertilité, ce qui est dû à une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de naissances vivantes dans les émissions de chiots à dose moyenne et élevée.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine à mg / m2 base). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
La théophylline a produit des effets tératogènes dans des études dans lesquelles des souris, des rats et des lapines gravides ont été dosés pendant l'organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique était égale et supérieure à 100 mg / kg (à peu près égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base) pendant l'organogenèse pour fendre le palais et les anomalies numériques. Une microméliade, une micrognathie, un pied bosselé, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - être basé.
Dans une étude chez le rat dosé de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ le double de la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m)2 - base) pour les anomalies numériques. Une embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour a été générée (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques dans d'autres fentes palatines et était embryo-tal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car la clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline se situe chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux adultes des garçons en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes qui sont répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les personnes âgées (voir PRÉCAUTIONS, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est toujours symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies et changements simultanés de la physiologie normale (voir tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau I: Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline par rapport à l'âge et à l'évolution des conditions physiologiques¶
Caractéristiques de la population | clairance corporelle totale * moyenne (plage) et poignard; & poignard; (mL / kg / min) | Demi-vie (plage) et poignard; & poignard; (h) |
Âge | ||
Âge postnatal prématuré 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal de 25 à 57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm nourrissons | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR † | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
16-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) par ailleurs en bonne santé | ||
Asthmatique non-fumeur | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 ans, stable | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Non fumeur> 1 an | ||
BPCO avec cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR & poignard; |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR & poignard; | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et une consommation quotidienne de bœuf avec des glucides. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. Après une dose unique de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / ml) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité des concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 µg / ml) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est soumise à aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline sont toutes deux limites de capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes, pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Il n'est pas possible de prédire avec précision la dose dépendante du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori, mais chez les patients présentant des taux de clairance initiale très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (40 heures en moyenne) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue à un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures supposée. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.
Aperçu
La pharmacocinétique de Quibron SR est très différente chez les patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de Quibron SR. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de quibron SR chez les patients gravement malades qui reçoivent Quibron SR par voie intraveineuse (par exemple., à intervalles de 24 heures). Des mesures plus fréquentes doivent être prises au début du traitement et s'il existe une maladie qui peut modifier considérablement la clairance du quibron SR (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Tableau l. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de Quibron SR par rapport à l'âge et aux conditions physiologiques modifiées.¶
Caractéristiques de la population | Dégagement total du corps * Moyenne (plage) † † (mL / kg / min) | Moyenne demi-vie (plage) † † (h) |
Âge | ||
Nouveau-nés prématurés | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 3-15 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
âge postnatal 25-57 jours | NR & poignard; | 25,7 (25-26,5) |
Enfants à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR & poignard; | 11 (6-29) |
âge postnatal 3-30 semaines | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,6 (0,8-2,4) | NR & poignard; |
4-12 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR & poignard; |
13-15 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 ans | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultes (16-60 ans) asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Personnes âgées (> 60 ans) Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
BPCO -> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
BPCO avec fibrose kystique pulmonaire cor (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR & poignard; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrhose de la maladie du foie | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse-1. trimestre | NR & poignard; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hypothyroïdie de la maladie thyroïdienne | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. <br /> * La clairance efface complètement le volume de sang de Quibron SR dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées en concentrations sériques de quibron SR <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Plage signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) où la plage réelle n'est pas signalée. † NR = non ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane |
Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance du Quibron SR est augmentée et la demi-vie est réduite par des régimes riches en glucides / protéines, une nutrition parentérale et la consommation quotidienne de glucides. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de Quibron SR
<
Dès que Quibron SR entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le Quibron SR non consolidé est distribué dans toute l'eau corporelle, mais est mal distribué dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de Quibron SR est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. Quibron SR est libéré librement par le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive quibron SR approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Le volume de distribution de Quibron SR augmente, principalement en raison d'une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, chez les bébés prématurés, les patients cirrhotiques, l'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité à des concentrations totales (liées + non liées) de Quibron SR dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / mL) en raison de concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient dont la liaison au quibron SR est diminuée peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration entière de Quibron SR est mesurée dans le sérum, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de quibron SR offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de quibron SR. En général, les concentrations de quibron SR non lié doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de Quibron SR est méthylée en N à la caféine. La déméthylation du Quibron SR en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites du quibron SR ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de Quibron SR et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de Quibron SR non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de quibron SR non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation Quibron SR sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme du quibron SR, une non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients présentant des concentrations sériques de quibron SR <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de quibron SR avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes ,pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de quibron SR (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de Quibron SR chez les patients a priori n'est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c'est à dire., les faibles concentrations sériques de quibron SR à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans les taux sériques de quibron SR en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de Quibron SR est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de Quibron SR est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que le petit Quibron SR est excrété sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de Quibron SR (c'est à dire., La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas dans les valeurs cliniquement significatives même dans les maladies rénales terminales, chez l'adulte et l'enfant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'insuffisance rénale> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de Quibron SR, qui est excrétée sous forme inchangée de Quibron SR et de caféine chez les nouveau-nés avec une fonction rénale réduite dans l'urine, nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de Quibron SR chez les nouveau-nés avec une fonction rénale réduite ( voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Chez un patient, qui n'a pas reçu de Quibron SR au cours des dernières 24 heures, une dose de charge de quibron SR intraveineux de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, générer une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Chez les adultes sans fumée, le début d'une perfusion intraveineuse constante de quibron SR de 0,4 mg / kg / h après la dose de charge conduit à une concentration moyenne à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7-26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaire, si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg Quibron SR, suivi d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. (Voir DOSAGE et ADMINISTRATION.)
Aperçu
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. La théophylline n'est soumise à aucune élimination présystémique notable, est librement distribuée dans les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le foie.
La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l'âge, le sexe, le poids corporel ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies simultanées et changements dans la physiologie normale (voir Tableau I) et l'administration simultanée d'autres médicaments (voir Tableau II) modifier considérablement les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline. Certaines études ont également signalé une variabilité du métabolisme au sein du sujet, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par ex., à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par ex., tous les 6-12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en cas de maladie susceptible de modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Tableau I. Moyenne et plage de clairance corporelle totale et demi-vie de la théophylline en termes d'âge et de conditions physiologiques modifiées.¶
caractéristiques de la population | libération totale du corps * Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (mL / kg / min) | Demi-vie Moyenne (plage)& Dague; & Dague; (h) |
Âge | ||
Bébés prématurés | ||
âge postnatal 3-15 jours | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
âge postnatal 25-57 jours | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9.4-30.6) |
Les tout-petits à terme | ||
âge postnatal 1-2 jours | NR& Dague ; | 25,7 (25-26,5) |
âge postnatal 3-30 semaines | NR† | 11 (6-29) |
Enfants | ||
1-4 ans | 1,7 (0,5-2,9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 ans) | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 ans | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 ans | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultes (16-60 ans) | ||
asthmatiques non-fumeurs par ailleurs sains! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Personnes âgées (> 60 ans) | ||
Non-fumeurs ayant une fonction cardiaque, hépatique et rénale normale | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Maladie simultanée ou état physiologique modifié | ||
Œdème pulmonaire aigu | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
MPOC> 60 ans, stable non-fumeur> 1 an | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
MPOC avec cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose kystique (14-28 ans) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fièvre liée aux maladies respiratoires virales aiguës (enfants de 9 à 15 ans) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Maladie du foie - cirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hépatite aiguë | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Grossesse - 1ère. trimestre | NR& Dague ; | 8,5 (3,1-13,9) |
2e. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3e. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Séparation avec défaillance multi-organes | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Thyroïde - hypothyroïde | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyroïdie | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Pour diverses populations de patients nord-américains à partir de rapports de littérature. Différents taux d'élimination et les exigences posologiques qui en résultent ont été observés chez d'autres peuples. * La clairance efface complètement le volume de sang de la théophylline dans le foie en une minute. Les valeurs énumérées ont été généralement déterminées à des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL; la clairance peut diminuer et la demi-vie peut augmenter à des concentrations sériques plus élevées en raison de la pharmacocinétique non linéaire. † et poignard; Zone signalée ou plage estimée (moyenne ± 2 ET) si la zone réelle n'est pas signalée. † NR = non déclaré ou non déclaré dans un format comparable. ** Médiane Remarque: en plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie est réduite par les régimes pauvres en glucides / protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de frites de charbon de bois. Un régime riche en glucides / pauvre en protéines peut réduire la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline. |
Absorption
La théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide avec libération immédiate. Après une dose unique avec libération immédiate de 5 mg / kg chez l'adulte, une concentration sérique maximale moyenne d'environ 10 mcg / mL (plage de 5 à 15 mcg / mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La co-administration de théophylline avec des aliments ou des antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de la théophylline des formes posologiques avec libération immédiate.
Les capsules Quibron SR (capsule anhydre théophylline) ® contiennent des centaines de perles enrobées de théophylline. Chaque perle est un système de retard de libération étendu individuel. Une fois les capsules dissoutes, ces perles sont libérées et distribuées dans le tractus gastro-intestinal, ce qui minimise la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline à un certain point.
Dans une étude multidose de 6 jours avec 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline compris entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avait jeûné pendant la nuit et 2 heures après le dîner du matin, Quibron SR (Capsule anhydre de théophylline) ® une fois par jour, à une dose de 1500 mg, a produit des taux sériques de théophylline, dans la plage comprise entre 5,7 mcg / mL et 22 µg / mL. Les valeurs minimales et maximales moyennes sont de 11,6 mcg / mL et 18,1 mcg / mL avec une différence minimale moyenne de 6,5 mcg / mL. Le pourcentage moyen de fluctuation [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] est de 80%. Une étude de 24 heures sur une dose unique a montré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques lorsque la dose est passée de 600 à 1500 mg.
La prise de Quibron SR (capsule de théophylline anhydre) ® avec un repas riche en graisses peut entraîner une augmentation significative du taux de sérum maximal et du degré de résorption de la théophylline par rapport à l'administration au jeûne (voir PRÉCAUTIONS, interactions avec les médicaments / aliments).
Après l'administration d'une dose unique (8 mg / kg) de Quibron SR (capsule de théophylline anhydre) & reg; à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et ont reçu 2 heures après la dose du matin, concentrations sériques maximales de théophylline de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL. La quantité de dose absorbée était d'environ 13% après 3 heures, 31% après 6 heures, 55% après 12 heures, 70% après 16 heures et 88% après 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité théophylline de Quibron SR (capsule anhydre théophylline) ® était comparable au produit à libération prolongée de 12 heures le plus courant lorsque les deux produits étaient administrés toutes les 12 heures.
Distribution
Une fois que la théophylline entre dans le cycle systémique, environ 40% sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. La théophylline non liée est distribuée dans toute l'eau corporelle, mais est mal répartie dans la graisse corporelle. Le volume de distribution apparent de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline est libérée librement via le placenta, le lait maternel et le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas fiables pour la surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline, principalement due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, survient chez les bébés prématurés, les patients atteints de cirrhose du foie, d'azidémie non corrigée, les personnes âgées et les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut présenter des signes de toxicité dans les concentrations sériques totales (liées + non liées) de théophylline dans la plage thérapeutique (10-20 mcg / ml) en raison des concentrations accrues du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une liaison théophylline réduite peut avoir une concentration sous-thérapeutique totale du médicament, tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se situe dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration sérique entière de théophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de la dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une liaison protéique réduite, la mesure de la concentration sérique non liée de théophylline offre un moyen d'ajustement de la dose plus fiable que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline. En général, les concentrations de théophylline non liée doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / mL
Métabolisme
Après administration orale, la théophylline n'est soumise à aucune élimination mesurable du premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation en 1-méthylxanthine et 3-méthylxanthine et hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée en acide 1-méthylurique par la xanthine oxydase. Environ 6% d'une dose de théophylline est N-méthylée en caféine. La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que le cytochrome P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation en acide 1,3-diméthylurique. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit par un cytochrome étroitement apparenté. La voie de la N-déméthylation est manquante chez les nouveau-nés, tandis que la fonction de la voie de l'hydroxylation est clairement médiocre. L'activité de ces itinéraires augmente lentement d'un an pour atteindre un niveau maximum.
La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg / mL. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s'accumuler à des concentrations correspondant à la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine ne sont généralement pas détectables chez les adultes, quelle que soit leur fonction rénale. Chez les nouveau-nés, la caféine peut s'accumuler à des concentrations qui correspondent à la concentration de théophylline non métabolisée et ont donc un effet pharmacologique.
Les capacités sont limitées à la fois les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation théophylline. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, une non-linéarité d'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline <10 mcg / mL. Parce que cette non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, c'est conseillé, augmenter ou diminuer la dose en petites étapes ,pour obtenir les changements souhaités des concentrations sériques de théophylline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dépendance à la dose du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n'est pas possible, mais chez les patients avec des taux de clairance initiaux très élevés (c.-à-d. de faibles concentrations sériques de théophylline à l'état d'équilibre à des doses supérieures à la moyenne) sont les plus susceptibles de provoquer des changements majeurs dans la concentration sérique de théophylline en réponse aux changements de dose.
Élimination
Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. En plus des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Les autres sont principalement excrétés sous forme d'acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d'acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%) dans l'urine%). Parce que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et parce que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d.La caféine, la 3-méthylxanthine) ne s'accumule pas à des niveaux cliniquement significatifs même en raison de la maladie rénale terminale, aucun ajustement posologique de l'insuffisance rénale n'est nécessaire chez les adultes et les enfants> 3 mois. En revanche, la grande proportion de la dose de théophylline excrétée dans l'urine sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Concentrations sériques à l'état d'équilibre
Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 à 65 heures (moyenne 40 heures) chez l'adulte. À l'état d'équilibre, la concentration minimale moyenne attendue pour un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures est d'environ 60% de la concentration maximale moyenne, avec une demi-vie théophylline moyenne de 8 heures supposée. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients présentant une clairance théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance théophylline élevée et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures, tels que les enfants âgés de 1 à 9 ans, la concentration sérique minimale de théophylline ne peut être que de 30% du pic avec un intervalle posologique de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dose plus long (8-12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.