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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
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Étant donné que Quetiapina Winthrop a plusieurs indications, le profil de sécurité doit être pris en compte en termes de diagnostic de chaque patient et de dose à administrer.
Population pédiatrique
Quetiapina Winthrop n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de données pour soutenir l'utilisation dans ce groupe d'âge. Des études cliniques ont montré, cela en plus du profil de sécurité bien connu, qui a été trouvé chez l'adulte, certains événements indésirables étaient plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (augmentation de l'appétit, Augmentation de la prolactine sérique, Vomit, rhinite et syncope ) ou avoir des effets différents sur les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité) et un a été identifié, cela n'a pas été observé auparavant dans les études chez l'adulte (augmentation de la pression artérielle chez les adultes).).
Des changements dans les tests de la fonction thyroïdienne ont également été observés chez les enfants et les adolescents.
De plus, les effets à long terme du traitement par Quetiapina Winthrop sur la croissance et la maturation après 26 semaines n'ont pas été étudiés. Les effets à long terme sur le développement cognitif et comportemental ne sont pas connus.
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo avec des enfants et des adolescents, Quetiapina Winthrop a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour la schizophrénie, la manie bipolaire et la dépression bipolaire.
Suicide / pensées suicidaires ou détérioration clinique:
La dépression des troubles bipolaires est associée à un risque accru de suicide, de suicide et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu'à une rémission importante. Étant donné qu'une amélioration ne peut pas se produire au cours des premières semaines ou plus du traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce qu'une telle amélioration se produise. L'expérience clinique générale est que le risque de suicide peut augmenter aux premiers stades de la récupération.
De plus, en raison des facteurs de risque connus de la maladie à traiter, les médecins devraient tenir compte du risque potentiel d'événements liés au suicide après l'arrêt brutal du traitement par Quetiapina Winthrop.
D'autres troubles psychiatriques prescrits pour Quetiapina Winthrop peuvent également être associés à un risque accru d'événements liés au suicide. De plus, ces conditions peuvent être comorbides dans les épisodes dépressifs sévères. Les mêmes précautions que celles observées dans le traitement des patients présentant des épisodes dépressifs sévères doivent donc être prises en compte lors du traitement de patients souffrant d'autres troubles psychiatriques.
Il est connu que les patients ayant des antécédents d'événements suicidaires ou les patients qui ont un niveau significatif de pensées suicidaires avant le début du traitement sont plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Une méta-analyse des essais cliniques contrôlés contre placebo avec des antidépresseurs chez l'adulte Les patients souffrant de troubles psychiatriques ont montré un risque accru de comportement suicidaire avec des antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients de moins de 25 ans.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients à haut risque, doit accompagner la pharmacothérapie, en particulier en début de traitement et après les changements de dose. Les patients (et les soignants) doivent être informés de la nécessité de surveiller l'aggravation clinique, le comportement ou les pensées suicidaires et les changements de comportement inhabituels et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes surviennent.
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo plus courts chez des patients présentant des épisodes dépressifs sévères de trouble bipolaire, un risque accru d'événements suicidaires a été observé chez des garçons adultes (plus de 25 ans) traités par Quetiapina Winthrop par rapport à ceux traités par placebo (3, 0% contre. 0%).
Risque métabolique
Compte tenu du risque observé d'aggravation de votre profil métabolique, y compris les changements de poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides, qui ont été identifiés dans les essais cliniques, les paramètres métaboliques des patients doivent être évalués au moment du traitement et les modifications de ces paramètres doivent être régulièrement vérifié pendant le traitement.).
Symptômes extrapyramidaux :
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo chez des patients adultes, Quetiapina Winthrop a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez des patients traités pour des épisodes dépressifs sévères de trouble bipolaire.
L'utilisation de Quetiapina Winthrop a été associée au développement de l'akathisie, qui se caractérise par une agitation subjectivement inconfortable ou stressante et un besoin de mouvement, souvent accompagné de l'incapacité de s'asseoir ou de rester immobile. Cela se produira très probablement au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation de la dose peut être désavantageuse chez les patients qui développent ces symptômes.
Dyskinésie tardive:
En cas de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, une réduction de la dose ou l'arrêt de la culture de la quétiapine doit être envisagé. Les symptômes de la dyskinésie tardive peuvent s'aggraver ou même apparaître après l'arrêt du traitement..
Somnolence et étourdissements:
Le traitement par Quetiapina Winthrop a été associé à la somnolence et aux symptômes associés tels que la sédation. Dans les études cliniques pour traiter les patients souffrant de dépression bipolaire, le début était généralement dans les 3 premiers jours du traitement et était principalement d'intensité légère à modérée. Les patients souffrant de dépression bipolaire qui présentent une somnolence sévère peuvent avoir besoin d'un contact plus fréquent pendant au moins 2 semaines à compter du début de la somnolence ou jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent et que l'arrêt du traitement soit envisagé.
Hypotension orthostatique:
Le traitement par Quetiapina Winthrop a été associé à une hypotension orthostatique et à des étourdissements connexes qui, comme la somnolence, se sont généralement produits pendant la phase initiale de titration de la dose. Cela pourrait augmenter la survenue de blessures par accident (chute), en particulier chez les personnes âgées. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence jusqu'à ce qu'ils connaissent les effets possibles du médicament.
Quetiapina Winthrop doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues, de maladies cérébrovasculaires ou d'autres maladies prédisposant à l'hypotension. Une réduction de la dose ou une titration plus progressive doit être envisagée en cas d'hypotension orthostatique, en particulier chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires sous-jacentes.
Syndrome d'apnée du sommeil :
Un syndrome d'apnée du sommeil a été signalé chez des patients atteints de Quetiapina Winthrop. Chez les patients recevant de l'apnée, par ex. patients en surpoids / obèses ou masculins, le thinthrop de quétiapina doit être utilisé avec des dépresseurs du système nerveux central qui ont des antécédents de risque de sommeil.
Saisies:
Dans les essais cliniques contrôlés, il n'y avait aucune différence dans la fréquence des crises chez les patients traités par Quetiapina Winthrop ou placebo. Aucune donnée disponible sur la fréquence des crises chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions.
Syndrome neuroleptique malin:
Le syndrome neuroleptique malin a été associé à un traitement antipsychotique, y compris Quetiapina Winthrop. Les manifestations cliniques comprennent l'hyperthermie, l'état mental modifié, la raideur musculaire, l'instabilité autonome et l'augmentation de la créatine phosphokinase. Dans un tel cas, Quetiapina Winthrop doit être arrêté et un traitement médical approprié doit être fourni.
Neutropénie sévère et agranulocytose:
Une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <0,5 X 109 / L) a rarement été rapportée dans les études cliniques avec Quetiapina Winthrop. La plupart des cas de neutropénie sévère sont survenus quelques mois après le début du traitement par cetiapina Winthrop. Il n'y avait pas de relation posologique évidente. Certains cas ont été mortels au cours de l'expérience post-commercialisation. Les facteurs de risque possibles de neutropénie sont le faible nombre préexistant de globules blancs (WBC) et les antécédents de neutropénie induite par le médicament. Toutefois, certains cas sont survenus chez des patients sans facteurs de risque préexistants sur Quetiapina Winthrop doivent être arrêtés chez les patients présentant un nombre de neutrophiles <1,0 X 109 / L. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'infection, et il devrait suivre le nombre de neutrophiles (jusqu'à ce que vous dépassez 1,5 X 109 / L)..
La neutropénie doit être envisagée chez les patients infectés ou fiévreux, en particulier s'il n'y a pas de facteurs prédisposants évidents, et doit être traitée cliniquement de manière appropriée.
Les patients doivent être avisés de signaler des signes / symptômes compatibles avec une agranulocytose ou une infection (par ex. fièvre, faiblesse, léthargie ou mal de gorge) immédiatement à tout moment pendant le traitement par Quetiapina Winthrop. Ces patients doivent avoir un nombre de WBC et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) effectués immédiatement, surtout s'il n'y a pas de facteurs prédisposants
Effets anticholinergiques (muscariniques):
NorQuetiapina Winthrop, un métabolite actif de Quetiapina Winthrop, a une affinité modérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cela contribue aux effets des effets indésirables et anticholinergiques lorsque Quetiapina Winthrop est utilisé aux doses recommandées, lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments ayant un effet anticholinergique et lors de l'arrêt d'un surdosage. Quetiapina Winthrop doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des médicaments anticholinergiques (muscariniques). Quetiapina Winthrop doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie prostatique cliniquement significative, une obstruction intestinale ou des maladies apparentées, une pression intraoculaire accrue ou un glaucome à angle étroit.
Interactions
La co-administration de Quetiapina Winthrop avec un inducteur d'enzymes hépatiques puissant tel que la carbamazépine ou la phénytoïne réduit considérablement les concentrations plasmatiques de Quetiapina Winthrop, ce qui pourrait affecter l'efficacité du traitement par Quetiapina Winthrop. Les patients recevant un inducteur d'enzymes hépatiques ne doivent commencer le traitement par Quetiapina Winthrop que si le médecin estime que l'utilisation de Quetiapina Winthrop l'emporte sur les risques de retrait de l'inducteur d'enzymes hépatiques. Il est important que chaque changement de l'inducteur soit progressif et, si nécessaire, remplacé par un non-inducteur (par ex. valproate de sodium).
Poids
Un gain de poids a été rapporté chez des patients traités par Quetiapina Winthrop et doit être surveillé et traité comme cliniquement approprié conformément aux directives antipsychotiques utilisées.
Hyperglycémie
Une hyperglycémie et / ou une aggravation du diabète parfois associée à une acidocétose ou un coma a été rarement rapportée, y compris certains cas mortels. Dans certains cas, une augmentation précédente du poids corporel a été signalée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique adéquate est recommandée selon les directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités par un antipsychotique, y compris Quetiapina Winthrop, doivent être dépistés pour détecter les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et pour les patients atteints de diabète sucré ou pour les facteurs de risque de diabète sucré pour surveiller régulièrement l'aggravation du glucose le contrôle sera. Le poids doit être surveillé régulièrement.
Lipides
Les études cliniques avec Quetiapina Winthrop ont vu une augmentation des triglycérides, des LDL et du cholestérol total, et une diminution du cholestérol HDL. Les modifications lipidiques doivent être traitées cliniquement de manière appropriée.
Extension QT
Dans les essais cliniques et l'utilisation du RCP, Quetiapina Winthrop n'a pas été associée à une augmentation soutenue des intervalles QT absolus. Après la commercialisation, a signalé un allongement de l'intervalle QT avec Quetiapina Winthrop à des doses thérapeutiques et un surdosage. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsque Quetiapina Winthrop est prescrite soit chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, soit dans les antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT. Il faut également être prudent lorsque Quetiapina Winthrop est prescrit avec des médicaments connus pour augmenter l'intervalle QT, ou avec des neuroleptiques concomitants, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients atteints du syndrome congénital de QT long, d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie.
Cardiomyopathie et myocardite
Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées dans les essais cliniques, mais aucune relation causale avec Quetiapina Winthrop n'a été trouvée au cours de l'expérience post-commercialisation. Le traitement par Quetiapina Winthrop doit être réévalué chez les patients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite.
Retrait
Des symptômes de sevrage aigus tels que l'insomnie, les nausées, les maux de tête, la diarrhée, les vomissements, les étourdissements et l'irritabilité ont été décrits après l'arrêt brutal de Quetiapina Winthrop. Un retrait progressif sur une période d'au moins une à deux semaines est conseillé.
Patients âgés atteints de psychose liée à la démence
Quetiapina Winthrop n'est pas approuvée pour le traitement des psychoses liées à la démence.
Des études randomisées contrôlées contre placebo dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques ont vu un risque environ trois fois plus élevé d'effets secondaires cérébrovasculaires. Le mécanisme de ce risque accru est inconnu. Un risque accru ne peut être exclu pour d'autres antipsychotiques ou d'autres populations de patients. Quetiapina Winthrop doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Une méta-analyse des antipsychotiques atypiques a rapporté que les patients âgés atteints de psychose liée à la démence présentent un risque accru de décès par rapport au placebo. Dans deux études de 10 semaines contrôlées contre placebo sur la quétiapine dans la même population de patients (n = 710; âge moyen: 83 ans; plage: 56-99 ans), cependant, l'incidence de la mortalité chez les patients traités par Quetiapina Winthrop était de 5,5% contre 3,2% dans le groupe placebo. Ces données n'établissent pas de lien de causalité entre le traitement par Quetiapina Winthrop et la mort chez les personnes âgées atteintes de démence.
Dysphagie
La dysphagie a été rapportée avec Quetiapina Winthrop.
Quetiapina Winthrop doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.
Constipation et obstruction intestinale
La constipation est un facteur de risque d'obstruction intestinale. La constipation et l'obstruction intestinale ont été rapportées avec Quetiapina Winthrop. Cela comprend les rapports mortels chez les patients à risque plus élevé d'obstruction intestinale, y compris ceux recevant plusieurs médicaments concomitants qui réduisent la motilité intestinale et / ou peuvent ne pas signaler de symptômes de constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale / iléus doivent être étroitement surveillés et traités d'urgence.
Thromboembolie veineuse (VTE)
Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des antipsychotiques.
Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques ont généralement acquis des facteurs de risque de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Quetiapina Winthrop et les mesures préventives prises.
Pancréatite
Une pancréatite a été rapportée dans les essais cliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation. Parmi les rapports post-commercialisation, bien que tous les cas n'aient pas été confondus par des facteurs de risque, de nombreux patients avaient des facteurs connus pour être associés à la pancréatite, tels que l'augmentation des triglycérides, des calculs biliaires et de la consommation d'alcool.
Informations supplémentaires
Les données de Quetiapina Winthrop en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères sont limitées; la thérapie combinée était bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la semaine 3.
Abus et abus
Des cas d'abus et d'abus ont été signalés. Il faut être prudent lors de la prescription de Quetiapina Winthrop à des patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues.
Lactose
Les comprimés de Quetiapina Winthrop contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Symptômes
En général, les signes et symptômes signalés étaient ceux qui résultaient d'une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active, à savoir la somnolence et la sédation, la tachycardie et l'hypotension, et les effets anticholinergiques.
Un surdosage peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, des convulsions, un état épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, une rétention urinaire, une confusion, un délire et / ou une excitation, un coma et la mort.).
Gestion du surdosage
Il n'y a pas d'antidote spécifique à Quetiapina Winthrop. S'il y a des signes graves, la possibilité d'une participation multiple au médicament doit être envisagée et un traitement intensif est recommandé, y compris la mise en place et l'entretien d'une voie aérienne sûre, la garantie d'un apport et d'une ventilation adéquats en oxygène, ainsi que la surveillance et le soutien du système cardiovasculaire.
Sur la base de la littérature publique, les patients atteints de delérium et d'agitation et d'un syndrome anticholinergique clair peuvent être traités avec de la physostigmine, 1-2 mg (sous surveillance ECG continue). Ceci n'est pas recommandé comme traitement standard en raison des effets négatifs possibles de la physostigmine sur la conductivité cardiaque. La physostigmine peut être utilisée en l'absence d'aberrations ECG. N'utilisez pas de physostigmine pour les dysrythmies, les blocs cardiaques ou les extensions QRS.
Bien que la prévention de l'absorption en cas de surdosage n'ait pas été étudiée, un lavage gastrique peut être indiqué pour un empoisonnement sévère et, si possible, effectué dans l'heure suivant sa prise. L'administration de charbon actif doit être envisagée.
Si Quetiapina Winthrop est surdosée, l'hypotension réfractaire doit être traitée avec des mesures appropriées telles que des fluides intraveineux et / ou des sympathomimétiques. L'épinéphrine et la dopamine doivent être évitées car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension lors de l'ajustement du blocage alpha induit par la vinthrop de la quétiapina.
Une surveillance et une surveillance médicales étroites doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
Classe pharmacothérapeutique: antipsychotiques.
Code ATC: N05A H04
Mécanisme d'action:
Quetiapina Winthrop est un antipsychotique atypique. Quetiapina Winthrop et le plasmamétabolit humain actif norQuetiapina Winthrop interagissent avec une large gamme de récepteurs de neurotransmetteurs. Quetiapina Winthrop et norQuetiapina Winthrop présentent une affinité pour les récepteurs de la sérotonine cérébrale (5HT2) et de la dopamine D1 et D2. C'est cette combinaison d'antagonisme des récepteurs avec une sélectivité plus élevée pour le 5HT2 par rapport aux récepteurs D2 qui contribueraient aux propriétés antipsychotiques cliniques et à un faible effet secondaire extrapyramidal (EPS) de Quetiapina Winthrop par rapport aux antipsychotiques typiques. Quetiapin Winthrop et norQuetiapina Winthrop n'ont aucune affinité significative pour les récepteurs de la benzodiazépine, mais une affinité élevée pour les récepteurs alpha1 histaminergiques et adrénergiques, une affinité modérée pour les récepteurs alpha2 adrénergiques. Quetiapina Winthrop a également peu ou pas d'affinité pour les récepteurs muscariniques, tandis que norQuetiapina Winthrop a une affinité modérée à élevée pour plusieurs récepteurs muscariniques, ce qui peut expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques). L'inhibition du NET et les effets agonistes partiels sur les sites 5HT1A par norQuetiapina Winthrop peuvent contribuer à l'efficacité thérapeutique de Quetiapina Winthrop en tant qu'antidépresseur.
Effets pharmacodynamiques:
Quetiapina Winthrop est active dans les tests d'activité antipsychotique tels que l'évitement conditionnel. Il bloque également les effets des agonistes de la dopamine, mesurés comportementalement ou électrophysiologiquement, et augmente les concentrations de métabolites de la dopamine, un indice neurochimique du blocage des récepteurs D2.
Dans les tests précliniques, les prédictions EPS, Quetiapina Winthrop diffère des antipsychotiques atypiques et a un profil atypique. Quetiapina Winthrop ne produit pas d'hypersensibilité aux récepteurs de la dopamine D2 après administration chronique. Quetiapina Winthrop produit une catalepsie faible à des doses efficaces de blocage des récepteurs de la dopamine D2. Quetiapina Winthrop présente une sélectivité pour le système limbique en créant un blocus de dépolarisation du mésolimbique, mais pas des neurones contenant de la dopamine nigrostriatale après administration chronique. Quetiapina Winthrop a une adhérence dystonique minimale chez les singes cébus sensibilisés à l'halopéridol ou naïfs de drogue après administration aiguë et chronique..
Efficacité clinique:
Schizophrénie
Dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo, il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement par Quetiapina Winthrop et placebo dans l'incidence de l'EPS ou l'utilisation simultanée d'anticholinergiques chez les patients atteints de schizophrénie utilisant des doses variables de Quetiapina Winthrop. Une étude contrôlée contre placebo pour évaluer des doses fixes de Quetiapina Winthrop dans la plage de 75 à 750 mg / jour n'a montré aucune preuve d'une augmentation de l'EPS ou de l'utilisation d'anticholinergiques simultanés. L'efficacité à long terme de Quetiapina Winthrop IR pour la prévention des rechutes schizophrènes n'a pas été prouvée dans les études cliniques en aveugle. Dans les études ouvertes, Quetiapina Winthrop a été efficace chez les patients atteints de schizophrénie afin de maintenir l'amélioration clinique pendant la poursuite du traitement chez les patients qui ont répondu pour la première fois au traitement, ce qui indique une efficacité à long terme.
Trouble bipolaire
Dans quatre études cliniques contrôlées contre placebo, dans laquelle des doses de Quetiapina Winthrop jusqu'à 800 mg / jour pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, deux en monothérapie et en association avec le lithium ou le divalproex, ont été évalués, il n'y avait aucune différence entre le Quetiapina Winthrop et le groupe de traitement placebo dans l'incidence de l'EPS ou l'utilisation simultanée d'anticholinergiques.
Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, Quetiapina Winthrop a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo pour réduire les symptômes maniaques après 3 et 12 semaines dans deux études de monothérapie. Aucune donnée d'études à long terme ne démontre l'efficacité de Quetiapina Winthrop pour prévenir les épisodes maniaques ou dépressifs ultérieurs. Les données de Quetiapina Winthrop en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères après 3 et 6 semaines sont limitées; cependant, la thérapie combinée était bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la semaine 3. Une deuxième étude n'a montré aucun effet additif à la semaine 6.
La dose médiane moyenne de Quetiapina Winthrop au cours de la dernière semaine était d'environ 600 mg / jour chez les répondeurs et environ 85% des répondeurs étaient dans la plage de doses de 400 à 800 mg / jour.
Dans 4 études cliniques d'une durée de 8 semaines chez des patients présentant des épisodes dépressifs modérés à sévères de trouble bipolaire I ou bipolaire II, Quetiapina Winthrop IR était de 300 mg et 600 mg significativement supérieur aux patients sous placebo pour les mesures des résultats pertinentes: amélioration moyenne du MADRS et pour cette adresse définie comme une amélioration d'au moins 50% du score total du MADRS par rapport à la ligne de base. Il n'y avait aucune différence dans l'ampleur de l'effet entre les patients qui ont reçu 300 mg de Quetiapina Winthrop IR et ceux qui ont reçu une dose de 600 mg.
Dans la phase de continuation de deux de ces études, il a été démontré que le traitement à long terme des patients qui ont répondu à Quetiapina Winthrop IR 300 ou 600 mg par rapport au traitement placebo était efficace en termes de symptômes dépressifs, mais pas en termes de symptômes maniaques.
Dans deux études de prévention des récidives, dans lequel Quetiapina Winthrop a été étudié en association avec des stabilisateurs d'humeur chez des patients maniaques, épisodes d'humeur dépressifs ou mixtes, la combinaison avec Quetiapina Winthrop était supérieure à la monothérapie pour les stabilisateurs d'humeur afin de prolonger le temps jusqu'à ce qu'un événement d'humeur se retire (maniaque, mixte ou dépressif). Quetiapina Winthrop a été administrée deux fois par jour de 400 mg à 800 mg par jour en association avec du lithium ou du valproate.
Dans une étude randomisée de 6 semaines avec du lithium et de la quétiapine Winthrop XR par rapport au placebo et à la quétiapine Winthrop XR chez des patients adultes atteints de manie aiguë, la différence dans l'amélioration moyenne du YMRS entre le groupe lithium-add-on et le placebo était frauduleuse - add-on groupe 2,8 points et la différence en% répondeur (défini comme une amélioration de 50% par rapport au YMRS de base) Fraude 11% (79% dans le groupe complémentaire lithium contre. 68% dans le groupe complémentaire placebo).
Dans une étude à long terme (jusqu'à 2 ans de traitement) pour évaluer la prévention des récidives chez les patients atteints d'épisodes d'humeur maniaques, dépressifs ou mixtes, le placebo Quetiapina Winthrop était supérieur au temps de récurrence d'un événement d'humeur (maniaque, mixte ou dépressif) chez les patients atteints de trouble bipolaire I-extension. Le nombre de patients atteints d'une fraude aux événements d'humeur 91 (22,5%) dans le groupe Quetiapina Winthrop, 208 (51,5%) dans le groupe placebo et 95 (26,1%) dans les groupes de traitement au lithium ou.. Chez les patients répondant à Quetiapina Winthrop, les résultats de la comparaison du traitement continu avec Quetiapina Winthrop avec le passage au lithium ont montré que le passage au traitement au lithium ne semble pas impliquer une augmentation du temps jusqu'à ce qu'un certain événement se reproduise.
Des études cliniques ont montré que le winthrop de quétiapina est efficace dans la schizophrénie et la manie lorsqu'il est administré deux fois par jour, bien que le winthrop de quétiapina ait une demi-vie pharmacocinétique d'environ 7 heures. Ceci est également étayé par les données d'une étude sur la tomographie par émission de positons (TEP), qui a révélé que pour les récepteurs Quetiapina Winthrop, 5HT2 et D2 sont maintenus jusqu'à 12 heures. L'innocuité et l'efficacité de doses supérieures à 800 mg / jour n'ont pas été évaluées.
Sécurité clinique :
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire, l'incidence globale des symptômes extrapyramidaux était similaire à celle du placebo (schizophrénie: 7,8% pour Quetiapina Winthrop et 8,0% pour le placebo; manie bipolaire: 11,2% pour Quetiapina Winthrop et 11,4%. Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez les patients traités par Quetiapina Winthrop que chez les patients traités par placebo dans des essais cliniques à court terme contrôlés contre placebo avec MDD et dépression bipolaire. Dans les études de dépression bipolaire à court terme contrôlées contre placebo, l'incidence globale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9% pour Quetiapina Winthrop contre 3,8% pour le placebo. Dans les études cliniques à court terme contrôlées contre placebo sur la monothérapie pour les troubles dépressifs sévères, l'incidence globale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4% pour Quetiapina Winthrop XR et de 3,2% pour le placebo. Dans une étude de monothérapie contrôlée contre placebo à court terme chez des patients âgés atteints d'un trouble dépressif sévère, l'incidence globale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0% pour Quetiapina Winthrop XR et de 2,3% pour le placebo. Tant dans la dépression bipolaire que dans le MDD, l'incidence des événements indésirables individuels (par ex. acathisie, trouble extrapyramidal, tremblements, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions musculaires involontaires, hyperactivité psychomoteur et raideur musculaire) pas plus de 4% dans chaque groupe de traitement.
À court terme, canettes fixes (50 mg / T à 800 mg / T) études contrôlées contre placebo (de 3 à 8 semaines) La prise de poids moyenne des patients traités par Quetiapina Winthrop était comprise entre 0, 8 kg pour la dose quotidienne de 50 mg et 1, 4 kg pour la dose quotidienne de 600 mg (avec moins d'augmentation pour la dose quotidienne de 800 mg) par rapport à 0, 2 kg pour les patients traités par placebo. Le pourcentage de patients traités par Quetiapina Winthrop qui avaient augmenté> 7% du poids corporel variait de 5,3% pour la dose quotidienne de 50 mg à 15,5% pour la dose quotidienne de 400 mg (avec une augmentation plus faible pour les doses quotidiennes de 600 et 800 mg) par rapport à 3,7% pour.
Une étude randomisée de 6 semaines avec le lithium et la quétiapine Winthrop XR par rapport au placebo et à la quétiapine Winthrop XR chez l'adulte Les patients atteints de manie aiguë ont montré que la combinaison de Quetiapina Winthrop XR avec le lithium entraîne plus d'effets secondaires (63% contre 48% dans Quetiapina Winthrop XR en association avec un placebo). Les résultats de sécurité ont montré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux signalés chez 16,8% des patients du groupe des additifs au lithium et 6,6% du groupe placebo-add-on, dont la majorité étaient signalés par tremblement chez 15,6% des patients du lithium groupe d'additifs et 4,9% dans le groupe d'addistribution placebo. L'incidence de la somnolence était plus élevée dans le Quetiapina Winthrop XR avec le groupe lithium-add-on (12). 7%) par rapport au Quetiapina Winthrop XR avec le groupe d'additifs placebo (5,5%). De plus, un pourcentage plus élevé de patients du groupe lithium-add-on sont traités (8,0%) ont eu une prise de poids (> 7%) à la fin du traitement par rapport aux patients du groupe supplément placebo (4,7%).
Les études de prévention des rechutes à plus long terme ont eu une période d'étiquette ouverte (de 4 à 36 semaines) au cours de laquelle les patients ont été traités par Quetiapina Winthrop, suivie d'une période de retrait aléatoire au cours de laquelle les patients ont été randomisés pour Quetiapina Winthrop ou placebo. Pour les patients randomisés pour Quetiapina Winthrop, la prise de poids moyenne pendant la période en ouvert était de 2,56 kg et à la semaine 48 de la fraude de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg par rapport à la ligne de base en ouvert. Chez les patients randomisés pour un placebo, la prise de poids moyenne pendant la période en ouvert était de 2,39 kg et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 0,89 kg par rapport à la ligne de base en ouvert.
Dans les études contrôlées contre placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence, l'incidence des événements indésirables cérébrovasculaires pour 100 patients-années n'était pas plus élevée chez les patients traités par l'hivers quétiapine que chez les patients traités par placebo.
Dans toutes les études de monothérapie contrôlées contre placebo à court terme chez des patients avec un nombre de neutrophiles> 1,5 X 109 / L, l'incidence d'au moins un passage au nombre de neutrophiles <1,5 X 109 / L, 1,9% était chez des patients traités par Quetiapina Winthrop, contre 1,5% chez les patients sous placebo. La fréquence des décalages vers> 0,5- <1,0 x 109 / L était égale (0,2%) chez les patients traités par Quetiapina Winthrop, comme chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (comparateur ouvert et actif contrôlé par placebo) chez les patients dont le nombre de neutrophiles est> 1,5 X 109 / L, l'incidence d'au moins un passage au nombre de neutrophiles <1,5 x 109 / L était de 2,9% et à <0,5 X 109 / L 0,21%.
Le traitement par Quetiapina Winthrop a été associé à une diminution liée à la dose des taux d'hormones thyroïdiennes. La fréquence des changements de TSH était de 3,2% pour Quetiapina Winthrop contre 2,7% pour le placebo. L'incidence des changements réciproques, potentiellement cliniquement significatifs, de T3 ou T4 et de TSH dans ces études était rare, et les changements observés des niveaux d'hormones thyroïdiennes n'étaient pas associés à une hypothyroïdie cliniquement symptomatique. La réduction du T4 total et gratuit a été maximale au cours des six premières semaines de traitement par Quetiapina Winthrop, sans autre réduction pendant le traitement à long terme. Dans environ 2/3 de tous les cas, l'arrêt du traitement par Quetiapina Winthrop quelle que soit la durée du traitement a été associé à une inversion des effets sur l'ensemble et le T4 libre.
Cataractes / opacification des lentilles
Dans une étude clinique pour évaluer le potentiel cataractogène de Quetiapina Winthrop (200-800 mg / jour) contre la rispéridone (2-8 mg / jour) chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, le pourcentage de patients avec une lineousse accrue était à Quetiapina Winthrop (4%) par rapport à la rispéridone (10%) pas plus élevé chez les patients avec au moins 21 mois d'exposition.
Population pédiatrique
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Quetiapina Winthrop ont été étudiées dans une étude contrôlée contre placebo de 3 semaines sur le traitement de la manie (n = 284 patients des États-Unis âgés de 10 à 17 ans). Environ 45% de la population de patients avait un diagnostic de TDAH supplémentaire. De plus, une étude contrôlée contre placebo de 6 semaines sur le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans les deux études, les patients ayant des responsabilités connues sur Quetiapina Winthrop ont été exclus. Le traitement par Quetiapina Winthrop a commencé à 50 mg / jour et est passé à 100 mg / jour le jour 2; la dose a ensuite été titrée en zieldose (manie 400-600 mg / jour; schizophrénie 400-800 mg / jour) par incréments de 100 mg / jour administrés deux ou trois fois par jour.
Dans l'étude sur la manie, la différence de variation de LS par rapport à la valeur de référence du point YMRS total (actif moins placebo) était de -5,21 pour Quetiapina Winthrop 400 mg / jour et de -6,56 pour Quetiapina Winthrop 600 mg / jour. Les taux de répondeurs (amélioration du YMRS> 50%) étaient de 64% pour Quetiapina Winthrop 400 mg / jour, 58% pour 600 mg / jour et 37% dans le bras placebo.
Dans l'étude sur la schizophrénie, la différence de variation de LS par rapport au PANSS total de base (actif moins placebo) était de -8, 16 pour Quetiapina Winthrop 400 mg / jour et -9, 29 pour Quetiapina Winthrop 800 mg / jour. Ni une faible dose (400 mg / jour) ni un schéma posologique élevé (800 mg / jour) Quetiapina Winthrop n'étaient supérieurs au pourcentage de patients ayant obtenu une réponse, défini comme une réduction> 30% par rapport à la valeur initiale du score total PANSS. Dans la manie et la schizophrénie, des doses plus élevées ont entraîné une baisse du nombre.
Aucune efficacité n'a été démontrée dans une troisième étude de monothérapie contrôlée contre placebo à court terme avec Quetiapina Winthrop XR chez les enfants et les adolescents (10-17 ans) souffrant de dépression bipolaire.
Il n'y a pas de données pour maintenir l'effet ou la prévention des récidives dans ce groupe d'âge.
Sécurité clinique
Dans les études pédiatriques à court terme avec Quetiapina Winthrop décrites ci-dessus, les taux EPS sont en bras actif contre. placebo était de 12,9% contre. 5,3% dans l'étude de schizophrénie, 3,6% contre. 1,1% dans l'étude sur la manie bipolaire et 1,1% contre. 0% dans l'étude de la dépression bipolaire. Les taux de gain de poids> 7% du poids corporel dans le bras actif contre. placebo était de 17% contre. 2,5% dans les études sur la schizophrénie et la manie bipolaire et 12,5% contre. 6% dans l'étude de la dépression bipolaire. Le taux d'événements liés au suicide dans le bras actif contre. placebo était de 1,4% contre. 1,3% dans l'étude de schizophrénie, 1,0% contre. 0% dans l'étude de la manie bipolaire et 1,1% contre. 0% dans l'étude de la dépression bipolaire. Au cours d'une phase de post-traitement prolongée de l'étude sur la dépression bipolaire, il y a eu deux événements suicidaires supplémentaires chez deux patients; l'un de ces patients était au moment de l'événement sur Quetiapina Winthrop.
sécurité à long terme
Une extension ouverte de 26 semaines des études aiguës (n = 380 patients), selon laquelle Quetiapina Winthrop a été dosée de manière flexible à 400-800 mg / jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Une augmentation de la pression artérielle a été rapportée chez les enfants et les adolescents et une augmentation de l'appétit, des symptômes extrapyramidaux et une augmentation de la prolactine sérique chez les enfants et les adolescents ont été rapportés plus fréquemment que chez les patients adultes. En ce qui concerne la prise de poids, avec ajustement à plus long terme de la croissance normale, une augmentation d'au moins 0,5 écart-type par rapport à la ligne de base de l'indice de masse corporelle (IMC) a été utilisé comme mesure d'un changement cliniquement significatif; 18,3% des patients traités par Quetiapina Winthrop pendant au moins 26 semaines répondaient à ce critère.
Absorption
Quetiapina Winthrop est bien absorbée et largement métabolisée après administration orale. La biodisponibilité de Quetiapina Winthrop n'est pas significativement affectée par l'administration des aliments. Les concentrations molaires à pic permanent du métabolite actif ou de la Quetiapina Winthrop sont de 35% de celles observées pour la Quetiapina Winthrop.
La pharmacocinétique de Quetiapina Winthrop et norQuetiapina Winthrop est linéaire sur la plage de dosage approuvée.
Distribution
Environ 83% de Quetiapina Winthrop est lié aux protéines plasmatiques.
BiotransformationQuetiapina Winthrop est largement métabolisée par le foie, le composé d'origine après l'administration de quétiapina Winthrop radiomarquée représentant moins de 5% du matériel lié au médicament inchangé dans l'urine ou les fèces. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'enzyme principale responsable du métabolisme induit par le cytochrome P450 de Quetiapina Winthrop. NorQuetiapina Winthrop est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.
Environ 73% de la radioactivité est excrétée dans l'urine et 21% dans les fèces.
Quetiapina Winthrop et plusieurs de ses métabolites (y compris norQuetiapina Winthrop) se sont révélés être de faibles inhibiteurs des activités du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 humain in vitro. L'inhibition in vitro du CYP n'est observée qu'à des concentrations environ 5 à 50 fois supérieures à celles d'une plage de doses de 300 à 800 mg / jour chez l'homme. Sur la base de ces résultats in vitro, l'administration concomitante de Quetiapina Winthrop avec d'autres médicaments ne devrait pas entraîner d'inhibition cliniquement significative du médicament du métabolisme médié par le cytochrome P450 de l'autre médicament. Des études animales ont montré que Quetiapina Winthrop peut induire des enzymes du cytochrome P450. Cependant, aucune augmentation de l'activité du cytochrome P450 n'a été observée dans une étude d'interaction spécifique chez des patients psychotiques après l'administration de Quetiapina Winthrop.
Élimination
Les demi-vies d'élimination de Quetiapina Winthrop et norQuetiapina Winthrop sont d'environ 7 et.
La fraction de dose molaire moyenne de Quetiapina Winthrop libre et du plasmamétabolite humain actif norQuetiapina Winthrop a <5% excrété dans l'urine.
populations particulières
Sexe
La cinétique de Quetiapina Winthrop ne diffère pas entre les hommes et les femmes.
Plus vieux
La clairance moyenne de Quetiapina Winthrop chez les personnes âgées est d'environ 30 à 50% inférieure à celle des adultes âgés de 18 à 65 ans.
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique moyenne de Quetiapina Winthrop a été réduite d'environ 25% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min / 1,73 m2), mais les valeurs de clairance individuelles se situent dans la plage des sujets normaux.
dysfonctionnement hépatique
La clairance plasmatique du winthrop de la quétiapina moyenne prend env. 25% chez les personnes présentant une dysfonction hépatique connue (cirrhose stable de l'alcool). Étant donné que le winthrop de quétiapina est largement métabolisé par le foie, des taux plasmatiques accrus dans la population présentant une dysfonction hépatique sont attendus. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez ces patients.
Population pédiatrique
Des données pharmacocinétiques ont été prises chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et 12 adolescents traités avec 400 mg de cintrage de quétiapina deux fois par jour. À l'état d'équilibre, les taux plasmatiques normalisés en fonction de la dose du composé d'origine Quetiapina Winthrop chez les enfants et les adolescents (10-17 ans) étaient généralement similaires à ceux des adultes, bien que la Cmax chez les enfants se trouve à l'extrémité supérieure de la plage observée chez les adultes. L'ASC et la Cmax du métabolite actif norQuetiapina Winthrop étaient plus élevées, environ 62% et 49% chez les enfants (10-12 ans) et. 28% et 14% chez les adolescents (13-17 ans) par rapport aux adultes.
Il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans un certain nombre d'études de génotoxicité in vitro et in vivo. Les écarts suivants ont été trouvés chez les animaux de laboratoire présentant un niveau d'exposition cliniquement pertinent, qui n'ont pas encore été confirmés dans la recherche clinique à long terme.
Des dépôts de pigments dans la glande thyroïde ont été observés chez le rat; une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les singes cynomolgus, une diminution des taux plasmatiques de T3, une concentration réduite d'hémoglobine et une diminution du nombre de globules rouges et blancs ont été observées; et opacité des lentilles et cataractes chez les chiens..
Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, l'incidence fœtale des flexions carpienne / tarse a augmenté. Cet effet s'est produit avec des effets maternels ouverts tels qu'une réduction du gain de poids corporel. Ces effets étaient similaires à des niveaux d'exposition maternelle ou légèrement plus évidents chez l'homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinence de cette découverte pour l'homme est inconnue.
Dans l'étude de la fertilité chez le rat, la réduction marginale de la fertilité masculine et de la pseudoprégnation, les longues périodes de la distrus, l'augmentation de l'intervalle précoital et la réduction du taux de grossesse ont été observées. Ces effets sont liés à l'augmentation des niveaux de prolactine et ne sont pas directement pertinents pour l'homme en raison des différences d'espèces dans le contrôle hormonal de la reproduction
Sans objet
However, we will provide data for each active ingredient