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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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L'utilisation d'oestrogène, seule ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs et les risques du traitement pour chaque femme. Les patients doivent être réévalués périodiquement comme cliniquement approprié (par ex., Intervalles de 3 mois à 6 mois) pour déterminer si un traitement est encore nécessaire (voir AVERTISSEMENTS EN BOÎTE et AVERTISSEMENTS). Pour les femmes qui ont un utérus, des mesures de diagnostic adéquates, telles que l'échantillonnage de l'endomètre, lorsqu'elles sont indiquées, doivent être prises pour exclure la malignité en cas de saignement vaginal anormal persistant ou récurrent non diagnostiqué.
Le schéma PREFEST consiste en l'administration quotidienne d'un seul comprimé contenant 1 mg d'estradiol (couleur pêche) pendant trois jours suivi d'un seul comprimé de 1 mg d'estradiol combiné à 0,09 mg de norgestimate (couleur blanche) pendant trois jours. Ce régime se répète en continu sans interruption.
- Pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères et de l'atrophie vulvaire et vaginale associée à la ménopause, le patient doit commencer par le premier comprimé dans la première rangée et placer l'autocollant de calendrier en semaine qui commence par le jour de la semaine de la première prise de comprimé dans l'espace approprié. Une fois tous les comprimés de la plaquette thermoformée utilisés, le premier comprimé d'une nouvelle plaquette thermoformée doit être pris le lendemain.
Cette dose peut ne pas être la dose efficace la plus faible pour le traitement des symptômes vasomotrices et de l'atrophie vulvaire et vaginale.
Les patients doivent être réévalués à des intervalles de trois mois à six mois pour déterminer si le traitement des symptômes est toujours nécessaire. - Pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, le patient doit commencer avec le premier comprimé dans la première rangée et placer l'autocollant d'horaire en semaine qui commence par le jour de la semaine de la première prise de comprimé dans l'espace approprié. Une fois tous les comprimés de la plaquette thermoformée utilisés, le premier comprimé d'une nouvelle plaquette thermoformée doit être pris le lendemain.
Cette dose peut ne pas être la dose efficace la plus faible pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique.
Tablettes manquantes
Si un comprimé est manqué pendant un ou plusieurs jours, le traitement doit être repris avec le prochain comprimé disponible. Le patient doit continuer à prendre un seul comprimé par jour en séquence.
La dose efficace la plus faible de PREFEST n'a pas été déterminée.
PREFEST ne doit pas être utilisé chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:
- Saignement génital anormal non diagnostiqué.
- Connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein.
- Néoplasie connue ou suspectée dépendante des œstrogènes.
- Thrombose veineuse profonde active, embolie pulmonaire ou antécédents de ces conditions.
- Actif ou récent (par ex., au cours de la dernière année) maladie thromboembolique artérielle (par ex., AVC, infarctus du myocarde).
- Dysfonctionnement ou maladie du foie.
- PREFEST ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ses ingrédients.
- Grossesse connue ou suspectée. Il n'y a aucune indication de PREFEST pendant la grossesse. Il semble y avoir peu ou pas de risque accru de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes qui ont utilisé des œstrogènes et des progestatifs de contraceptifs oraux par inadvertance pendant une grossesse précoce (voir PRÉCAUTIONS).
AVERTISSEMENTS
Voir AVERTISSEMENTS EN BOÎTE.
Troubles cardiovasculaires
Le traitement aux œstrogènes et aux œstrogènes / progestatifs a été associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et l'AVC, ainsi que la thrombose veineuse et l'embolie pulmonaire (thromboembolie veineuse ou TEV). Si l'un de ces événements se produit ou est suspecté, les œstrogènes doivent être arrêtés immédiatement.
Facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par ex., hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et / ou thromboembolie veineuse (par ex., les antécédents personnels ou les antécédents familiaux de TEV, d'obésité et de lupus érythémateux disséminé) doivent être gérés de manière appropriée.
Maladie coronarienne et AVC
Dans l'étude Women's Health Initiative (WHI), une augmentation du nombre d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes recevant CE par rapport au placebo. Ces observations sont préliminaires. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques.)
Dans la sous-étude CE / MPA de WHI, un risque accru d'événements de maladie coronarienne (CHD) (défini comme l'infarctus du myocarde non mortel et la mort de CHD) a été observé chez les femmes recevant CE / MPA par rapport aux femmes recevant un placebo (37 vs 30 pour 10 000 femmes -années). L'augmentation du risque a été observée au cours de la première année et a persisté.
Dans la même sous-étude de l'IHF, un risque accru d'AVC a été observé chez les femmes recevant CE / MPA par rapport aux femmes recevant un placebo (29 contre 21 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque a été observée après la première année et a persisté.
Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2 763, âge moyen 66,7 ans), un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (étude de remplacement du cœur et des œstrogènes / progestatifs; HERS) avec (CE / MPA 0,625 mg / 2,5 mg par jour) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE / MPA n'a pas réduit le taux global d'événements de maladie coronarienne chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements de cogénération dans le groupe traité CE / MPA que dans le groupe placebo au cours de l'année 1, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et une femmes du procès HERS initial ont accepté de participer à une extension en ouvert de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II était de 2,7 ans supplémentaires, pour un total de 6,8 ans au total. Les taux d'événements de maladie coronarienne étaient comparables chez les femmes du groupe CE / MPA et du groupe placebo dans HERS, HERS II et dans l'ensemble.
De fortes doses d'oestrogène (5 mg d'œstrogènes conjugués par jour), comparables à celles utilisées pour traiter le cancer de la prostate et du sein, ont été présentées dans un grand essai clinique prospectif chez l'homme pour augmenter les risques d'infarctus du myocarde non mortel, d'embolie pulmonaire et thrombophlébite.
Thromboembolie veineuse (VTE)
Dans l'étude Women's Health Initiative (WHI), une augmentation de la TEV a été observée chez les femmes recevant de la CE par rapport au placebo. Ces observations sont préliminaires. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques)
Dans la sous-étude CE / MPA de WHI, un taux de TEV 2 fois plus élevé, y compris la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire, a été observé chez les femmes recevant CE / MPA par rapport aux femmes recevant un placebo. Le taux de TEV était de 34 pour 10 000 femmes-années dans le groupe CE / MPA contre 16 pour 10 000 femmes-années dans le groupe placebo. L'augmentation du risque de TEV a été observée au cours de la première année et a persisté.
Si possible, les œstrogènes doivent être arrêtés au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.
Tumeurs malignes
Cancer de l'endomètre
L'utilisation d'œstrogènes non opposés chez les femmes atteintes d'utérus intacts a été associée à un risque accru de cancer de l'endomètre. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisateurs d'oestrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisateurs et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'oestrogène. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant cinq à dix ans ou plus et il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement par les œstrogènes.
La surveillance clinique de toutes les femmes prenant des combinaisons œstrogènes / progestatifs est importante. Des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage de l'endomètre lorsque cela est indiqué, doivent être prises pour exclure la malignité dans tous les cas de saignement vaginal anormal persistant ou récurrent non diagnostiqué. Rien n'indique que l'utilisation d'œstrogènes naturels se traduise par un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques de dose d'oestrogène équivalente. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie aux œstrogènes réduit le risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.
Cancer du sein
L'utilisation d'œstrogènes et de progestatifs par les femmes ménopausées aurait augmenté le risque de cancer du sein. L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur cette question est la sous-étude de l'Initiative pour la santé des femmes (WHI) de CE / MPA (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques). Les résultats des études observationnelles sont généralement cohérents avec ceux de l'essai clinique WHI et ne signalent aucune variation significative du risque de cancer du sein entre différents œstrogènes ou progestatifs, doses ou voies d'administration.
La sous-étude CE / MPA de WHI a signalé un risque accru de cancer du sein chez les femmes qui ont suivi CE / MPA pour un suivi moyen de 5,6 ans. Des études observationnelles ont également signalé un risque accru de thérapie combinée œstrogène / progestatif et un risque accru plus faible de thérapie par les œstrogènes seuls, après plusieurs années d'utilisation. Dans l'essai WHI et des études observationnelles, le risque excessif a augmenté avec la durée d'utilisation. D'après les études observationnelles, le risque semble revenir à la ligne de base dans environ cinq ans après l'arrêt du traitement. De plus, des études observationnelles suggèrent que le risque de cancer du sein était plus élevé et devenait apparent plus tôt, avec une thérapie combinée œstrogène / progestatif par rapport à la thérapie œstrogène seule.
Dans la sous-étude CE / MPA, 26% des femmes ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie combinée œstrogène seul et / ou œstrogène / progestatif. Après un suivi moyen de 5,6 ans au cours de l'essai clinique, le risque relatif global de cancer du sein invasif était de 1,24 (intervalle de confiance de 95% de 1,01 à 1,54), et le risque absolu global était de 41 contre. 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE / MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre. 25 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE / MPA par rapport au placebo. Chez les femmes qui n'ont signalé aucune utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre. 36 cas pour 10 000 femmes-années pour CE / MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus gros et diagnostiqués à un stade plus avancé du groupe CE / MPA par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le sous-type histologique, le statut du récepteur de grade et d'hormones ne différaient pas entre les groupes.
L'utilisation d'oestrogène et de progestatif aurait entraîné une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie. Toutes les femmes devraient subir des examens mammaires annuels par un professionnel de la santé et effectuer des auto-examens mammaires mensuels. De plus, les examens de mammographie doivent être programmés en fonction de l'âge des patients, des facteurs de risque et des résultats de mammographie antérieurs.
Cancer de l'ovaire
L'œstrogène WHI plus la sous-étude de la progestatif ont signalé un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA versus placebo était de 1,58 (IC à 95%, 0,77 à 3,24). Le risque absolu de CE plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10 000 femmes-années.
Une méta-analyse de 17 études épidémiologiques prospectives et 35 rétrospectives a révélé que les femmes qui utilisaient l'hormonothérapie pour les symptômes de la ménopause présentaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale, utilisant des comparaisons cas-témoins, comprenait 12 110 cas de cancer des 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle de l'hormonothérapie étaient de 1,41 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,32 à 1,50); il n'y avait pas de différence dans les estimations de risque par durée de l'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] vs. plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic de cancer). Le risque relatif associé à une utilisation combinée actuelle et récente (utilisation interrompue dans les 5 ans avant le diagnostic de cancer) était de 1,37 (IC à 95% 1,27 à 1,48), et le risque élevé était significatif pour les produits à base d'oestrogène et d'oestrogène plus progestatif. La durée exacte de l'utilisation de l'hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire est cependant inconnue.
Démence
Dans l'étude de mémoire de l'Initiative sur la santé des femmes (WHIMS), 4 532 femmes ménopausées généralement en bonne santé âgées de 65 ans et plus ont été étudiées, dont 35% avaient entre 70 et 74 ans et 18% avaient 75 ans ou plus. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes traitées avec CE / MPA (1,8%, n = 2229) et 21 femmes du groupe placebo (0,9%, n = 2303) ont reçu des diagnostics de démence probable. Le risque relatif de CE / MPA par rapport au placebo était de 2,05 (Intervalle de confiance à 95% de 1,21 à 3,48) et était similaire pour les femmes avec et sans antécédents d'utilisation d'hormones ménopausées avant WHIMS. Le risque absolu de démence probable pour CE / MPA contre placebo était de 45 contre 22 cas pour 10 000 femmes, et le risque excessif absolu pour CE / MPA était de 23 cas pour 10 000 femmes-années. On ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques et PRÉCAUTIONS, Utilisation gériatrique.)
On ne sait pas si ces résultats s'appliquent à la thérapie œstrogène seule.
Maladie de la vésicule biliaire
Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez des femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été signalée.
Hypercalcémie
L'administration d'oestrogène peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et de métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire le taux de calcium sérique.
Anomalies visuelles
Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des patients recevant des œstrogènes. Cesser les médicaments en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou d'apparition soudaine d'une proptose, d'une diplopie ou d'une migraine. Si l'examen révèle un œdème papillé ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être arrêtés définitivement.
PRÉCAUTIONS
Général
Ajout d'un progestatif lorsqu'une femme n'a pas subi d'hystérectomie
Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration d'oestrogène, ou quotidiennement avec des œstrogènes dans un schéma continu, ont signalé une incidence réduite d'hyperplasie de l'endomètre qui serait induite par le traitement des œstrogènes seuls. L'hyperplasie de l'endomètre peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.
Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport au traitement autonome aux œstrogènes. Il s'agit notamment d'un risque accru possible de cancer du sein.
Pression artérielle élevée
Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées à des réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique randomisé contrôlé par placebo, aucun effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a été observé. La pression artérielle doit être surveillée à intervalles réguliers avec une utilisation d'oestrogène.
Hypertriglycéridémie
Chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie préexistante, un traitement aux œstrogènes peut être associé à des élévations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite et à d'autres complications.
Fonction hépatique altérée et histoire passée de la jaunisse cholestatique
Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Pour les patients ayant des antécédents d'ictère cholestatique associés à une utilisation antérieure des œstrogènes ou à une grossesse, la prudence est de mise et en cas de récidive, les médicaments doivent être interrompus.
Saignement utérin
L'utilisation de PREFEST peut être associée à des taches, des saignements utérins et de l'anémie.
Hypothyroïdie
L'administration d'oestrogène entraîne une augmentation des taux de globulines de liaison à la thyroïde (TBG). Les patients ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en produisant plus d'hormone thyroïdienne, maintenant ainsi des concentrations sériques T4 et T3 libres dans la plage normale. Les patients dépendant de l'hormonothérapie substitutive thyroïdienne qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter des doses accrues de leur thérapie de remplacement thyroïdien. Ces patients doivent faire surveiller leur fonction thyroïdienne afin de maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.
Conservation des fluides
Étant donné que les œstrogènes et les progestatifs peuvent provoquer un certain degré de rétention hydrique, les patients souffrant d'affections qui pourraient être influencées par ce facteur, telles qu'une dysfonction cardiaque ou rénale, méritent une observation attentive lorsque des œstrogènes sont prescrits.
Hypocalcémie
Les œstrogènes doivent être utilisés avec prudence chez les personnes souffrant d'hypocalcémie sévère.
Exacerbation de l'endométriose
L'endométriose peut être exacerbée par l'administration d'œstrogènes.
Exacerbation d'autres conditions
Les œstrogènes peuvent provoquer une exacerbation de l'asthme, du diabète sucré, de l'épilepsie, de la migraine ou de la porphyrie, du lupus érythémateux disséminé et des hémangiomes hépatiques et doivent être utilisés avec prudence chez les femmes souffrant de ces conditions.
Informations patient
Il est conseillé aux médecins de discuter du contenu du INFORMATIONS PATIENTES brochure avec les patients pour lesquels ils prescrivent PREFEST .
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
L'administration continue à long terme d'oestrogène, avec et sans progestatif, chez les femmes avec et sans utérus, a montré un risque accru de cancer de l'endomètre, de cancer du sein et de cancer de l'ovaire. (Voir AVERTISSEMENTS EN BOÎTE, AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS.)
L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l'utérus, du col de l'utérus, du vagin, des testicules et du foie.
Grossesse
PREFEST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. (Voir CONTRAINDICATIONS.)
Mères infirmières
Il a été démontré que l'administration d'oestrogène aux mères allaitantes diminue la quantité et la qualité du lait. Des quantités détectables d'œstrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait des mères recevant ce médicament. La prudence s'impose lorsque PREFEST est administré à une mère qui allaite.
Utilisation pédiatrique
PREFEST n'est pas indiqué chez les enfants.
Utilisation gériatrique
Il n'y a pas eu suffisamment de patients gériatriques impliqués dans les études cliniques utilisées
PRÉFÉRER pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à PREFEST .
Dans l'étude sur la mémoire de l'Initiative sur la santé des femmes, dont 4 532 femmes de 65 ans et plus, suivie pendant une moyenne de 4 ans, 82% (n = 3 729) étaient de 65 à 74 tandis que 18% (n = 803) étaient de 75 ans et plus. La plupart des femmes (80%) n'avaient aucune utilisation antérieure de l'hormonothérapie. Les femmes traitées avec des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone auraient une double augmentation du risque de développer une démence probable. La maladie d'Alzheimer était la classification la plus courante de la démence probable dans le groupe des œstrogènes conjugués plus acétate de médroxyprogestérone et le groupe placebo. Quatre-vingt-dix pour cent des cas de démence probable sont survenus chez les 54% de femmes de plus de 70 ans. (Voir AVERTISSEMENTS, Démence.)
On ne sait pas si ces résultats s'appliquent à la thérapie œstrogène seule.
Tests de laboratoire
L'administration d'oestrogène doit être initiée à la dose la plus faible approuvée pour l'indication, puis guidée par la réponse clinique plutôt que par les taux d'hormones sériques (par ex., estradiol, FSH).
Voir AVERTISSEMENTS EN BOÎTE, AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les effets indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent liés à la consommation de drogues et pour approximer les taux.
Tableau 7: TOUS LES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES AU TRAITEMENT ÉMERGENT EN CE QUI CONCERNE LA RELATION DES DROGUES SIGNALÉS À UNE FRÉQUENCE ≥ 5% AVEC PRÉFESTATION
QUATRE ESSAI CLINIQUES DE 12 MOIS | |
PRÉFEST (Estradiol et Norgestimate) (N = 579) N (%) | |
Corps dans son ensemble | |
Douleurs au dos | 69 (12%) |
Fatigue | 32 (6%) |
Symptômes pseudo-grippaux | 64 (11%) |
Douleur | 37 (6%) |
Système digestif | |
Douleur abdominale | 70 (12%) |
Flatulence | 29 (5%) |
Nausées | 34 (6%) |
Trouble dentaire | 27 (5%) |
Système musculo-squelettique | |
Arthralgie | 51 (9%) |
Myalgie | 30 (5%) |
Système nerveux | |
Vertiges | 27 (5%) |
Maux de tête | 132 (23%) |
Troubles psychiatriques | |
Dépression | 27 (5%) |
Système reproducteur | |
Douleur mammaire | 92 (16%) |
Dysmenorrhea | 48 (8%) |
Saignement vaginal (tous) | 52 (9%) |
Vaginite | 42 (7%) |
Troubles du mécanisme de résistance | |
Infection virale | 35 (6%) |
Système respiratoire | |
Toux | 28 (5%) |
Pharyngite | 38 (7%) |
Sinusite | 44 (8%) |
Infection du tractus respiratoire supérieur | 121 (21%) |
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés avec un traitement aux œstrogènes et / ou aux progestatifs:
Système génito-urinaire
Changements dans le schéma de saignement vaginal et saignement ou écoulement anormal de sevrage; saignement révolutionnaire; taches; dysménorrhée, augmentation de la taille des leiomyomates utérins; vaginite, y compris candidose vaginale; changement de la quantité de sécrétion cervicale; changements dans l'ectropion cervicale; cancer de l'ovaire; hyperplasie de l'endomètre; cancer de l'endomètre;.
Poitrines
Tendresse, hypertrophie, douleur, écoulement des mamelons, galactorrhée; changements mammaires fibrocystiques; cancer du sein.
Cardiovasculaire
Thrombose veineuse profonde et superficielle; embolie pulmonaire; thrombophlébite; infarctus du myocarde; AVC; augmentation de la pression artérielle.
Gastro-intestinal
Nausées, vomissements; crampes abdominales, ballonnements; jaunisse cholestatique; augmentation de l'incidence de la maladie de la vésicule biliaire; pancréatite, hypertrophie des hémangiomes hépatiques.
Peau
Chloasma ou mélasma, qui peuvent persister lorsque le médicament est arrêté; érythème polymorphe; érythème noueux; éruption hémorragique; perte de poils du cuir chevelu; hirsutisme; prurit, éruption cutanée.
Yeux
Thrombose vasculaire rétinienne, intolérance aux lentilles de contact.
Système nerveux central
Maux de tête; migraine; étourdissements; dépression mentale; chorée; nervosité; troubles de l'humeur; irritabilité; exacerbation de l'épilepsie, démence.
Divers
Augmentation ou diminution du poids; tolérance réduite aux glucides; aggravation de la porphyrie; œdème; arthalgies; crampes dans les jambes; changements dans la libido; urticaire, œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes / anaphylactiques; hypocalcémie; exacerbation de l'asthme; augmentation des triglycérides.
Aucun effet néfaste grave n'a été signalé à la suite d'une ingestion aiguë de fortes doses de médicaments contenant des œstrogènes par de jeunes enfants. Un surdosage d'oestrogène peut provoquer des nausées et des vomissements, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez les femelles.
Absorption
L'estradiol atteint sa concentration sérique maximale (Cmax) à environ 7 heures chez les femmes ménopausées recevant PREFEST (tableau 1). Norgestime est complètement métabolisé; son principal métabolite actif, le 17-déacétylnorgestimate, atteint la Cmax environ 2 heures après la dose (tableau 1). Lors de la co-administration de PREFEST avec un repas riche en graisses, les valeurs de Cmax pour l'estrone et le sulfate d'estrone ont été augmentées de 14% et 24%, respectivement, et la Cmax pour le 17-déacétylnorgestimate a diminué de 16%. Les valeurs de l'ASC de ces analytes n'ont pas été significativement affectées par les aliments.
Distribution
La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie lié à la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) et à l'albumine. Le 17-déacétylnorgestimate, le principal métabolite actif de norgestimate, ne se lie pas au SHBG, mais à d'autres protéines sériques. La concentration en protéines de 17-désacétylnorgestimate est d'environ 99%.
Métabolisme
Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est le principal métabolite urinaire. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuroconjugué dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une partie importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs. Norgestimate est largement métabolisé par les mécanismes du premier passage dans le tractus gastro-intestinal et / ou le foie. Le principal métabolite actif de Norgestimate est le 17-déacétylnorgestimate.
Excrétion
L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec les conjugués glucuronide et sulfate. Les métabolites norgestatifs sont éliminés dans l'urine et les excréments. La demi-vie (t½) de l'estradiol et du 17-désacétylnorgestimate chez les femmes ménopausées recevant PREFEST est d'environ 16 et 37 heures, respectivement.