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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 17.03.2022
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La phyllocontine (théophylline) dans les injections de de dextrose à 5% USP est indiquée comme un supplément aux agonistes bêta-2 sélectifs inhalés et aux corticostéroïdes administrés par voie systémique pour le traitement des exacerbations aiguës des symptômes et de l'obstruction réversible du flux d'air en relation avec l'asthme et d'autres maladies pulmonaires chroniques Par exemple Emphysème et bronchite chronique.
Informations générales
La concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre dans le sérum est fonction de la dose, de l'intervalle de dose et de la vitesse d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre la concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une population particulière peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / j chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / j chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre devient <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une posologie qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Les effets secondaires temporaires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose lorsqu'ils sont classés comme cliniquement indiqués (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours afin que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée par mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents et aucun facteur intermédiaire ne peut modifier le besoin de dosage (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal.
Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline, qui est recommandé pour les patients d'âges et de circonstances cliniques différents. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. L'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation soudaine inattendue des taux sériques de théophylline.
Tableau V: Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Nourrissons <1 an.
1. Dose initiale.
- Bébés prématurés :
- <24 jours d'âge postnatal; 1,0 mg / kg toutes les 12 heures
- & ge; 24 jours d'âge postnatal; 1,5 mg / kg toutes les 12 heures </ ol>
- Enfants à temps plein et jeunes enfants jusqu'à 52 semaines:
- dose totale quotidienne (mg) = [(0,2 x âge en semaines) +5,0] x (kg de poids corporel).
- jusqu'à l'âge de 26 semaines; diviser la dose en 3 quantités égales, qui sont administrées toutes les 8 heures.
- > 26 semaines; diviser la dose en 4 quantités égales, qui sont administrées toutes les 6 heures.
2e. Dosage final.
Set pour maintenir une concentration maximale de sérum-théophylline à l'état d'équilibre de 5-10 mcg / ml chez les nouveau-nés et de 10-15 mcg / mL chez les nourrissons plus âgés (voir Tableau VI). Parce que le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est fonction de la demi-vie théophylline, peut prendre jusqu'à 5 jours, pour atteindre un état d'équilibre chez un bébé prématuré, chez un nourrisson de 6 mois sans autres facteurs de risque de dégagement altéré en l'absence de dose de stress, seulement 2-3 jours peuvent être nécessaires. Si une concentration sérique de théophylline est obtenue avant l'atteinte de l'état d'équilibre, la dose d'entretien ne doit pas être augmentée, même si la concentration sérique de théophylline <10 mcg / mL .
B. Enfants (1-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs ris k pour une clairance perturbée.
C. Patients présentant des facteurs de risque Pour une clairance altérée, les personnes âgées (> 60 ans) et celles chez qui il n'est pas possible d'avoir des concentrations sériques de théophylline
surveillerChez les enfants âgés de 1 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents et les ge; 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, ne doivent pas dépasser la dose finale de théophylline de 400 mg / jour lorsqu'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
D. Dose de stress pour bronchodilatation aiguë
Un agoniste bêta-2 sélectif inhalé seul ou en association avec un corticostéroïde administré par voie systémique est le traitement le plus efficace pour les exacerbations aiguës d'obstruction respiratoire réversible. La théophylline est un bronchodilatateur relativement faible, moins efficace qu'un agoniste bêta-2 sélectif inhalé et n'offre aucun avantage supplémentaire dans le traitement du bronchospasme aigu. Si un agoniste bêta inhalé ou parentéral n'est pas disponible, une dose de charge d'une théophylline orale immédiatement libérée peut être utilisée comme mesure temporaire. Une dose unique de 5 mg / kg de théophylline chez un patient qui n'a pas reçu de théophylline au cours des dernières 24 heures conduit à une concentration sérique moyenne de théophylline de 10 mcg / ml (plage de 5 à 15 mcg / mL). Si la dose de théophylline doit être poursuivie au-delà de la dose de stress, les directives des sections A.1.B., B.3 ou C. ci-dessus doivent être utilisées et la concentration sérique de théophylline doit être surveillée à des intervalles de 24 heures pour ajuster la dose finale.
* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, identifiés cliniquement par une dose supérieure à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI: Ajustement de la dose après concentration sérique de théophylline
Étape de titration Enfants <45 kg Enfants> 45 kg et adultes 1. Dose initiale 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q4-6 heures * 300 mg / jour divisé Q6-8 heures * 2e. Après 3 jours si toléré, augmentez la dose à: 16 mg / kg / jour divisé jusqu'à un maximum de 400 mg / jour Q4-6 heures * 400 mg / jour divisé Q6-8 heures * 3e. Après 3 jours de plus si toléré, augmentez la dose à : 20 mg / kg / jour divisé jusqu'à un maximum de 600 mg / jour Q4-6 heures * 600 mg / jour divisé Q6-8 heures * Concentration sérique maximale Réglage de la dose <9,9 mcg / mL Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose de 25%. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après trois jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. 10 à 14,9 mcg / mL si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez la dose et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. 15-19,9 mcg / mL Envisagez une réduction de dose de 10% pour garantir une marge de sécurité plus importante, même si la posologie actuelle est tolérée et para ; 20-24,9 mcg / mL Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. 25-30 mcg / mL sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, vérifiez si une surdose est indiquée (voir recommandations pour chronique TRADUCTION). > 30 mcg / mL surdosage comme indiqué Treat (voir les recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. & para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline (par ex. fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou s'arrête avec la théophylline (voir AVERTISSEMENTS).
Ces solutions sont à usage intraveineux uniquement.
Considérations générales
La concentration de phyllocontine (théophylline) à l'état d'équilibre est fonction du débit de perfusion et du taux de clairance de la phyllocontine (théophylline) chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la phyllocontine (théophylline), la dose requise pour obtenir de la phyllocontine sérique (théophylline) - concentration dans la plage de 10-20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires, si aucun facteur n'est connu qui changent la phyllocontine (théophylle. Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de phyllocontine (théophylline) qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose moyenne de phyllocontine (théophylline), qui est nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique sérique de phyllocontine (théophylline) dans une certaine population, peut conduire à des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) sous-thérapeutique ou potentiellement toxique chez des patients individuels. la dose de phyllocontine (théophylline) doit être individualisée sur la base des mesures de concentration de la sériquephyllocontine (théophylline) afin d'obtenir une dose qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Si la phyllocontine (théophylline) est utilisée comme bronchodilatateur aigu, l'objectif de maintenir une concentration sérique thérapeutique est mieux atteint avec une dose de charge intraveineuse. En raison de la distribution rapide des fluides corporels, la concentration sérique (C) obtenue à partir d'une dose de charge initiale (LD) est principalement liée au volume de distribution (V), l'espace apparent dans lequel le médicament diffuse :
C = LD / V
Si un volume de distribution moyen d'environ 0,5 L / kg est supposé (la plage réelle est de 0,3 à 0,7 L / kg) chaque mg / kg (poids corporel idéal) conduit à la phyllocontine (théophylline) qui est administré en dose de charge pendant 30 minutes est une augmentation moyenne de la phyllocontine sérique (théophylline) -
Par conséquent, chez un patient, qui n'a pas été phyllocontine au cours des dernières 24 heures (Théophylline) a reçu, une dose de charge de phyllocontine intraveineuse (Théophylline) de 4,6 mg / kg, calculé sur la base du poids corporel idéal et administré en moyenne sur 30 minutes, générer une concentration sérique maximale après la distribution de 10 mcg / mL avec une plage de 6-16 mcg / mL. Si avec le patient, le déjà phyllocontin (Théophylline) a reçu, une dose de charge est requise, une estimation de la concentration sérique basée sur les antécédents médicaux n'est pas fiable et une détermination immédiate du taux sérique est indiquée. La dose de charge peut alors être déterminée comme suit:
D = (C-Mesuré C) (V)
Où D est la dose de charge, C est la concentration sérique de phyllocontine (théophylline) et V est le volume de distribution. Le volume de distribution moyen peut être supposé être de 0,5 L / kg et la concentration sérique souhaitée doit être prudente (Par exemple 10 mcg / mL) pour permettre la variabilité du volume de distribution. Aucune dose de charge ne doit être administrée avant de recevoir la concentration sérique de phyllocontine (théophylline) si le patient a reçu de la phyllocontine (théophylline) au cours des dernières 24 heures.
Une concentration sérique obtenue 30 minutes après une dose de charge intraveineuse lorsque la distribution est terminée peut être utilisée pour évaluer le besoin et la taille des doses de charge ultérieures, si cela est cliniquement indiqué, et pour guider la poursuite du traitement. Dès qu'une concentration sérique de 10 à 15 µg / ml a été atteinte à l'aide d'une ou de plusieurs ladoses, une perfusion intraveineuse constante est déclenchée. Le taux d'administration est basé sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la population et est calculé pour atteindre une concentration sérique cible de 10 mcg / mL (voir Tableau V). Par exemple, pour les adultes non-fumeurs, Introduction d'une phyllocontine intraveineuse constante (Théophylline) une perfusion de 0,4 mg / kg / h après l'achèvement de la dose de charge conduit en moyenne à une concentration à l'état d'équilibre de 10 mcg / mL avec une plage de 7 à 26 mcg / mL. La moyenne et la plage des concentrations sériques à l'état d'équilibre sont similaires, si l'enfant moyen (1 à 9 ans) une dose de charge de 4 est administrée. 6 mg / kg de phyllocontine (théophylline) suivie d'une perfusion intraveineuse constante de 0,8 mg / kg / h. Puisqu'il existe une grande variabilité interpatiente dans la clairance de la phyllocontine (théophylline), les concentrations sériques augmentent ou diminuent si la clairance du patient diffère considérablement de la valeur moyenne de la population utilisée pour calculer le débit de perfusion initial. Par conséquent, une deuxième concentration sérique doit recevoir une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante (par exemple., environ 4 heures pour les enfants de 1 à 9 ans et 8 heures pour les non-fumeurs; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires) pour déterminer si la concentration s'accumule ou diminue à partir de la dose post-chargement. Si le niveau diminue en raison de la clairance supérieure à la moyenne, une dose de charge supplémentaire peut être administrée et / ou le débit de perfusion augmenté. En revanche, si le deuxième échantillon est à un niveau supérieur, une accumulation du médicament peut être supposée et le débit de perfusion doit être réduit avant que la concentration ne dépasse 20 mcg / mL. Un échantillon supplémentaire sera reçu 12 à 24 heures plus tard pour déterminer si de nouveaux ajustements sont nécessaires, puis à des intervalles de 24 heures pour s'adapter aux changements s'ils se produisent. Cette méthode empirique, basée sur les paramètres pharmacocinétiques moyens, empêche de grandes fluctuations de la concentration sérique pendant la phase la plus critique du cours du patient.
Chez les patients atteints de cor pulmonaire, de compensation cardiaque ou de dysfonctionnement hépatique ou de médicaments contre l'écheveau qui réduisent considérablement la clairance de la phyllocontine (théophylline) (Par exemple Cimétidine), le débit de perfusion initial de phyllocontine (théophylline) ne doit pas dépasser 17 mg / h, sauf si les concentrations sériques peuvent être surveillées toutes les 24 heures. Ces patients peuvent avoir besoin de 5 jours avant que l'état d'équilibre ne soit atteint.
La phyllocontine (théophylline) est mal répartie dans la graisse corporelle, donc la dose de mg / kg doit être calculée en fonction du poids corporel idéal. Tableau V contient des taux de perfusion initiaux de phyllocontine (théophylline) après une dose de stress appropriée, qui est recommandée pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement final de la dose de phyllocontine (théophylline) sur la base des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline). l'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à des augmentations brusques inattendues de la concentration sérique de phyllocontine (théophylline).
Tableau V. Débits initiaux de perfusion de phyllocontine (théophylline) après une dose de charge appropriée.
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Population de patients | Âge | débit de perfusion de phyllocontine (théophylline) (mg / kg / h) * † |
Nouveau-nés | Âge postnatal jusqu'à 24 jours | 1 mg / kg q12h / ‡ |
âge postnatal supérieur à 24 jours | 1,5 mg / kg q12h / et poignard; | |
Les tout-petits | 6-52 nous eks vieux | mg / kg / h = (0,008) (âge en semaines) + 0,21 |
Petits enfants | 1-9 ans | 0,8 |
Enfants plus âgés | 9-12 ans | 0,7 |
Adolescents ou marijuana | 12-16 ans | 0,7 |
Les jeunes | 12-16 ans | 0,5§ |
Adultes (autrement non-fumeurs sains) | 16-60 ans | 0,4 & sect; |
Personnes âgées Décompensation cardiaque, cor pulmonaire, dysfonctionnement hépatique, septicémie avec défaillance multi-organes ou choc | > 60 ans | 0,3¶ 0,2 & para; |
* pour atteindre une concentration cible de 10 mcg / mL. Aminophylline = phyllocontine (théophylline) / 0,8. Utilisez un poids corporel idéal pour les patients en surpoids. † Une dose initiale plus faible peut être nécessaire pour les patients recevant d'autres médicaments qui réduisent la clairance de la phyllocontine (théophylline) (par exemple., Cimétidine). ‡ pour atteindre une concentration cible de 7,5 mcg / mL pour l'apnée néonatale. § 900 mg / jour Ne pas dépasser, sauf si le taux sérique indique la nécessité d'une dose plus importante. & para; Ne dépassez pas 400 mg / jour, sauf si le taux sérique indique la nécessité d'une dose plus importante. |
Tableau VI. Ajustement final de la dose en tenant compte de la concentration sérique de phyllocontine (théophylline).
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez le débit de perfusion de 25%. Vérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10 à 14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez le débit de perfusion et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 24 heures.¶ Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / m L | Envisagez une réduction de 10% du débit de perfusion pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / m L | Taux de perfusion en baisse de 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | arrêter la perfusion pendant 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes et réduire le débit de perfusion suivant d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, arrêtez la perfusion et vérifiez si une surdose est indiquée (voir Recommandations chroniques Surdosage). |
> 30 mc g / mL | Arrêtez la perfusion et le traitement du surdosage comme indiqué (voir recommandations pour surdosage chronique). Si la phyllocontine (théophylline) est reprise par la suite, réduisez le débit de perfusion d'au moins 50% et vérifiez la concentration sérique après 12 heures chez les patients pédiatriques et 24 heures chez les adultes pour contrôler un ajustement supplémentaire de la dose. |
& para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration de sériquephyllocontine (théophylline) sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la phyllocontine (théophylline) (par exemple., fièvre persistante) ou un médicament qui interagit, admet ou s'arrête avec la phyllocontine (théophylline) (voir AVERTISSEMENTS). |
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration, si la solution et le récipient le permettent.
Informations générales
La phyllocontine (théophylline) (capsule anhydre théophylline) ®, comme d'autres produits à libération prolongée théophylline, est destinée aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui doivent maintenir des taux sériques thérapeutiques de théophylline. Il n'est pas destiné aux patients présentant un épisode aigu de bronchospasme (associé à l'asthme, à une bronchite chronique ou à un emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline immédiatement libérée ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilatateurs) et non avec des produits à libération prolongée.
Les patients qui métabolisent la théophylline à un taux normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une administration une fois par jour de phyllocontine (théophylline) (capsule anhydre de théophylline) ®. Patients qui métabolisent rapidement la théophylline (par ex., les garçons, les fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui présentent des symptômes répétés à la fin d'un intervalle de dose nécessitent soit des doses accrues qui sont administrées une fois par jour, soit de préférence sont plus susceptibles d'être contrôlées par un schéma posologique deux fois par jour. Les patients qui ont besoin de doses quotidiennes accrues sont plus susceptibles d'avoir des différences de pic-trough relativement importantes et peuvent être candidats pour un dosage deux fois par jour avec de la phyllocontine (théophylline) (capsule anhydre théophylline) ®.
Les patients doivent être informés de prendre ce médicament à peu près à la même heure chaque matin et de ne pas dépasser la dose prescrite.
Des études récentes suggèrent que le dosage de produits théophyllins à libération prolongée la nuit (après le dîner) conduit à des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les temps de veille et peuvent être caractérisées par des valeurs minimales précoces et retardées . Cela semble se produire, que le médicament soit administré en tant que produit avec libération immédiate, libération prolongée ou administration intraveineuse. Pour éviter ce phénomène lors de la prescription de deux doses par jour, il est recommandé de donner la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le dîner.
La nourriture et la posture, ainsi que les changements liés au rythme circadien, peuvent affecter le taux d'absorption et / ou de clairance de la théophylline des formes posologiques à temps avec une libération prolongée. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent des études supplémentaires. Par conséquent, il n'est pas recommandé cela
La phyllocontine (théophylline) (capsule anhydre théophylline) ® (lorsqu'elle est utilisée comme produit une fois par jour) peut être administrée la nuit.
Les patients, qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline (D. H. une dose de 900 mg ou 13 mg / kg, selon, ce qui est moins) ne doit pas prendre de phyllocontine (Théophylline) (Capsule anhydre de théophylline) ® moins d'une heure avant un repas riche en graisses, car cela peut entraîner une augmentation significative du taux de sérum de pointe et du degré de résorption de la théophylline par rapport à l'administration à l'état sobre (voir PRÉCAUTIONS, interactions entre médicaments / aliments).
La concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre dans le sérum est fonction de la dose, de l'intervalle de dose et de la vitesse d'absorption et de clairance de la théophylline chez chaque patient. En raison de différences individuelles claires dans le taux de clairance de la théophylline, la dose requise pour atteindre une concentration sérique maximale de théophylline dans la plage de 10 à 20 µg / ml varie quatre fois chez des patients par ailleurs similaires si aucun facteur n'est connu pour modifier la clairance de la théophylline (par ex., 400-1600 mg / jour chez les adultes <60 ans et 10-36 mg / kg / jour chez les enfants de 1 à 9 ans). Pour une population donnée, il n'y a pas de dose unique de théophylline qui fournit des concentrations sériques sûres et efficaces pour tous les patients. L'administration de la dose médiane de théophylline requise pour atteindre la concentration thérapeutique sérique de théophylline dans une population particulière peut entraîner des concentrations sériques de théophylline sous-thérapeutiques ou potentiellement toxiques chez chaque patient. Par exemple, à une dose de 900 mg / jour chez l'adulte <60 ans ou 22 mg / kg / jour chez l'enfant de 1 à 9 ans, la concentration en théophylline à pic-sérum-sérum à l'état d'équilibre devient <10 mcg / mL chez environ 30% des patients, 10-20 mcg / mL chez environ 50% et 20-30 mcg / mL chez environ 20% des patients. la dose de théophylline doit être individualisée sur la base des mesures de la concentration sérique maximale de théophylline afin d'obtenir une dose qui offre une utilisation potentielle maximale avec un risque minimal d'effets secondaires.
Les effets secondaires temporaires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans les métaboliseurs lents peuvent être évités chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose lorsqu'ils sont classés comme cliniquement indiqués (voir Tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être effectuées que si la posologie précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours afin que les concentrations sériques de théophylline atteignent le nouvel état d'équilibre. La dose doit être ajustée par mesure de la concentration sérique de théophylline (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau VI). Les prestataires de soins de santé doivent demander aux patients et aux soignants d'arrêter toute dose qui provoque des effets secondaires, de retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent, puis de poursuivre le traitement à une dose plus faible et précédemment tolérée (voir AVERTISSEMENTS).
Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets secondaires évidents et aucun facteur intermédiaire ne peut modifier le besoin de dosage (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS), les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées tous les 6 mois pour les enfants à croissance rapide et à intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations sériques de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.
La théophylline est mal répartie dans la graisse corporelle, la dose de mg / kg doit donc être calculée en fonction du poids corporel idéal. Le tableau V contient le schéma de titration de la dose de théophylline, qui est recommandé pour les patients de différents groupes d'âge et dans des circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour ajuster la posologie de théophylline en fonction des concentrations sériques de théophylline. l'application de ces recommandations posologiques générales à chaque patient doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de plafond aux ajustements posologiques afin de réduire le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation soudaine inattendue des taux sériques de théophylline.
Tableau V. Initiation et titration posologiques (sous forme de théophylline anhydre).*
A. Enfants (12-15 ans) et adultes (16-60 ans) sans facteurs de risque de déficience de la clairance. | ||
Étape de titration | Enfants <45 kg | Enfants> 45 kg et adultes |
1. Dose initiale | 12-14 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 300 mg / jour divisé Q 24 heures * | 300-400 mg / jour1 divisé Q 24 heures * |
2e. Après 3 jours si toléré Augmentez la dose à: | 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour divisé par 24 heures * | 400-600 mg / jour1 divisé par 24 heures * |
3e. Après 3 jours de plus si tolérabilité et si nécessaire Augmentez la dose à: | 20 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 600 mg / jour divisé par 24 heures * | Comme pour tous les produits à base de théophylline, les doses supérieures à 600 mg doivent être titrées en fonction des taux sanguins (voir Tableau VI) |
1 Si des effets secondaires similaires à la caféine se produisent, une dose plus faible doit être envisagée et la dose titrée plus lentement (voir Effets secondaires). |
B. Patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance de clairance, personnes âgées (> 60 ans) et personnes incapables de surveiller les concentrations sériques de théophylline:
Chez les enfants âgés de 12 à 15 ans, la dose finale de théophylline ne doit pas dépasser 16 mg / kg / jour jusqu'à un maximum de 400 mg / jour s'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
Chez les adolescents et les ge; 16 ans et les adultes, y compris les personnes âgées, ne doivent pas dépasser la dose finale de théophylline de 400 mg / jour lorsqu'il existe des facteurs de risque de réduction de la clairance de la théophylline (voir AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas possible de surveiller les concentrations sériques de théophylline.
* Les patients dont le métabolisme est plus rapide, identifiés cliniquement par des besoins de dose supérieurs à la moyenne, doivent recevoir une dose plus faible plus souvent avant la dose suivante pour éviter les symptômes révolutionnaires résultant de faibles concentrations minimales. Une formulation à libération lente absorbée de manière fiable réduit les fluctuations et permet des intervalles de dosage plus longs.
Tableau VI. Ajustement de la dose après concentration sérique de théophylline.
Concentration sérique maximale | Réglage de la dose |
<9,9 mcg / mL | Si les symptômes ne sont pas vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, augmentez la dose de 25%. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après trois jours pour un ajustement supplémentaire de la dose. |
10-14,9 mcg / mL | si les symptômes sont vérifiés et que la posologie actuelle est tolérée, maintenez la dose et vérifiez à nouveau la concentration sérique à des intervalles de 6 à 12 mois. & para; Si les symptômes ne sont pas contrôlés et que la posologie actuelle est tolérée, vous devez ajouter des médicaments supplémentaires au schéma thérapeutique. |
15-19,9 mcg / mL | Envisagez une réduction de dose de 10% pour garantir une marge de sécurité plus importante même si la posologie actuelle est tolérée.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Dose de 25% même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
25-30 mcg / mL | sautez la dose suivante et réduisez les doses suivantes d'au moins 25%, même s'il n'y a pas d'effets secondaires. Vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. En cas de symptomatique, vérifiez si un traitement par surdosage est indiqué (voir Recommandations pour surdosage chronique). |
> 30 mcg / mL | Surdosage comme indiqué Treat (voir Recommandations pour surdosage chronique). Si la théophylline est ensuite reprise, réduisez la dose d'au moins 50% et vérifiez à nouveau la concentration sérique après 3 jours pour contrôler l'ajustement de la dose supplémentaire. |
& para; La réduction de la dose et / ou la mesure de la concentration sérique de théophylline sont indiquées lorsque des effets secondaires se produisent, des anomalies physiologiques qui peuvent réduire la clairance de la théophylline (par ex. fièvre persistante) ou un médicament qui interagit avec, admet ou s'arrête avec la théophylline (voir AVERTISSEMENTS). |
Phyllocontine (théophylline) Elixir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
La phyllocontine (théophylline) dans les injections de de dextrose à 5% USP est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la phyllocontine (théophylline) ou à d'autres composants du produit.
les solutions contenant du dextrose peuvent être contre-indiquées chez les patients allergiques connus au maïs ou aux produits du maïs.
La phyllocontine (théophylline) (capsule anhydre théophylline) ® est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. Si la dose quotidienne totale
si ces facteurs de risque ne sont pas suffisamment réduits, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire., Carbamazépine, rifampicine).
(voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et la concentration d'asperum-théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas continuer à doser, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel la clinique peut demander au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Directives posologiques, Tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline offre peu d'utilisation supplémentaire pour les agonistes bêta-électifs inhalés et les corticostéroïdes administrés par voie systémique dans ces circonstances et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmentée lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 1-2 heures après une dose à l'état d'équilibre. Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération immédiate peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus de deux heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. Si, en revanche, il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé immédiatement au clinicien. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la dose sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) acides gras libres (d'une moyenne de 451 μeq / l à 800 μeq / l) Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Théophylline altérée dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, administrée sur des paires de b6c3f1 - 120 souris orales, 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots vivants à la dose moyenne et élevée sont démontrées.
Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (par ex. lapins). Ce n'était pas montré, que la théophylline chez les souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine sur la base de mg / m, ou tératogène chez les rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, qui est environ 3,0 fois la dose humaine recommandée basée sur mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques, car le taux de clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION, Tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de théophylline en réponse à une dose donnée de théophylline. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL ( voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La phyllocontine (théophylline) doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie de l'ulcère actif Convulsions Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la phyllocontine (théophylline)
Il existe plusieurs causes facilement identifiables pour une clairance réduite de la phyllocontine (théophylline). si le débit de perfusion n'est pas suffisamment réduit dans ces facteurs de risque, une toxicité sévère et potentiellement mortelle de la phyllocontine (théophylline) peut survenir. les avantages et les risques de l'utilisation de la phyllocontine (théophylline) et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (bébés précoces et prématurés) enfants de moins d'un an (> 60 ans)
Maladies simultanées
Oedème pulmonaire aigu Insuffisance cardiaque congestive Fièvre corpulmonaire; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou une température plus basse augmente pendant une longue période Hypothyroïdie maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë Fonction rénale réduite chez les nourrissons <3 mois septicémie avec choc d'insuffisance multi-organes
Arrêt de fumer
Interactions avec des médicaments
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la phyllocontine (théophylline) (Par exemple Cimétidine, érythromycine, tacrine) ou arrêter un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la phyllocontine (théophylline) (Par exemple Carbamazépine, rifampicine). (Voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Tableau ll.)
Si des signes ou symptômes de phyllocontine (théophylline) - une toxicité sont présents
Si un patient, la phyllocontine (théophylline) reçoit, des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes, ceux présentant une toxicité de la phyllocontine (théophylline) correspondent (même si une autre cause peut être suspectée), la perfusion intraveineuse doit être interrompue et la phyllocontine sérique (théophyllocylline) - La concentration peut être mesurée immédiatement.
La posologie augmente
Une augmentation de la dose de phyllocontine intraveineuse (théophylline) ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes, sauf si la concentration sérique de phyllocontine à l'état d'équilibre (théophylline) est <10 mcg / mL .
Étant donné que le taux de phyllocontine (théophylline) - la clairance peut dépendre de la dose (D. H . les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. Généralement, la limitation du débit de perfusion à environ 25% du débit de perfusion précédent réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de phyllocontine (théophylline) (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
Les solutions contenant du dextrose sans électrolytes ne doivent pas être administrées simultanément avec du sang à travers le même kit de perfusion en raison de la possibilité d'agglomération d'érythrocytes.
L'administration intraveineuse de ces solutions peut entraîner une surcharge du liquide, ce qui entraîne une dilution des concentrations sériques d'électrolyte, une surhydratation, des états obstrués ou un œdème pulmonaire.
Parce que les doses de ces médicaments sont titrées jusqu'à ce qu'elles réagissent (voir DOSAGE et ADMINISTRATION) devrait La phyllocontine (théophylline) dans une injection de dextrose à 5% USP ne contient aucun additif.
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la phyllocontine (théophylline) et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant de commencer le traitement par la phyllocontine (théophylline) et avant d'augmenter la dose de phyllocontine (théophylline) (voir AVERTISSEMENTS).
Surveillance des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline)
Les mesures de concentration de sérumphyllocontine (théophylline) sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de phyllocontine (théophylline) doit être mesurée comme suit:
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- S'il y a des signes ou symptômes de toxicité de la phyllocontine (théophylline).
- Chaque fois qu'il existe une nouvelle maladie, aggravation d'une maladie simultanée existante ou modification du schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la phyllocontine (théophylline) (par exemple., - Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicaments répertoriés Tableau ll sont ajoutés ou définis).
Chez les patients, qui n'a pas été phyllocontine au cours des dernières 24 heures (Théophylline) avoir reçu, une concentration sérique doit être mesurée 30 minutes après la fin de la dose de charge intraveineuse, déterminer, si la concentration sérique <10 mcg / mL, qui indique la nécessité d'une dose de charge supplémentaire ou> 20 mcg / mL, qui indique le besoin, retarder le début d'une perfusion IV constante. Une fois la perfusion commencée, une deuxième mesure doit être effectuée après une demi-vie prévue (e) être réalisée., environ 4 heures chez les enfants âgés de 1 à 9 ans et 8 heures chez les adultes sans fumée; voir Tableau I pour la demi-vie attendue dans des populations de patients supplémentaires). La deuxième mesure doit être comparée à la première pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé. Le débit de perfusion peut ensuite être ajusté avant d'atteindre l'état d'équilibre pour éviter d'atteindre une concentration excessive ou sous-thérapeutique de phyllocontine (théophylline).
Si un patient a reçu de la phyllocontine (théophylline) au cours des dernières 24 heures, la concentration sérique doit être mesurée avant l'administration d'une dose intraveineuse pour garantir la sécurité de celle-ci. Si aucune dose de charge n'est administrée (c'est à dire., la concentration sérique de phyllocontine (théophylline) est ≥ 10 mcg / mL), une deuxième mesure doit être obtenue comme ci-dessus au moment approprié après le début de la perfusion intraveineuse. En revanche, si une dose de charge est administrée (voir DOSAGE et ADMINISTRATION pour des conseils dans la sélection de la dose de charge appropriée), un deuxième échantillon de sang et un troisième échantillon doivent être obtenus après la dose de charge, une demi-vie attendue après le début de la perfusion constante pour déterminer la direction dans laquelle la concentration sérique a changé..
Dès que les procédures susmentionnées liées au début de la perfusion intraveineuse de phyllocontine (théophylline) sont terminées, des échantillons de sérum ultérieurs pour la détermination de la concentration de phyllocontine (théophylline) doivent être obtenus pendant la durée de la perfusion à 24 heures. intervalles. Le débit de perfusion de phyllocontine (théophylline) doit être augmenté ou diminué en fonction des taux de phyllocontine dans le sérum (théophylline).
En cas de signes ou de symptômes de toxicité de la phyllocontine (théophylline), la perfusion intraveineuse doit être arrêtée et un échantillon de sérum pour la concentration de phyllocontine (théophylline) doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat doit être signalé au clinicien immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (Par exemple Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de grossesse), la concentration de phyllocontine non liée (théophylline) doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / mL
Les concentrations de salive de phyllocontine (théophylline) ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour l'ajustement de la dose sans techniques spéciales.
Une évaluation clinique et des déterminations périodiques en laboratoire sont nécessaires pour surveiller les changements de l'équilibre hydrique, les concentrations d'électrolytes et l'équilibre acide-base pendant un traitement prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation.
N'utilisez pas de récipient en plastique d'affilée.
Si l'administration est contrôlée par un dispositif de pompe, il faut veiller à rompre l'effet de pompage avant que le récipient ne soit sec ou qu'une embolie d'air puisse se produire.
Ces solutions sont destinées à une administration intraveineuse avec des dispositifs stériles. Il est recommandé de remplacer l'administration intraveineuse au moins toutes les 24 heures.
Utiliser uniquement lorsque la solution est limpide et que les récipients et scellés sont intacts.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, phyllocontine (théophylline) augmente la glycémie (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 µg / ml) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 5 µEq / L à 800 µEq / L, cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de (d'une moyenne de 36 à 50 mg / DL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 4 h4 à 63. La phyllocontine (théophylline) à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de triiodothyronine (144), 131 après une semaine et 142 ng / dl après 4 semaines de phyllocontine (théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la phyllocontine (théophylline) chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente. La phyllocontine (théophylline) a été trouvée dans Ames salmonella in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test ovarien pour les hamsters chinois ont été étudiés et il n'a pas été démontré qu'ils étaient génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la phyllocontine (théophylline) accouplait des paires de souris B6C3F1 à des doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine basée sur mg / m²) altération de la fertilité, que faire par une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de chiots nés vivants à dose moyenne et élevée sont démontrées.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats F344 de phyllocontine (théophylline) et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine basée sur mg / m²). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
CATÉGORIE C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. De plus, il n'y a pas d'études de tératogénicité chez les non-rongeurs (Par exemple Lapin). Phyllocontin (théophylline) était chez des souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg, environ 2,0 fois la dose humaine en mg / m², ou chez des rats CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 260 mg / kg, environ 3,0 fois la dose humaine recommandée sur la base de mg / m². À une dose de 220 mg / kg, une embryotoxicité sans toxicité maternelle a été observée chez le rat.
Mères qui allaitent
La phyllocontine (théophylline) est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de phyllocontine (théophylline) dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de phyllocontine (théophylline) par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de phyllocontine (théophylline) par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations toxiques de sériquephyllocontine (théophylline).
Utilisation pédiatrique
La phyllocontine (théophylline) est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS et DEMANDE). Le débit de perfusion constant de phyllocontine intraveineuse (théophylline) doit être sélectionné avec prudence chez les patients pédiatriques, car la clairance de la phyllocontine (théophylline) varie considérablement de la tranche d'âge des nouveau-nés aux adolescents (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la phyllocontine (théophylline) chez les patients pédiatriques de moins d'un an, une attention particulière est accordée à la sélection des doses et à la surveillance fréquente des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) lorsque la phyllocontine (théophylline) est prescrite aux patients pédiatriques dans ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la phyllocontine (théophylline) que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. Phyllocontine (théophylline) - la clairance est réduite chez les patients de plus de 60 ans, ce qui entraîne une augmentation des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) en réponse à un taux de perfusion de phyllocontine (théophylline) donné. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de phyllocontine (théophylline) sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la phyllocontine (théophylline) après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, le débit de perfusion maximal de phyllocontine (théophylline) chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 17 mg / h, sauf si le patient est encore symptomatique et que la concentration sérique de phyllocontine à l'état d'équilibre (théophylline) est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Le débit de perfusion de phyllocontine (théophylline) supérieur à 17 mg / h doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.
AVERTISSEMENTS
Maladie simultanée
La théophylline doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'aggravation de l'état simultané
Maladie ulcéreuse active
Troubles des crises
Arythmies cardiaques (sans bradyarythmies)
États qui réduisent la clairance de la théophylline
Il existe plusieurs causes facilement identifiables de réduction de la clairance de la théophylline. si la dose quotidienne totale n'est pas suffisamment réduite dans ces facteurs de risque, une toxicité théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. les avantages et les risques de l'utilisation de la théophylline et la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants doivent être soigneusement pris en compte
Âge
Nouveau-nés (à terme et prématurés)
Enfants <1 an
Personnes âgées (> 60 ans)
Maladies simultanées
Œdème pulmonaire aigu
Insuffisance cardiaque <br /> Cor-pulmonale
Fièvre; & ge; 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des augmentations de température plus basses pour des périodes plus longues
Hypothyroïdie
Maladie du foie; Cirrhose, hépatite aiguë
Fonction rénale réduite chez les nourrissons de moins de 3 mois
Séparation avec défaillance multi-organes
Choc
Arrêt de fumer
Interactions médicamenteuses
Ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par ex. cimétidine, érythromycine, tacrine) ou l'arrêt d'un médicament concomitant qui favorise le métabolisme de la théophylline (par ex. carbamazépine, rifampicine) (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, tableau II).
S'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline
Si un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, en particulier des vomissements répétitifs ou d'autres signes ou symptômes compatibles avec la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée), des doses supplémentaires de théophylline doivent être conservées et une concentration sérique de théophylline peut être mesurée immédiatement. Les patients doivent être informés de ne pas poursuivre l'administration, ce qui provoque des effets secondaires, et de retenir les doses suivantes jusqu'à ce que les symptômes se soient apaisés, moment auquel le médecin peut dire au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, Lignes directrices sur les doses, tableau VI).
La posologie augmente
L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être en réponse à une aggravation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline ne fait guère d'utilisation supplémentaire pour le bêta par inhalation dans ces circonstances2 -agonistes sélectifs et corticostéroïdes administrés par voie systémique et augmente le risque d'effets secondaires. La concentration sérique maximale de théophylline à l'état d'équilibre doit être mesurée avant l'augmentation de la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est certaine. Avant d'augmenter la dose de théophylline en fonction d'une faible concentration sérique, le médecin doit vérifier si l'échantillon de sang a été reçu à un moment approprié par rapport à la dose et si le patient a respecté le régime prescrit (voir PRÉCAUTIONS, tests de laboratoire).
Étant donné que le taux de clairance de la théophylline peut dépendre de la dose (c.-à-d. les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée par rapport à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter l'augmentation de la dose à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduit le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration sérique de théophylline (voir DOSAGE et ADMINISTRATION, tableau VI).
PRÉCAUTIONS
général
Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement de la dose doit être administré avant le début du traitement par la théophylline, avant une augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir AVERTISSEMENTS). La dose de théophylline sélectionnée au début du traitement doit être faible et, si elle est tolérée, augmenter lentement sur une période d'une semaine ou plus, la dose finale étant surveillée par les concentrations sériques de théophylline et la réponse clinique du patient (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V).
Surveillance des concentrations sériques de théophylline
Les mesures de concentration sérique de théophylline sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si la posologie est appropriée. En particulier, la concentration sérique de théophylline doit être mesurée comme suit:
- Au début du traitement pour contrôler l'ajustement final de la dose après l'interruption.
- Avant d'augmenter la dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui reste symptomatique.
- Chaque fois qu'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline.
- Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, une aggravation d'une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par ex., Fièvre> 102 ° F durable pendant ≥ 24 heures, hépatite ou médicament répertorié dans le tableau II sont ajoutés ou décomposés).
Afin de procéder à une augmentation de la dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration sérique maximale attendue de théophylline; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (la plage de concentration sérique maximale prévue de théophylline se situe entre 5 et 15 mcg / ml). Chez la plupart des patients, l'état d'équilibre est atteint après 3 jours si aucune dose n'a été négligée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration (c.-à-d. à la fin de l'intervalle posologique) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation inadéquate de la dose, car la concentration sérique maximale de théophylline dans une formulation à libération prolongée peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration minimale. Si l'échantillon de sérum est prélevé plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence, car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, s'il y a des signes ou des symptômes de toxicité théophylline, l'échantillon de sérum doit être obtenu dès que possible, analysé immédiatement et le résultat signalé au médecin immédiatement. Chez les patients suspectés d'une diminution de la liaison aux protéines sériques (par ex., Cirrhose, femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et la posologie ajustée pour atteindre une concentration non liée de 6-12 mcg / ml. Les concentrations de salive théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster la posologie sans techniques spéciales.
Effets sur les tests de laboratoire
En raison de ses effets pharmacologiques, la théophylline augmente la glycémie à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) Acide urique (d'une moyenne de 4 mg / dL à 6 mg / dL) acides gras libres (à partir d'une moyenne de 451 & # 38; Micro; Eq / L à 800 & micro; Eq / L, Cholestérol total (à partir d'une moyenne de 140 vs 160 mg / dL) HDL (d'une moyenne de 36 à 50 mg / dL) Rapport HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et excrétion libre de cortisol dans l'urine (de 44 à 63 mcg / 24 h). La théophylline à des concentrations sériques comprises entre 10 et 20 mcg / mL peut également réduire temporairement les concentrations sériques de tri-iodhyronine (144 avant, 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline)). La signification clinique de ces changements doit être mise en balance avec l'utilisation thérapeutique potentielle de la théophylline chez chaque patient.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez la souris (doses orales 30-150 mg / kg) et le rat (doses orales 5-75 mg / kg). Les résultats sont toujours en attente.
La théophylline était à Ames Salmonella, in vivo et in vitro La cytogénétique, le micronoyau et les systèmes de test des œufs de hamster chinois ont été étudiés et ne se sont pas révélés génotoxiques.
Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, des paires d'accouplements théophyllins de souris B6C3F1 à doses orales de 120, 270 et 500 mg / kg (env..0-3.0 fois la dose humaine en mg / m2 - base) altération de la fertilité, ce qui est dû à une diminution du nombre de chiots vivants par litière, une diminution du nombre moyen de portées par paire fertile et une augmentation de la période de gestation à la dose élevée ainsi qu'une diminution de la proportion de naissances vivantes dans les émissions de chiots à dose moyenne et élevée.. Dans des études de toxicité de 13 semaines, des rats théophylline F344 et des souris B6C3F1 ont été administrés à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (env..0 fois la dose humaine à mg / m2 base). Une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces à la dose élevée, y compris une diminution du poids testiculaire.
Grossesse
Catégorie C
La théophylline a produit des effets tératogènes dans des études dans lesquelles des souris, des rats et des lapines gravides ont été dosés pendant l'organogenèse.
Dans les études avec des souris, une dose intrapéritonéale unique était égale et supérieure à 100 mg / kg (à peu près égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base) pendant l'organogenèse pour fendre le palais et les anomalies numériques. Une microméliade, une micrognathie, un pied bosselé, un hématome sous-cutané, des paupières ouvertes et une embryolétalité ont été observés à des doses d'environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - être basé.
Dans une étude chez le rat dosé de la conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ le double de la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m)2 - base) pour les anomalies numériques. Une embryoléthalie a été observée à une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base).
Dans une étude dans laquelle des lapines gravides ont été dosées tout au long de l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour a été générée (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes à mg / m2 - base), qui a causé la mort d'une biche et des signes cliniques dans d'autres fentes palatines et était embryo-tal. Doses à partir de 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes en mg / m2 - base) a augmenté la fréquence des fluctuations squelettiques.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères qui allaitent
La théophylline est excrétée dans le lait maternel et peut provoquer une irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère chez les nourrissons qui allaitent. La concentration de théophylline dans le lait maternel correspond approximativement à la concentration sérique maternelle. Un nourrisson prenant 10 à 20 µg / ml de théophylline par jour de lait maternel est susceptible de recevoir 10 à 20 mg de théophylline par jour. Les effets secondaires graves chez les nourrissons sont peu probables, sauf si la mère a des concentrations sériques toxiques de théophylline.
Utilisation pédiatrique
La théophylline est sûre et efficace pour les indications approuvées chez les patients pédiatriques (voir INDICATIONS). La dose d'entretien de la théophylline doit être sélectionnée avec prudence chez les patients pédiatriques car la clairance de la théophylline varie considérablement d'une tranche d'âge du nouveau-né à l'autre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Tableau I, AVERTISSEMENTS, et DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). En raison de l'immature des voies métaboliques de la théophylline chez les nourrissons de moins d'un an, une attention particulière est requise lors de la sélection des doses et de la surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline lorsque la théophylline est prescrite aux patients pédiatriques de ce groupe d'âge.
Application gériatrique
Les patients âgés présentent un risque significativement plus élevé de toxicité sévère de la théophylline que les patients plus jeunes en raison de changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés au vieillissement. La clairance de la théophylline se situe chez les personnes âgées en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux adultes des garçons en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par des maladies concomitantes qui sont répandues chez les personnes âgées, qui altèrent davantage la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une insuffisance rénale, une maladie pulmonaire obstructive chronique, une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une prévalence accrue de l'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS: EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) avec le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La liaison aux protéines peut être réduite chez les personnes âgées, ce qui entraîne une proportion accrue de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une réduction soigneuse de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les personnes âgées (voir PRÉCAUTIONS, surveillance des concentrations sériques de théophylline, et DOSAGE et ADMINISTRATION). La dose quotidienne maximale de théophylline chez les patients de plus de 60 ans ne doit normalement pas dépasser 400 mg / jour, sauf si le patient est toujours symptomatique et que la concentration maximale en sérum-théophylline à l'état d'équilibre est <10 mcg / mL (voir DOSAGE ET application). Des doses de théophylline supérieures à 400 mg / j doivent être prescrites avec prudence chez les personnes âgées.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 µg / ml, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, notamment des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des convulsions persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). Les effets indésirables temporaires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est instauré à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant au-delà> 1 an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent temporairement modifier le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement.
L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose suivie d'un titrage lent à une dose maximale prédéterminée modifiée réduit considérablement la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes) les effets secondaires de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c'est à dire., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type caféine chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie par la MPOC, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter, les concentrations sériques de théophylline ont rapporté ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations sériques de théophylline ont été signalés <20 µg / mL chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (c.-à-d., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques).
Tableau IV: Manifestations de la toxicité théophylline.max. Dans la première étude (étude n ° 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), les données de 249 cas successifs de toxicité théophylline ont été collectées prospectivement et renvoyées à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement à partir de 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 trois services d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
Les effets secondaires associés à la phyllocontine (théophylline) sont généralement légers lorsque les concentrations sériques de sériquephyllocontine (théophylline) sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) dépassent 20 µg / ml, la phyllocontine (théophylline) entraîne une variété d'effets secondaires, y compris des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des crises persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION).
Les autres effets indésirables rapportés avec les concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Une tachycardie auriculaire multifocale et un flottement aux concentrations sériques de sérique (théophylline) ont été rapportés chez des patients atteints d'hypoxie COPD ¡Ý15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations de sériquephyllocontine (théophylline) ont été signalés <20 µg / mPatients biologiques. La survenue de convulsions chez des patients âgés présentant des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une plus grande proportion de la concentration sérique totale de phyllocontine (théophylline) sous la forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de phyllocontine (théophylline) en raison d'un surdosage (c'est à dire., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques). Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient présentant une hyperthyroïdie des concentrations thérapeutiques de phyllocontine (théophylline) (voir TRADUCTION).
Tableau IV. Manifestations de la toxicité de la phyllocontine (théophylline) .max. Dans la première étude (étude n ° 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), les données de 249 cas successifs de phyllocontine (théophylline) - toxicité ont été collectées prospectivement et renvoyées à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), les données ont été collectées rétrospectivement à partir de 116 cas avec de la phyllocontine sérique (théophylline) - concentrations> 30 mcg / mL inférieures à 6000 échantillons de sang pour mesure de la phyllocontine sérique (. Différences dans la fréquence des manifestations La toxicité de la phyllocontine (théophylline) entre les deux études peut refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par exemple., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
Les réactions qui peuvent survenir en raison de la solution ou de la technique d'administration comprennent une réaction de fièvre, une infection au site d'injection, une thrombose veineuse ou une phlébite qui s'étendent du site d'injection, une extravasation et une hypervolémie.
Les effets secondaires associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations sériques maximales de théophylline sont <20 mcg / mL et consistent principalement en des effets secondaires temporaires de type caféine tels que nausées, vomissements, maux de tête et insomnie. Cependant, si les concentrations sériques maximales de théophylline dépassent 20 µg / ml, la théophylline entraîne une variété d'effets secondaires, notamment des vomissements persistants, un rythme cardiaque irrégulier et des convulsions persistantes, qui peuvent être mortelles (voir TRADUCTION). Les effets indésirables temporaires de type caféine surviennent chez environ 50% des patients lorsque le traitement par la théophylline est instauré à des doses supérieures aux doses initiales recommandées (par ex.,> 300 mg / jour chez l'adulte et> 12 mg / kg / jour chez l'enfant de plus d'un an). Au début du traitement par la théophylline, les effets secondaires de type caféine peuvent temporairement modifier le comportement du patient, en particulier chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réaction persiste rarement. L'initiation du traitement par la théophylline à faible dose suivie d'un titrage lent à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduit considérablement la fréquence de ces effets secondaires temporaires (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION, tableau V). Chez un petit pourcentage de patients (<3% des enfants et <10% des adultes), les effets indésirables de type caféine persistent pendant le traitement d'entretien, même aux concentrations sériques maximales de théophylline dans la plage thérapeutique (c.-à-d., 10-20 mcg / mL). La réduction de la dose peut atténuer les effets secondaires de type caféine chez ces patients, mais les effets secondaires persistants doivent conduire à une réévaluation de la nécessité d'un traitement théophylline continu et des avantages thérapeutiques potentiels d'un traitement alternatif.
Les autres effets indésirables rapportés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL comprennent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements des muscles squelettiques fins et la diurèse temporaire. Chez les patients atteints d'hypoxie par la MPOC, de tachycardie auriculaire multifocale et de flutter, les concentrations sériques de théophylline ont rapporté ≥ 15 mcg / mL. Des cas isolés de convulsions de concentrations sériques de théophylline ont été signalés <20 µg / mL chez des patients atteints d'un trouble neurologique sous-jacent ou chez des personnes âgées. La survenue de convulsions chez des patients âgés avec des concentrations sériques de théophylline <20 mcg / mL peut être secondaire à une liaison protéique réduite, ce qui conduit à une proportion plus importante de la concentration sérique totale de théophylline sous forme non liée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des crises chez les patients présentant des concentrations sériques de théophylline rapportées <20 mcg / mL étaient généralement plus légères que les crises associées à des concentrations sériques excessives de théophylline dues à un surdosage (c.-à-d., Ils étaient généralement temporaires, étaient souvent arrêtés sans traitement anticonvulsivant et ne conduisaient pas à des résidus neurologiques).
Tableau IV. Manifestations de Theophylline Toxicity.max. Dans la première étude (étude n ° 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), des données ont été collectées prospectivement à partir de 249 cas successifs de toxicité théophylline, qui ont été renvoyés à un centre régional de poison pour consultation. Dans la deuxième étude (étude n ° 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), des données ont été collectées rétrospectivement dans 116 cas avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL en dessous de 6000 échantillons de sang pour mesurer les concentrations sériques de théophylline dans trois salles d'urgence. Les différences dans la fréquence des manifestations de la toxicité de la théophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de l'échantillon à la suite de la conception de l'étude (par ex., dans l'étude n ° 1, 48% des patients présentaient des intoxications aiguës, contre seulement 10% dans l'étude n ° 2) et diverses méthodes de communication des résultats.
* * NR = non rapporté de manière comparable.
général
La chronique et le schéma de surdosage de théophylline affectent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il existe deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., Prise d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg) dans le cadre d'une tentative de suicide ou d'une erreur médicamenteuse isolée et (2) d'une surdose chronique, c'est-à-dire., Prise de doses répétées trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont les erreurs de patient ou de soins lors de l'administration, prescrire une dose excessive par un médecin ou une dose normale pour les facteurs, dont est connu, que vous réduisez la clairance de la théophylline, et l'augmentation de la dose en réponse à l'aggravation des symptômes, sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline, déterminer, si une augmentation de dose est sûre..
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de santé, la fréquence des hospitalisations en surdose chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Une autre étude a trouvé 6 000 échantillons de sang, qui ont été obtenus auprès des patients pour quelque raison que ce soit pour mesurer la concentration sérique de théophylline, qui ont été traités dans une salle d'urgence, 7% dans la plage de 20-30 µg / ml et 3%> 30 mcg / ml. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20-30 mcg / ml avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, chez> 90% des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL ont été cliniquement intoxiqués. De même, d'autres rapports montrent une toxicité grave de la théophylline principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL .
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, il est moins probable chez les patients présentant un surdosage aigu, que des convulsions surviennent que chez les patients présentant un surdosage chronique, à moins que, la concentration maximale de théophylline sérique est> 100 µg / ml. Après une surdose chronique, des crises généralisées peuvent survenir, les arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort à des concentrations sériques de théophylline se produisent> 30 mcg / mL. La toxicité sévère après un surdosage chronique est plus corrélée à l'âge du patient qu'à la concentration maximale de théophylline sérique; Patients> 60 ans, le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., Les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations signalées d'un surdosage de théophylline par type de surdosage est indiquée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.
Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées persistantes ou des arythmies cardiaques persistantes qui provoquent des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de sérum
Concentrations de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)
- contacter un centre de cadeaux régional tout en initiant un traitement pour recevoir des informations et des conseils à jour sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des crises En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsif doit être instauré avec la benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou une anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises répétées ou l'état d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble être moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions car vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque du cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants chez les patients présentant un surdosage de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / mL de surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL, le besoin d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipé. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez certains patients à haut risque présentant des crises induites par la théophylline. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique chez les patients à haut risque doit être envisagé comprennent les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui affectent de manière significative les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né dans lequel la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable, ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer le charbon actif multiplédose à prendre). Des études chez l'animal ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d. augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées sur l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulier La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec des concentrations sériques de théophylline décroissantes. Les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées avec une thérapie antiarythmique adaptée au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale le charbon actif oral (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si c'est plusieurs heures après l'administration de l'ingestion. . Si le patient vomit, le charbon doit être administré par tube nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils abaissent le seuil de saisie et peuvent souvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline, qui est liée au charbon de bois, du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être administré avec prudence car il s'agit d'un puissant laxatif qui peut provoquer des fluides et des électrolytanomalies, en particulier après plusieurs doses de profondeur. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant sa prise et soit moins efficace que le charbon actif oral même alors. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérablement la rétention et l'efficacité du charbon actif oral.
- surveillance La concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée 2 à 4 heures plus tard immédiatement après la présentation, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la soumission des soins médicaux du patient en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à un niveau non toxique.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée et poursuivie après la présentation jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés pendant la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en dessous de 20 µg / ml
- Amélioration de la clairance de la dose multiple de théophylline de charbon actif oral (par ex., 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline par adsorption de la théophylline, qui est excrétée dans les liquides gastro-intestinaux, d'au moins deux fois. Le charbon de bois doit être conservé et traversé par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter les selles excessives, ce qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites chez les patients présentant des vomissements persistants (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle).
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. </ ol> </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- administrer le charbon actif oral avec plusieurs doses et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients & ge; 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Envisagez l'élimination extracorporelle même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRADUCTION, Distance extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Distance extracorporelle
L'augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation plaquettaire et une diathèse hémorragique, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Surdosage chronique
général
La chronique et le schéma de surdosage de phyllocontine (théophylline) affectent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations courantes: (1) surdosage aigu, c'est-à-dire., perfusion d'une dose de stress excessive ou d'un débit de perfusion d'entretien excessif pendant moins de 24 heures et (2) surdosage chronique, c'est-à-dire., entretien excessif du débit de perfusion pendant plus de 24 heures. Les causes les plus courantes de phyllocontine chronique (Théophylline) - La surdose est la prescription d'une dose excessive ou d'une dose normale par le médecin s'il y a des facteurs, dont est connu, que vous avez le dégagement de phyllocontine (Théophylline) réduire, et l'augmentation de la dose en réponse à l'aggravation des symptômes, sans phyllocontine sérique au préalable (Théophylline) - Concentration sur la mesure, déterminer, si une augmentation de dose est sûre..
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de phyllocontine (théophylline) après administration orale et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, il est moins probable chez les patients présentant un surdosage aigu, que des convulsions surviennent que chez les patients présentant un surdosage chronique, à moins que, la concentration la plus élevée de phyllocontine sérique (Théophylline) est> 100 µg / mL. Après une surdose chronique, des crises généralisées peuvent survenir, arythmies cardiaques potentiellement mortelles et décès dans la sériquephyllocontine (Théophylline) - Les concentrations se produisent> 30 mcg / mL. La gravité de la toxicité après surdosage chronique est plus corrélée à l'âge du patient qu'à la concentration maximale de phyllocontine (Théophylline) dans le sérum; Patients> 60 ans, le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière par exemple., Les patients souffrant de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier dans une certaine concentration sérique de phyllocontine (théophylline) par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations rapportées d'un surdosage oral de phyllocontine (théophylline) en fonction du type de surdosage est en cours Tableau IVrépertorié.
Autres manifestations La toxicité de la phyllocontine (théophylline) comprend une augmentation du calcium sérique, de la créatinkinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'ulropathie obstructive. Une hypercalcémie a été rapportée chez un patient souffrant d'hyperthyroïdie dans les concentrations thérapeutiques de phyllocontine (théophylline).
Les saisies liées aux concentrations sériques de phyllocontine (théophylline)> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La toxicité de la phyllocontine (théophylline) est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des arythmies cardiaques persistantes qui provoquent des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de phyllocontine (théophylline) - surdosage ou phyllocontine sérique (théophylline) - concentrations> 30 mcg / mL lors de l'utilisation intraveineuse de phyllocontine (théophylline).
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- contacter un centre de cadeaux régional tout en initiant un traitement pour recevoir des informations et des conseils à jour sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, l'entretien des voies respiratoires et la surveillance électrocardiographique.
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la phyllocontine (théophylline), le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsivant doit être instauré avec la benzodiazépine intraveineuse. par exemple., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas d'une surdose de phyllocontine (théophylline) chez l'homme et des études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace à l'arrêt des crises induites par la phyllocontine (théophylline). Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la phyllocontine (théophylline) sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou une anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises répétées ou l'état d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une surdose de phyllocontine (théophylline), car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la phyllocontine (théophylline)). L'enflurane semble être moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions car vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque du cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants Chez les patients présentant une surdose de phyllocontine (théophylline) à haut risque de crises induites par la phyllocontine (théophylline). par exemple., Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline)> 100 mcg / mL ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline)> 30 mcg / mL, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Chez certains patients à haut risque de crises induites par la phyllocontine (théophylline), un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique chez les patients à haut risque doit être envisagé comprennent les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la phyllocontine (théophylline) (par exemple., Transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui affectent de manière significative les efforts visant à améliorer la clairance de la phyllocontine (théophylline) (par exemple., un nouveau-né dans lequel la dialyse peut ne pas être techniquement possible, ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer le charbon actif oral à doses multiples). Des études chez l'animal ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la phyllocontine (théophylline) et augmente la dose de phyllocontine (théophylline) nécessaire pour induire des crises (c'est à dire., augmente considérablement la DL50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées sur l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la phyllocontine (théophylline) se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulierLa tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec des concentrations sériques décroissantes de phyllocontine (théophylline). Les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées avec une thérapie antiarythmique adaptée au type d'arythmie.
- surveillance de la concentration de phyllocontine sérique (théophylline) La concentration sérique de phyllocontine (théophylline) doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants. par exemple., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations de sérumphyllocontine (théophylline) peuvent continuer d'augmenter après la soumission du patient aux soins médicaux en raison de l'absorption continue de la phyllocontine (théophylline) du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à un niveau non toxique.
- Procédures générales de surveillance La surveillance électrocardiographique doit être initiée et poursuivie après la présentation jusqu'à ce que le taux sérique de phyllocontine (théophylline) soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés pendant la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en dessous de 20 µg / ml
- Augmentez la clairance de la phyllocontine (théophylline). Dose multiple de charbon actif oral (par exemple., , 0,5 mg / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de la phyllocontine (théophylline) au moins deux fois par la phyllocontine adsorbante (théophylline), qui est séparée en liquides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et traversé par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles et faciliter la clairance de la phyllocontine adsorbée (théophylline) du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la phyllocontine (théophylline) et doit être administré avec prudence pour éviter les selles excessives, ce qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Des méthodes extracorporelles d'élimination de la phyllocontine (théophylline) doivent être introduites chez les patients présentant des vomissements persistants (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- surveiller le patient et recevoir une concentration sérique de phyllocontine (théophylline) en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration diminue. </ ol>
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- considérer la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Surdosage chronique (par exemple., débit de perfusion excessif pendant plus de 24 heures)
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité de la phyllocontine (théophylline))
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- surveiller le patient et recevoir une concentration sérique de phyllocontine (théophylline) en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration diminue. </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients & ge; 60 ans
- Arrêter la perfusion de phyllocontine (théophylline).
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Considérez la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sériques de phyllocontine (théophylline) toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Distance extracorporelle
L'augmentation de la clairance de la phyllocontine (théophylline) par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire la concentration sérique, mais les risques de la méthode doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. Si l'hémoperfusion est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle, la clairance de la phyllocontine (théophylline) augmente de six fois, mais de graves complications peuvent survenir, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation plaquettaire et une diathèse hémorragique. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Sérum - phyllocontine (théophylline) - les concentrations peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse due à une redistribution de la phyllocontine (théophylline) du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la phyllocontine (théophylline); les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu (par exemple., dose de stress excessive ou débit de perfusion excessif pendant <24 heures)
général
La chronique et le schéma de surdosage de théophylline affectent de manière significative les manifestations cliniques de toxicité, de gestion et de résultats. Il y a deux présentations conjointes: (1) surdosage aigu, c'est à dire., Prise d'une seule dose excessive importante (> 10 mg / kg), comme dans le cadre d'une tentative de suicide ou d'une erreur de drogue isolée, et (2) surdosage chronique, c'est à dire., Prise de doses répétées trop élevées pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de théophylline sont les erreurs de patient ou de soins lors de l'administration, Prescription d'une dose excessive ou d'une dose normale par un médecin en présence de facteurs, dont est connu, que vous réduisez la clairance de la théophylline, et augmenter la dose en réponse à l'aggravation des symptômes, sans mesurer au préalable la concentration sérique de théophylline, déterminer, si une augmentation de dose est sûre..
Une toxicité sévère due à un surdosage de théophylline est un événement relativement rare. Dans un organisme de santé, la fréquence des hospitalisations en surdose chronique de théophylline était d'environ 1 pour 1000 années-personnes d'exposition. Une autre étude a trouvé 6 000 échantillons de sang, qui ont été obtenus auprès des patients pour quelque raison que ce soit pour mesurer la concentration sérique de théophylline, qui ont été traités dans une salle d'urgence, 7% dans la plage de 20-30 µg / ml et 3%> 30 mcg / ml. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la plage de 20-30 mcg / ml avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité, tandis que> 90% des patients présentant des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL étaient cliniquement intoxiqués. De même, d'autres rapports montrent une toxicité grave de la théophylline principalement à des concentrations sériques> 30 mcg / mL .
Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'un surdosage de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent une toxicité mortelle. En général, il est moins probable chez les patients présentant un surdosage aigu, que des convulsions surviennent que chez les patients présentant un surdosage chronique, à moins que, la concentration maximale de théophylline sérique est> 100 µg / ml. Après une surdose chronique, des crises généralisées peuvent survenir, les arythmies cardiaques potentiellement mortelles et la mort à des concentrations sériques de théophylline se produisent> 30 mcg / mL. La toxicité sévère après un surdosage chronique est plus corrélée à l'âge du patient qu'à la concentration maximale de théophylline sérique; Patients> 60 ans, le plus grand risque de toxicité sévère et de mortalité après surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter considérablement la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex., Les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de convulsions et les patients atteints d'une maladie cardiaque présentent un risque accru de rythme cardiaque irrégulier pour une certaine concentration sérique de théophylline par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.
La fréquence des diverses manifestations signalées d'un surdosage de théophylline par type de surdosage est indiquée dans le tableau IV
D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation du calcium sérique, de la créatine kinase, de la myoglobine et du nombre de leucocytes, une diminution du phosphate sérique et du magnésium, un infarctus aigu du myocarde et une rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive. Les saisies associées à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner des lésions cérébrales irréversibles si elles ne sont pas contrôlées rapidement. La mort par toxicité théophylline est généralement secondaire à un arrêt cardio-respiratoire et / ou à une encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées persistantes ou des arythmies cardiaques persistantes qui provoquent des troubles hémodynamiques.
Gestion des surdoses
Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdosage de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / mL (Remarque: les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la présentation du patient aux soins médicaux.)
- contacter un centre de cadeaux régional tout en initiant un traitement pour recevoir des informations et des conseils à jour sur l'individualisation des recommandations suivantes.
- Instituer des soins de soutien, y compris la mise en place d'un accès intraveineux, la maintenance des voies respiratoires et le moniteur électrocardiographique
- Traitement des convulsions En raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline, le traitement doit être rapide et agressif. Le traitement anticonvulsif doit être instauré avec la benzodiazépine intraveineuse, par ex., diazépam, par pas de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à la fin des crises. Les crises répétées doivent être traitées avec une dose de charge phénobarbital (20 mg / kg infusés en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdosage de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbital nécessaires pour arrêter les crises induites par la théophylline sont proches des doses qui peuvent provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; le médecin doit donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires des anticonvulsivants. Un coma induit par le barbiturique ou une anesthésie générale peut être nécessaire pour arrêter les crises répétées ou l'état d'épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un surdosage de théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. L'enflurane semble être moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés seuls pour arrêter les convulsions car vous abolissez les manifestations musculo-squelettiques sans mettre fin à l'activité d'attaque du cerveau.
- Anticiper le besoin d'anticonvulsivants. chez les patients présentant une surdose de théophylline à haut risque de convulsions induites par la théophylline, par ex. Patients présentant des surdoses aiguës et des concentrations sériques de théophylline> 100 mcg / ml ou un surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml, la nécessité d'un traitement anticonvulsivant doit être anticipée. La benzodiazépine telle que le diazépam doit être aspirée dans une seringue et conservée au chevet du patient, et le personnel médical qualifié pour traiter les convulsions doit être immédiatement disponible. Un traitement anticonvulsivant prophylactique doit être envisagé chez certains patients à haut risque présentant des crises induites par la théophylline. Les situations dans lesquelles un traitement anticonvulsivant prophylactique chez les patients à haut risque doit être envisagé comprennent les retards attendus dans l'introduction de méthodes d'élimination extracorporelle de la théophylline (par ex., transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de santé à un autre pour élimination extracorporelle) et circonstances cliniques qui affectent de manière significative les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline (par ex., un nouveau-né dans lequel la dialyse peut ne pas être techniquement réalisable, ou un patient souffrant de vomissements qui ne répond pas aux antiémétiques qui ne peuvent tolérer plusieurs doses de charbon actif oral). Des études chez l'animal ont montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas de phénytoïne, retarde le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmente la dose de théophylline nécessaire pour induire des crises (c.-à-d. augmente considérablement le LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées sur l'homme, une dose de charge de phénobarbital intraveineux (20 mg / kg infusé en 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts pour améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les personnes âgées et les patients atteints de MPOC .
- Traitement du rythme cardiaque irrégulier. La tachycardie sinusale et les rythmes prématurés ventriculaires simples ne sont pas un signe avant-coureur d'arythmies potentiellement mortelles, ils ne nécessitent pas de traitement sans compromis hémodynamique et se dissolvent avec des concentrations sériques de théophylline décroissantes. Les autres arythmies, en particulier celles associées à des troubles hémodynamiques, doivent être traitées avec une thérapie antiarythmique adaptée au type d'arythmie.
- Décontamination gastro-intestinale. le charbon actif oral (0,5 g / kg jusqu'à 20 g et répéter au moins une à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace pour bloquer l'absorption de la théophylline dans tout le tractus gastro-intestinal, même si c'est plusieurs heures après l'administration de l'ingestion. . Si le patient vomit, le charbon doit être administré par tube nasogastrique ou après administration d'un antiémétique. Les antiémétiques phénothiazines tels que la prochlorpérazine ou la perphénazine doivent être évités car ils abaissent le seuil de saisie et peuvent souvent provoquer des réactions dystoniques. Une dose unique de sorbitol peut être utilisée pour favoriser les selles afin de faciliter l'élimination de la théophylline, qui est liée au charbon de bois, du tractus gastro-intestinal. Cependant, le sorbitol doit être administré avec prudence car il s'agit d'un puissant laxatif qui peut provoquer des fluides et des électrolytanomalies, en particulier après plusieurs doses de profondeur. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Le sirop d'ipéca doit être évité en cas de surdosage de théophylline. Bien que l'ipécac induise des vomissements, il ne réduit pas l'absorption de la théophylline à moins qu'il ne soit administré dans les 5 minutes suivant sa prise et soit moins efficace que le charbon actif oral même alors. De plus, les vomissements induits par l'ipéca peuvent durer plusieurs heures après une dose unique et réduire considérablement la rétention et l'efficacité du charbon actif oral.
- surveillance La concentration sérique de théophylline La concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex., toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer d'augmenter après la soumission des soins médicaux du patient en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance série des concentrations sériques de théophylline doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration n'augmente plus et est revenue à un niveau non toxique.
- Procédures générales de surveillance. La surveillance électrocardiographique doit être initiée et poursuivie après la présentation jusqu'à ce que le taux de théophylline sérique soit revenu à un niveau non toxique. Les électrolytes sériques et le glucose doivent être mesurés pendant la présentation et à des intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Les liquides et les électrolytanomalies doivent être corrigés immédiatement. La surveillance et le traitement doivent se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique tombe en dessous de 20 µg / ml
- Augmentez la clairance de la théophylline Dose multiple de charbon actif oral (par ex., 0,5 g / kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline par adsorption de la théophylline, qui est excrétée dans les liquides gastro-intestinaux, d'au moins deux fois. Le charbon de bois doit être conservé et traversé par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; les vomissements doivent donc être contrôlés en administrant des antiémétiques appropriés. Alternativement, le charbon peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en association avec des antiémétiques appropriés. Une dose unique de sorbitol peut être administrée avec le charbon actif pour favoriser les selles et faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'augmente pas la clairance de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour éviter les selles excessives, ce qui peut entraîner de graves déséquilibres fluides et électrolytiques. Les combinaisons fixes disponibles dans le commerce de charbon de bois liquide et de sorbitol doivent être évitées chez les jeunes enfants et après la première dose chez les adolescents et les adultes, car elles ne permettent pas l'individualisation de la posologie de charbon de bois et de sorbitol. Des méthodes extracorporelles d'élimination de la théophylline doivent être introduites chez les patients présentant des vomissements persistants (voir. TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 <100 mcg / mL
- administrer plusieurs doses de charbon actif oral et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 100 mcg / mL
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- considérer la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas subi de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement. </ ol> </ ol>
- Concentration sérique> 20 <30 mcg / mL (avec manifestations de toxicité théophylline)
- Administrer une dose unique de charbon actif oral.
- surveiller le patient et obtenir une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas. </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients âgés de <60 ans
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
- Instituer l'élimination extracorporelle si les vomissements, les convulsions ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle). </ ol>
- Concentration sérique> 30 mcg / mL chez les patients de 3 60 ans.
- Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
- administrer le charbon actif multidose par voie orale pour l'ingestion et des mesures pour contrôler les vomissements.
- Considérez la distance extracorporelle, même si le patient n'a pas eu de crise (voir TRANSMISSION, élimination extracorporelle).
- Surveillez le patient et recevez des concentrations sérielles de théophylline toutes les 2 à 4 heures pour mesurer l'efficacité du traitement et prendre d'autres décisions de traitement.
Distance extracorporelle
L'augmentation de la clairance de la théophylline par des méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être mis en balance avec les avantages potentiels. L'hémoperfusion de charbon de bois est la méthode d'élimination extracorporelle la plus efficace qui augmente la clairance de la théophylline six fois, mais de graves complications, notamment une hypotension, une hypocalcémie, une utilisation plaquettaire et une diathèse hémorragique, peuvent survenir. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon actif oral à doses multiples et présente un risque plus faible de complications graves que l'hémoperfusion au charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative si l'hémoperfusion de charbon de bois n'est pas possible et que le charbon de bois oral à doses multiples est inefficace en raison de l'émèse persistante. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir de 5 à 10 mcg / mL après avoir arrêté l'hémoperfusion de charbon ou l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; les transfusions d'échange chez les nouveau-nés étaient minimes.
Surdosage chronique
Recommandations spécifiques
Surdosage aigu
Übersicht
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände¶
Populationsmerkmale | gesamtkörperclearance* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene postnatales Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter von 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
16-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesund | ||
Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 Jahre, stabil | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Nichtraucher > 1 Jahr | ||
COPD mit cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & dagger; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para;Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger;Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. **Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Rindfleisch mit kohlebraten verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.
Absorption
Theophyllin wird schnell und vollständig nach oraler Verabreichung in Lösung oder immediaterelease Feste orale Dosierungsform absorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen +ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-demethylierungs-als auch die hydroxylierungswege der theophyllinbiotransformation sind capacitylimit. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfangsclearitätsraten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der steady state in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Übersicht
Die Pharmakokinetik von Phyllocontin (Theophyllin) variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Phyllocontin (Theophyllin) signifikant verändern). In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Konzentrationen von serumphyllocontin (Theophyllin) Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen, die intravenöses Phyllocontin (Theophyllin) erhalten (e.g., in 24-Stunden-Intervallen). Häufigere Messungen sollten zu Beginn der Therapie und bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die Die phyllocontin-clearance (Theophyllin) signifikant verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Phyllocontin (Theophyllin) in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerung Merkmale | Gesamt-Körper-clearance* Mittelwert (Bereich)†† (mL/kg/min) | Half-life-Mittelwert (range)†† (hr) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatalen Alter 3-15 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatales Alter 25-57 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR & dagger; | 11 (6-29) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
4-12 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 Jahre | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD mit cor pulmonale Zystische Fibrose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit-akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & dagger; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung-Zirrhose | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft-1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüsenerkrankung-Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. < br /> * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Phyllocontin (Theophyllin) durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen in serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Berichtete Reichweite oder geschätzte Reichweite (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet. † NR = nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median |
Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird Die phyllocontin (Theophyllin)-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und täglichen Verzehr von Kohlegrill verringert. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Phyllocontin (Theophyllin) verlängern.
Verteilung
Sobald Phyllocontin (Theophyllin) in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Phyllocontin (Theophyllin) verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Phyllocontin (Theophyllin) beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Phyllocontin (Theophyllin) gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Phyllocontin (Theophyllin) - Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Phyllocontin (Theophyllin), hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei gesamtkonzentrationen (gebunden + ungebunden) von Phyllocontin (Theophyllin) im therapeutischen Bereich (10-20 µg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter phyllocontin (Theophyllin) - Bindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration von phyllocontin (Theophyllin) im serum gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamten serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Phyllocontin (Theophyllin) im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% Einer phyllocontin (Theophyllin) - Dosis ist N-methyliert zu Koffein. Phyllocontin (Theophyllin) Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein und 3-methylxanthin sind die einzigen phyllocontin-Metaboliten (Theophyllin) mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Phyllocontin (Theophyllin) und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten phyllocontin (Theophyllin) - Konzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten phyllocontin (Theophyllin) - Konzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der dosierungsabhängigkeit Des phyllocontin (Theophyllin) - Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfangsclearitätsraten (i.e., niedrige steady-state-serum-Phyllocontin (Theophyllin) - Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit großer Veränderungen der serum-Phyllocontin (Theophyllin) - Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% Der phyllocontin (Theophyllin) - Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% Der phyllocontin (Theophyllin) - Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Phyllocontin (Theophyllin) unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Phyllocontin (Theophyllin) (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte, bei Erwachsenen und Kindern ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Teil Der phyllocontin (Theophyllin) - Dosis, die als unverändertes Phyllocontin (Theophyllin) und Koffein bei Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Phyllocontin (Theophyllin) erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Phyllocontin (Theophyllin) von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Bei Nichtraucher-Erwachsenen, Einleitung einer Konstanten intravenösen phyllocontin (Theophyllin) infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Phyllocontin (Theophyllin), gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. (Siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG.)
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Laufzeit Kleinkinder | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR&Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsenen (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Leber-Krankheit – Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR&Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von holzkohlebraten verringert Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Phyllocontin (Theophyllin) (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) & reg; zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.