OHB 12

Indication

Cyanokit est indiqué pour le traitement de l'intoxication au cyanure connue ou suspectée.

Identifier les patients atteints d'intoxication au cyanure

L'empoisonnement au cyanure peut résulter de l'inhalation, de l'ingestion ou de l'exposition cutanée à divers composés contenant du cyanure, y compris la fumée des incendies à l'espace fermé. Les sources d'empoisonnement au cyanure comprennent le cyanure d'hydrogène et ses sels, les plantes cyanogéniques, les nitriles aliphatiques et une exposition prolongée au nitroprusside de sodium.

La présence et l'étendue de l'empoisonnement au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il n'y a pas de test sanguin de cyanure de confirmation rapide et largement disponible. Les décisions de traitement doivent être prises sur la base des antécédents cliniques et des signes et symptômes d'intoxication au cyanure. Si la suspicion clinique d'intoxication au cyanure est élevée, Cyanokit doit être administré sans délai.

Tableau 1: Signes et symptômes communs de l'intoxication au cyanure

Dans certains contextes, les symptômes de panique, notamment la tachypnée et les vomissements, peuvent imiter les premiers signes d'empoisonnement au cyanure. La présence d'un état mental altéré (par ex., confusion et désorientation) et / ou la mydriase suggère un véritable empoisonnement au cyanure bien que ces signes puissent également se produire avec d'autres expositions toxiques.

Les conseils d'experts d'un centre régional de lutte contre les poisons peuvent être obtenus en composant le 1-800-222-1222.

Inhalation de fumée

Toutes les victimes d'inhalation de fumée ne seront pas empoisonnées au cyanure et peuvent présenter des brûlures, des traumatismes et une exposition à d'autres substances toxiques, ce qui rend le diagnostic d'empoisonnement au cyanure particulièrement difficile. Avant l'administration de Cyanokit, les victimes d'inhalation de fumée doivent être évaluées comme suit:

• Exposition au feu ou à la fumée dans une zone fermée
• Présence de suie autour de la bouche, du nez ou de l'oropharynx
• Statut mental altéré

Bien que l'hypotension suggère fortement l'intoxication au cyanure, elle n'est présente que chez un petit pourcentage de victimes d'inhalation de fumée empoisonnées au cyanure. Un empoisonnement au cyanure indique également une concentration plasmatique de lactate ≥ 10 mmol / L (une valeur supérieure à celle généralement indiquée dans le tableau des signes et symptômes d'empoisonnement au cyanure isolé car le monoxyde de carbone associé à l'inhalation de fumée contribue également à l'acidémie lactique). Si un empoisonnement au cyanure est suspecté, le traitement ne doit pas être retardé pour obtenir une concentration plasmatique de lactate.

Utiliser avec d'autres antidotes au cyanure

Il faut être prudent lors de l'administration d'autres antidotes au cyanure simultanément avec Cyanokit, car la sécurité de la co-administration n'a pas été établie. Si une décision est prise d'administrer un autre antidote au cyanure avec Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément dans la même ligne intraveineuse.

Un traitement complet de l'intoxication aiguë au cyanure nécessite le soutien de fonctions vitales. Cyanokit doit être administré en association avec un support aérien, ventilatoire et circulatoire approprié.

Dosage recommandé

La dose initiale d'hydroxocobalamine pour les adultes est de 5 g administrée en perfusion intraveineuse sur 15 minutes (environ 15 ml / min). L'administration de l'ensemble du flacon constitue une dose initiale complète. Selon la gravité de l'intoxication et la réponse clinique, une deuxième dose de 5 g peut être administrée par perfusion intraveineuse pour une dose totale de 10 g. Le débit de perfusion pour la deuxième dose peut aller de 15 minutes (pour les patients in extremis) à deux heures, comme indiqué cliniquement.

Préparation de la solution pour perfusion

Le flacon de 5 g d'hydroxocobalamine pour injection doit être reconstitué avec 200 ml de diluant (non fourni avec Cyanokit) en utilisant la pointe de transfert stérile fournie. Le diluant recommandé est une injection de chlorure de sodium à 0,9% (NaCl à 0,9%). L'injection de ringers dentelés et l'injection de 5% de dextrose (D5W) se sont également révélées compatibles avec l'hydroxocobalamine et peuvent être utilisées si 0,9% de NaCl n'est pas facilement disponible. La ligne sur l'étiquette du flacon représente un volume de diluant de 200 ml. Après l'ajout de diluant à la poudre lyophilisée, le flacon doit être inversé ou secoué à plusieurs reprises, et non secoué, pendant au moins 60 secondes avant la perfusion.

Les solutions d'hydroxocobalamine doivent être inspectées visuellement à la recherche de particules et de couleurs avant l'administration. Si la solution reconstituée n'est pas rouge foncé ou si des particules sont observées après que la solution a été correctement mélangée, la solution doit être jetée.

Informations sur l'incompatibilité

Une incompatibilité physique (formation de particules) et une incompatibilité chimique ont été observées avec le mélange d'hydroxocobalamine en solution avec des médicaments sélectionnés qui sont fréquemment utilisés dans les efforts de réanimation. L'hydroxocobalamine est également chimiquement incompatible avec le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium et a été signalée comme incompatible avec l'acide ascorbique. Par conséquent, ces médicaments et d'autres ne doivent pas être administrés simultanément par la même ligne intraveineuse que l'hydroxocobalamine.

L'administration simultanée d'hydroxocobalamine et de produits sanguins (sang total, globules rouges emballés, concentré plaquettaire et / ou plasma frais congelé) par la même ligne intraveineuse n'est pas recommandée. Cependant, les produits sanguins et l'hydroxocobalamine peuvent être administrés simultanément en utilisant des lignes intraveineuses distinctes (de préférence sur les extrémités controlatérales, si des lignes périphériques sont utilisées).

Stockage du produit médicamenteux reconstitué

Une fois reconstituée, l'hydroxocobalamine est stable jusqu'à 6 heures à des températures ne dépassant pas 40 ° C (104 ° F). Ne pas congeler. Tout produit reconstitué non utilisé avant 6 heures doit être jeté.

Aucun

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Gestion des patients d'urgence

En plus de Cyanokit, le traitement de l'intoxication au cyanure doit inclure une attention immédiate à la patence des voies respiratoires, à l'adéquation de l'oxygénation et de l'hydratation, au soutien cardiovasculaire et à la gestion de toute activité de convulsions. Il convient d'envisager des mesures de décontamination basées sur la voie d'exposition.

Réactions allergiques

Soyez prudent dans la prise en charge des patients présentant des réactions anaphylactiques connues à l'hydroxocobalamine ou à la cyanocobalamine. Il faudrait envisager d'utiliser des thérapies alternatives, si elles sont disponibles.

Les réactions allergiques peuvent inclure: anaphylaxie, oppression thoracique, œdème, urticaire, prurit, dyspnée et éruption cutanée.

Des réactions allergiques, y compris un œdème angioneurotique, ont également été rapportées dans l'expérience post-commercialisation.

Augmentation de la pression artérielle

De nombreux patients atteints d'empoisonnement au cyanure seront hypotenseurs; cependant, des élévations de la pression artérielle ont également été observées chez des victimes d'intoxication au cyanure connues ou suspectées.

Des élévations de la pression artérielle (≥ 180 mmHg systolique ou ≥ 110 mmHg diastolique) ont été observées chez environ 18% des sujets sains (non exposés au cyanure) recevant de l'hydroxocobalamine 5 g et 28% des sujets recevant 10 g. Des augmentations de la pression artérielle ont été notées peu de temps après le début des perfusions; l'augmentation maximale de la pression artérielle a été observée vers la fin de la perfusion. Ces élévations étaient généralement transitoires et sont revenues aux niveaux de référence dans les 4 heures suivant l'administration.

Utilisation du test du cyanure sanguin

Bien que la détermination de la concentration de cyanure sanguin ne soit pas requise pour la gestion de l'empoisonnement au cyanure et ne devrait pas retarder le traitement par Cyanokit, la collecte d'un échantillon de sang de prétraitement peut être utile pour documenter l'empoisonnement au cyanure car l'échantillonnage après Cyanokit peut être inexact.

Interférence avec les évaluations cliniques de laboratoire et les méthodes cliniques

Évaluations cliniques en laboratoire

En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine s'est avérée interférer avec la détermination colorimétrique de certains paramètres de laboratoire (par ex., chimie clinique, hématologie, coagulation et paramètres urinaires). Les tests in vitro ont indiqué que l'étendue et la durée de l'interférence dépendent de nombreux facteurs tels que la dose d'hydroxocobalamine, d'analyte, de méthodologie, d'analyseur, de concentration d'hydroxocobalamine et partiellement du temps entre l'échantillonnage et la mesure.

Sur la base d'études in vitro et de données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains, le tableau suivant (tableau 2) décrit les interférences de laboratoire qui peuvent être observées après une dose d'hydroxocobalamine de 5 g. On peut s'attendre à ce que l'interférence après une dose de 10 g dure jusqu'à 24 heures supplémentaires. L'étendue et la durée des interférences chez les patients empoisonnés au cyanure peuvent différer. Les résultats peuvent varier considérablement d'un analyseur à l'autre; par conséquent, la prudence est de mise lors de la notification et de l'interprétation des résultats de laboratoire.

Tableau 2: Interférence de laboratoire observée avec des échantillons in vitro d'hydroxocobalamine

Méthodes cliniques

En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut entraîner l'arrêt des machines d'hémodialyse en raison d'une détection erronée d'une «fuite de sang». Cela doit être pris en compte avant le début de l'hémodialyse chez les patients traités par l'hydroxocobalamine.

Photosensibilité

L'hydroxocobalamine absorbe la lumière visible dans le spectre UV. Il a donc le potentiel de provoquer une photosensibilité. Bien que l'on ne sache pas si la rougeur de la peau prédispose à la photosensibilité, les patients doivent être avisés d'éviter le soleil direct pendant que leur peau reste décolorée.

Information sur le conseil aux patients

Cyanokit est indiqué pour l'intoxication au cyanure et dans ce contexte, les patients ne répondront probablement pas ou peuvent avoir des difficultés à comprendre les informations de conseil.

Érythème et chromaturie

Les patients doivent être informés que la rougeur cutanée peut durer jusqu'à 2 semaines et que la coloration urinaire peut durer jusqu'à 5 semaines après l'administration de Cyanokit. Bien que l'on ne sache pas si la rougeur de la peau prédispose à la photosensibilité, les patients doivent être avisés d'éviter le soleil direct pendant que leur peau reste décolorée.

Éruption cutanée

Chez certains patients, une éruption acnéiforme peut apparaître entre 7 et 28 jours après le traitement par l'hydroxocobalamine. Cette éruption cutanée disparaîtra généralement sans traitement en quelques semaines.

Grossesse et allaitement

Les patients doivent être informés que l'intoxication par le cyanure maternel entraîne une intoxication au cyanure fœtal. Le traitement de l'intoxication au cyanure peut être salvateur pour la mère et le fœtus. Les patientes doivent informer leur médecin si elles étaient enceintes pendant le traitement par Cyanokit. On ne sait pas si l'hydroxocobalamine est excrétée dans le lait maternel.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude à long terme sur les animaux n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'hydroxocobalamine. L'hydroxocobalamine était négative dans les tests de mutagénicité suivants: in vitro essai de mutation inverse bactérienne utilisant des souches de Salmonella typhimurium et Escherichia coli, un test in vitro du locus tk dans les cellules de lymphome de souris et un test du micronoyau de rat in vivo.

L'effet de l'hydroxocobalamine sur la fertilité n'a pas été évalué.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Cyanokit chez la femme enceinte. Dans les études animales, l'hydroxocobalamine a provoqué des anomalies squelettiques et viscérales (tissus mous) à des expositions (sur la base de l'ASC) similaires aux expositions humaines à la dose thérapeutique. Cyanokit ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Parce que le cyanure traverse facilement le placenta, l'intoxication maternelle au cyanure entraîne une intoxication au cyanure fœtal. Le traitement en temps opportun de la mère enceinte peut être salvateur pour la mère et le fœtus.

Dans les études animales, des rates et des lapines gravides ont reçu Cyanokit (75, 150 ou 300 mg / kg / j) pendant la période d'organogenèse. Après administration intrapéritonéale chez le rat et administration intraveineuse chez le lapin, les expositions maternelles étaient équivalentes à 0,5, 1 ou 2 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique (sur la base de l'ASC). Dans les groupes à forte dose pour les deux espèces, la toxicité maternelle s'est produite et le nombre de fœtus vivants a été réduit en raison de résorptions embryofœtales. De plus, une diminution du poids fœtal vivant s'est produite chez les rats à forte dose, mais pas chez les lapins. Une ossification squelettique incomplète s'est produite chez les rats et les lapins. Chez le rat, deux fœtus du groupe à dose élevée et deux fœtus du groupe à dose moyenne (chacun d'une litière différente) avaient des pattes avant ou arrière courtes, rudimentaires ou petites. Les portées et les fœtus de lapin ont présenté une augmentation dépendante de la dose de diverses anomalies macroscopiques et squelettiques. Les principales découvertes chez le lapin ont été fléchies, fléchisseur rigide ou membres antérieurs ou membres postérieurs à rotation médiale et têtes bombées à l'examen externe; fontanelles antérieures ou postérieures élargies des ventricules du cerveau et plats, côtes inclinées ou grosses à l'examen squelettique; et ventricules dilatés du cerveau, et paroi épaisse de l'estomac à l'examen viscéral.

Travail et livraison

L'effet de Cyanokit sur le travail et l'accouchement est inconnu.

Mères infirmières

On ne sait pas si l'hydroxocobalamine est excrétée dans le lait maternel. Cyanokit peut être administré dans des situations mettant la vie en danger et, par conséquent, l'allaitement n'est pas une contre-indication à son utilisation. En raison du potentiel inconnu d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, le patient doit cesser de allaiter après avoir reçu Cyanokit..

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cyanokit n'ont pas été établies dans cette population. Dans une expérience de marketing non américaine, une dose de 70 mg / kg a été utilisée pour traiter les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Environ 50 victimes d'intoxication au cyanure connues ou suspectées âgées de 65 ans ou plus ont reçu de l'hydroxocobalamine dans les études cliniques. En général, l'innocuité et l'efficacité de l'hydroxocobalamine chez ces patients étaient similaires à celles des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

L'innocuité et l'efficacité de Cyanokit n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'hydroxocobalamine et la cyanocobalamine sont éliminées inchangées par les reins. Des cristaux d'oxalate ont été observés dans l'urine des deux sujets sains ayant reçu de l'hydroxocobalamine et des patients traités par de l'hydroxocobalamine après un empoisonnement au cyanure suspecté.

Insuffisance hépatique

L'innocuité et l'efficacité de Cyanokit n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les effets indésirables graves avec l'hydroxocobalamine comprennent des réactions allergiques et une augmentation de la pression artérielle.

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques ont été menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience dans des sujets sains

Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, à dose unique ascendante (2,5, 5, 7,5 et 10 g) a été menée pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'hydroxocobalamine chez 136 sujets adultes en bonne santé. En raison de la couleur rouge foncé de l'hydroxocobalamine, les deux effets indésirables les plus fréquents étaient la chromaturie (urine de couleur rouge) qui a été rapportée chez tous les sujets recevant une dose de 5 g ou plus; et érythème (rougeur de la peau), survenu chez la plupart des sujets recevant une dose de 5 g ou plus. Les effets indésirables rapportés dans au moins 5% du groupe de dose de 5 g et les taux correspondants dans les groupes 10 g et placebo sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 Incidence des effets indésirables survenant chez> 5% des sujets dans 5 g Groupe de doses et incidence correspondante dans 10 g Groupe de doses et placebo

Dans cette étude, les effets indésirables suivants se sont produits de manière dose-dépendante et avec une fréquence plus élevée que celle observée dans les cohortes traitées par placebo: augmentation de la pression artérielle (en particulier pression artérielle diastolique), éruption cutanée, nausées, maux de tête et réactions au site de perfusion . Tous étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu spontanément lorsque la perfusion a été interrompue ou avec des thérapies de soutien standard.

Les autres effets indésirables rapportés dans cette étude et jugés cliniquement pertinents étaient:

• Troubles oculaires: gonflement, irritation, rougeur
• Affections gastro-intestinales: dysphagie, gêne abdominale, vomissements, diarrhée, dyspepsie, hématochezie
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : œdème périphérique, gêne thoracique
• Troubles du système immunitaire : réaction allergique
• Affections du système nerveux: troubles de la mémoire, étourdissements
• Troubles psychiatriques: agitation
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée, oppression thoracique, sécheresse de la gorge
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané: urticaire, prurit
• Troubles vasculaires: bouffée de chaleur

Expérience chez des victimes d'empoisonnement au cyanure connues ou suspectées

Quatre études cliniques ouvertes et non contrôlées (dont l'une était prospective et trois rétrospectives) ont été menées auprès de victimes d'empoisonnement au cyanure connues ou suspectées. Au total, 245 patients ont reçu un traitement à l'hydroxocobalamine dans ces études. La collecte systématique des événements indésirables n'a pas été effectuée dans toutes ces études et l'interprétation de la causalité est limitée en raison de l'absence d'un groupe témoin et des circonstances d'administration (par ex., utilisation chez les victimes des incendies). Les effets indésirables rapportés dans ces études répertoriées par classe de systèmes d'organes comprenaient:

• Troubles cardiaques: extrasystoles ventriculaires
• Enquêtes: anomalie de repolarisation à l'électrocardiogramme, augmentation de la fréquence cardiaque
• Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: épanchement pleural

Les effets indésirables communs aux études sur les victimes d'intoxication au cyanure connues ou suspectées et à l'étude sur les volontaires sains sont répertoriés dans la section des volontaires sains uniquement et ne sont pas reproduits dans cette liste.

Aucune donnée n'est disponible sur le surdosage avec Cyanokit chez l'adulte. En cas de surdosage, le traitement doit être orienté vers la gestion des symptômes. L'hémodialyse peut être efficace dans une telle circonstance, mais n'est indiquée qu'en cas de toxicité importante liée à l'hydroxocobalamine. En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut interférer avec les performances des machines d'hémodialyse.

L'administration de Cyanokit à des patients empoisonnés au cyanure avec la formation de cyanocobalamine qui en a résulté a entraîné une augmentation de la pression artérielle et des changements variables de la fréquence cardiaque au début des perfusions d'hydroxocobalamine.

Après administration intraveineuse d'hydroxocobalamine, une liaison significative aux protéines plasmatiques et aux composés physiologiques de faible poids moléculaire se produit, formant divers complexes de cobalamine (III) en remplaçant l'hydroxo ligand. Les cobalamines de faible poids moléculaire (III) formées, y compris l'hydroxocobalamine, sont appelées «cobalamines libres- (III)»; la somme des cobalamines libres et liées aux protéines est appelée «cobalamines totales- (III)». Afin de refléter l'exposition à la somme de tous les dérivés, pharmacocinétique des cobalamines- (III) (c.-à-d. entité de cobalamine (III) sans ligand spécifique) a été étudiée au lieu de l'hydroxocobalamine seule, en utilisant l'unité de concentration μg eq / mL

Une pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après l'administration intraveineuse d'une dose unique de 2,5 à 10 g d'hydroxocobalamine chez des volontaires sains. Les valeurs moyennes de Cmax de 113 et 579 μg éq / ml, respectivement, de cobalamines libres et totales ont été déterminées après une dose de 5 g d'hydroxocobalamine. De même, des valeurs moyennes de Cmax de 197 et 995 μg éq / ml de cobalamines libres et totales, respectivement, ont été déterminées après la dose de 10 g d'hydroxocobalamine. La demi-vie moyenne prédominante des cobalamines libres et totales (III) s'est avérée être d'environ 26 à 31 heures à la fois à la dose de 5 g et 10 g.

La quantité totale moyenne de cobalamines - (III) excrétées dans l'urine pendant la période de collecte de 72 heures était d'environ 60% d'une dose de 5 g et d'environ 50% d'une dose de 10 g d'hydroxocobalamine. Dans l'ensemble, l'excrétion urinaire totale a été calculée comme représentant au moins 60 à 70% de la dose administrée. La majorité de l'excrétion urinaire s'est produite au cours des 24 premières heures, mais une urine de couleur rouge a été observée jusqu'à 35 jours après la perfusion intraveineuse.

Lorsqu'elles sont normalisées pour le poids corporel, les sujets masculins et féminins n'ont révélé aucune différence majeure dans les paramètres pharmacocinétiques des cobalamines libres et totales - (III) après l'administration de 5 et 10 g d'hydroxocobalamine.