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Hydroxocobalamine

Indication

Cyanokit est indiqué pour le traitement des intoxications au cyanure connues ou suspectées.

Identification des Patients présentant une intoxication au cyanure

L'intoxication au cyanure peut résulter de l'inhalation, de l'ingestion ou de l'exposition cutanée à divers composés contenant du cyanure, y compris la fumée provenant d'incendies en espace fermé. Les Sources d'intoxication au cyanure comprennent le cyanure d'hydrogène et ses sels, les plantes cyanogènes, les nitriles aliphatiques et l'exposition prolongée au nitroprussiate de sodium.

La présence et l'étendue de l'empoisonnement au cyanure sont souvent initialement inconnu. Il n'existe pas de test sanguin de confirmation rapide au cyanure largement disponible. Les décisions de traitement doivent être prises sur la base des antécédents cliniques et des signes et symptômes d'intoxication au cyanure. Si la suspicion clinique d'empoisonnement au cyanure est élevée, Cyanokit doit être administré sans délai.

Tableau 1: signes et symptômes courants d'intoxication au cyanure

Dans certains contextes, les symptômes de panique, y compris la tachypnée et les vomissements, peuvent imiter les premiers signes d'empoisonnement au cyanure. La présence d'un état mental altéré (p. ex. confusion et désorientation) et/ou d'une mydriase suggère un véritable empoisonnement au cyanure, bien que ces signes puissent également se produire avec d'autres expositions toxiques.

On peut obtenir l'avis d'un expert d'un centre antipoison régional en composant le 1-800-222-1222.

L'Inhalation De La Fumée

Toutes les victimes d'inhalation de fumée ne seront pas intoxiquées au cyanure et peuvent présenter des brûlures, des traumatismes et une exposition à d'autres substances toxiques, ce qui rend le diagnostic d'intoxication au cyanure particulièrement difficile. Avant l'administration de Cyanokit, les victimes d'inhalation de fumée doivent être évaluées pour les éléments suivants:

• Exposition au feu ou à la fumée dans un endroit clos
• Présence de sueur autour de la bouche, du nez ou de l'oropharynx
• Altération de l'état mental

Bien que l'hypotension soit très évocatrice d'une intoxication au cyanure, elle n'est présente que chez un faible pourcentage de victimes de l'inhalation de fumée empoisonnée au cyanure. Une concentration plasmatique de lactate ≥ 10 mmol/l est également révélatrice d'une intoxication au cyanure (une valeur supérieure à celle généralement indiquée dans le tableau des signes et symptômes d'une intoxication isolée au cyanure, car le monoxyde de carbone associé à l'inhalation de fumée contribue également à l'acidémie lactique). Si une intoxication au cyanure est suspectée, le traitement ne doit pas être retardé pour obtenir une concentration plasmatique de lactate.

Utiliser avec D'autres Antidotes au cyanure

La prudence doit être de mise lors de l'administration simultanée d'autres antidotes au cyanure avec Cyanokit, car l'innocuité de la co-administration n'a pas été établie. Si une décision est prise d'administrer un autre antidote au cyanure avec Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément dans la même ligne intraveineuse.

Le traitement complet de l'intoxication aiguë au cyanure nécessite un soutien des fonctions vitales. Cyanokit doit être administré en association avec un support respiratoire, ventilatoire et circulatoire approprié.

Le Dosage Recommandé

La dose initiale d'hydroxocobalamine pour les adultes est de 5 g administrée en perfusion intraveineuse pendant 15 minutes (environ 15 mL/min). L'Administration de la totalité du flacon constitue une dose initiale complète. En fonction de la gravité de l'intoxication et de la réponse clinique, une deuxième dose de 5 g peut être administrée par perfusion intraveineuse pour une dose totale de 10 g. Le débit de perfusion de la deuxième dose peut varier de 15 minutes (pour les patients in extremis) à deux heures, comme indiqué cliniquement.

Préparation de la Solution pour perfusion

Le flacon de 5 g d'hydroxocobalamine pour injection doit être reconstitué avec 200 mL de diluant (non fourni avec Cyanokit) à l'aide de la pointe de transfert stérile fournie. Le diluant recommandé est 0.9% injection de chlorure de Sodium (0.9% NaCl). On a également constaté que Ringers injection Lactated et 5% Dextrose injection (D5W) sont compatibles avec l'hydroxocobalamine et peuvent être utilisés si 0,9% NaCl n'est pas facilement disponible. La ligne sur l'étiquette du flacon représente un volume de 200 mL de diluant. Après l'ajout de diluant à la poudre lyophilisée, le flacon doit être retourné à plusieurs reprises ou secoué, pas secoué, pendant au moins 60 secondes avant la perfusion.

Les solutions d'hydroxocobalamine doivent être inspectées visuellement pour détecter les particules et la couleur avant l'administration. Si la solution reconstituée n'est pas rouge foncé ou si des particules sont visibles après que la solution a été correctement mélangée, la solution doit être jetée.

Informations D'Incompatibilité

Une incompatibilité physique (formation de particules) et une incompatibilité chimique ont été observées avec le mélange d'hydroxocobalamine en solution avec des médicaments sélectionnés qui sont fréquemment utilisés dans les efforts de réanimation. L'hydroxocobalamine est également chimiquement incompatible avec le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium et il a été rapporté qu'elle était incompatible avec l'acide ascorbique. Par conséquent, ces médicaments et d'autres ne doivent pas être administrés simultanément par la même ligne intraveineuse que l'hydroxocobalamine.

L'administration simultanée d'hydroxocobalamine et de produits sanguins (sang total, globules rouges emballés, concentré plaquettaire et/ou plasma frais congelé) par la même voie intraveineuse n'est pas recommandée. Cependant, les produits sanguins et l'hydroxocobalamine peuvent être administrés simultanément en utilisant des lignes intraveineuses séparées (de préférence sur les extrémités controlatérales, si des lignes périphériques sont utilisées).

Entreposage du produit médicamenteux reconstitué

Une fois reconstituée, l'hydroxocobalamine est stable jusqu'à 6 heures à des températures ne dépassant pas 40°C (104°F). Ne pas congeler. Tout produit reconstitué non utilisé avant 6 heures doit être jeté.

Aucun

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Gestion Des Patients D'Urgence

En plus de Cyanokit, le traitement de l'empoisonnement au cyanure doit inclure une attention immédiate à la perméabilité des voies respiratoires, à l'adéquation de l'oxygénation et de l'hydratation, au soutien cardiovasculaire et à la gestion de toute activité convulsive. Il convient d'envisager des mesures de décontamination en fonction de la voie d'exposition.

Des Réactions Allergiques

Soyez prudent dans la prise en charge des patients présentant des réactions anaphylactiques connues à l'hydroxocobalamine ou à la cyanocobalamine. Il faudrait envisager l'utilisation de thérapies alternatives, si elles sont disponibles.

Les réactions allergiques peuvent inclure: anaphylaxie, oppression thoracique, œdème, urticaire, prurit, dyspnée et éruption cutanée.

Des réactions allergiques, y compris un œdème angioneurotique, ont également été rapportées après la commercialisation.

Augmentation De La Pression Artérielle

De nombreux patients présentant une intoxication au cyanure seront hypotensifs, cependant, des élévations de la pression artérielle ont également été observées chez des victimes connues ou soupçonnées d'intoxication au cyanure.

Des élévations de la pression artérielle (≥180 mmHg systolique ou ≥ 110 mmHg diastolique) ont été observées chez environ 18% des sujets sains (non exposés au cyanure) recevant 5 g d'hydroxocobalamine et 28% des sujets recevant 10 g. des augmentations de la pression artérielle ont été notées peu de temps après le début des perfusions, l'augmentation maximale de la pression artérielle a été observée vers la fin de la perfusion. Ces élévations étaient généralement transitoires et revenaient aux valeurs initiales dans les 4 heures suivant l'administration.

Utilisation du dosage du cyanure sanguin

Bien que la détermination de la concentration de cyanure dans le sang ne soit pas requise pour la prise en charge de l'empoisonnement au cyanure et ne devrait pas retarder le traitement par Cyanokit, la collecte d'un échantillon de sang prétraitement peut être utile pour documenter l'empoisonnement au cyanure car l'échantillonnage post-utilisation de Cyanokit peut être inexact.

Interférence avec les évaluations de laboratoire clinique et les méthodes cliniques

Évaluations Cliniques En Laboratoire

En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine interfère avec la détermination colorimétrique de certains paramètres de laboratoire (par exemple, la chimie clinique, l'Hématologie, la coagulation et les paramètres urinaires). Les tests in vitro ont montré que l'étendue et la durée de l'interférence dépendent de nombreux facteurs tels que la dose d'hydroxocobalamine, l'analyte, la méthodologie, l'Analyseur, la concentration d'hydroxocobalamine et en partie du temps entre l'échantillonnage et la mesure.

Sur la base d'études in vitro et de données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains, le tableau suivant (Tableau 2) décrit les interférences de laboratoire qui peuvent être observées après une dose de 5 g d'hydroxocobalamine. Les interférences après une dose de 10 g peuvent durer jusqu'à 24 heures supplémentaires. L'étendue et la durée de l'interférence chez les patients empoisonnés au cyanure peuvent différer. Les résultats peuvent varier considérablement d'un analyseur à l'autre, par conséquent, il faut faire preuve de prudence lors de la déclaration et de l'interprétation des résultats de laboratoire.

Tableau 2: interférences de laboratoire observées avec des échantillons In Vitro D'hydroxocobalamine

Méthodes Cliniques

En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut provoquer l'arrêt des machines d'hémodialyse en raison d'une détection erronée d'une “fuite de sang”. Cela doit être envisagé avant le début de l'hémodialyse chez les patients traités par hydroxocobalamine.

Photosensibilité

L'hydroxocobalamine absorbe la lumière visible dans le spectre UV. Il a donc le potentiel de provoquer une photosensibilité. Bien que l'on ne sache pas si la rougeur de la peau prédispose à la photosensibilité, il est conseillé aux patients d'éviter le soleil direct pendant que leur peau reste décolorée.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Cyanokit est indiqué pour l'empoisonnement au cyanure et dans ce contexte, les patients ne répondront probablement pas ou auront de la difficulté à comprendre les informations de conseil.

Érythème et Chromaturie

Les Patients doivent être informés que rougeur de la peau peut durer jusqu'à 2 semaines et l'urine coloration peut durer jusqu'à 5 semaines après l'administration de Cyanokit. Bien que l'on ne sache pas si la rougeur de la peau prédispose à la photosensibilité, il est conseillé aux patients d'éviter le soleil direct pendant que leur peau reste décolorée.

Fessier

Chez certains patients, une éruption acnéiforme peut apparaître entre 7 et 28 jours après le traitement par hydroxocobalamine. Cette éruption se résorbe généralement sans traitement en quelques semaines.

La grossesse et l'Allaitement

Les Patients doivent être informés que l'empoisonnement au cyanure maternel entraîne une intoxication au cyanure fœtal. Le traitement de l'empoisonnement au cyanure peut sauver des vies à la fois pour la mère et le fœtus. Les patientes doivent informer leur médecin si elles étaient enceintes pendant le traitement par Cyanokit. On ne sait pas si l'hydroxocobalamine est excrétée dans le lait maternel.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude à long terme sur l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de l'hydroxocobalamine. L'hydroxocobalamine a été négative dans les essais de mutagénicité suivants: in vitro test de mutation bactérienne inverse à l'aide de souches de Salmonella typhimurium et Escherichia coli, un test in vitro de l'locus tk cellules de lymphome de souris, et un in-vivo du micronoyau chez le rat dosage.

L'effet de l'hydroxocobalamine sur la fertilité n'a pas été évaluée.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie C

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Cyanokit chez la femme enceinte. Dans les études animales, l'hydroxocobalamine a provoqué des anomalies squelettiques et viscérales (tissus mous) à des expositions (basées sur L'ASC) similaires à des expositions humaines à la dose thérapeutique. Cyanokit ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Parce que le cyanure traverse facilement le placenta, l'empoisonnement au cyanure maternel entraîne un empoisonnement au cyanure fœtal. Un traitement rapide de la mère enceinte peut sauver des vies à la fois pour la mère et le fœtus.

Dans des études animales, des rats et des lapins gravides ont reçu du Cyanokit (75, 150 ou 300 mg/kg/J) pendant la période d'organogenèse. Après administration intrapéritonéale chez le rat et intraveineuse chez le lapin, l'exposition maternelle était équivalente à 0.5, 1 ou 2 fois l'exposition humaine à la dose thérapeutique (basée sur l'ASC). Dans les groupes à dose élevée pour les deux espèces, une toxicité maternelle s'est produite et le nombre de fœtus vivants a été réduit en raison de résorptions embryofétales. En outre, une diminution du poids fœtal vivant s'est produite chez les rats à forte dose, mais pas chez les lapins. Une ossification squelettique incomplète s'est produite chez le rat et le lapin. Chez le rat, deux foetus du groupe à dose élevée et deux foetus du groupe à dose moyenne (chacun provenant d'une portée différente) avaient des pattes antérieures ou postérieures courtes, rudimentaires ou petites. Les portées et les fœtus de lapins présentaient une augmentation dépendante de la dose de diverses anomalies grossières des tissus mous et du squelette. Les principaux résultats chez les lapins ont été fléchis, fléchisseurs rigides ou pivotant médialement membres antérieurs ou postérieurs et têtes bombées à l'examen externe, fontanelles antérieures ou postérieures élargies des ventricules du cerveau et côtes plates, inclinées ou grandes à l'examen squelettique, et ventricules dilatés du cerveau, et paroi épaisse de l'estomac à l'examen viscéral

Le travail et l'accouchement

L'effet de Cyanokit sur le travail et l'accouchement est inconnu.

Les Mères Qui Allaitent

On ne sait pas si l'hydroxocobalamine est excrétée dans le lait maternel. Cyanokit peut être administré dans des situations mettant la vie en danger et, par conséquent, l'allaitement n'est pas une contre-indication à son utilisation. En raison du potentiel inconnu d'effets indésirables chez les nourrissons qui allaitent, la patiente doit cesser d'allaiter après avoir reçu Cyanokit..

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Cyanokit n'ont pas été établies dans cette population. Dans l'expérience de commercialisation non américaine, une dose de 70 mg/kg a été utilisée pour traiter les patients pédiatriques.

Utilisation Gériatrique

Environ 50 victimes connues ou soupçonnées d'empoisonnement au cyanure âgées de 65 ans ou plus ont reçu de l'hydroxocobalamine dans les études cliniques. En général, l'innocuité et l'efficacité de l'hydroxocobalamine chez ces patients étaient similaires à celles des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance Rénale

La sécurité et l'efficacité de Cyanokit n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'hydroxocobalamine et la cyanocobalamine sont éliminées inchangées par les reins. Des cristaux d'Oxalate ont été observés dans l'urine de sujets sains ayant reçu de l'hydroxocobalamine et de patients traités par de l'hydroxocobalamine à la suite d'une suspicion d'intoxication au cyanure.

Insuffisance Hépatique

La sécurité et l'efficacité de Cyanokit n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les effets indésirables graves associés à l'hydroxocobalamine comprennent des réactions allergiques et une augmentation de la pression artérielle.

Expérience En Études Cliniques

Étant donné que les essais cliniques ont été menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience chez des sujets sains

Un dosage à double insu, randomisé, contrôlé par placebo et à simple ascendance (2.5, 5, 7.5, et 10 g) l'étude a été menée pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'hydroxocobalamine chez 136 sujets adultes en bonne santé. En raison de la couleur rouge foncé de l'hydroxocobalamine, les deux effets indésirables les plus fréquents ont été la chromaturie (urine de couleur rouge) qui a été rapportée chez tous les sujets recevant une dose de 5 g ou plus, et l'érythème (rougeur cutanée), qui s'est produit chez la plupart des sujets recevant une dose de 5 g ou plus. Les effets indésirables rapportés dans au moins 5% du groupe de doses de 5 g et les taux correspondants dans les groupes de 10 g et placebo sont indiqués dans le tableau 3

Tableau 3 Incidence des effets indésirables survenant chez > 5% des sujets du groupe Dose de 5 g et Incidence correspondante dans le groupe Dose de 10 g et le Placebo

Dans cette étude, les effets indésirables suivants ont été rapportés de manière dose-dépendante et avec une fréquence plus élevée que celle observée dans les cohortes traitées par placebo: augmentation de la pression artérielle (en particulier de la pression artérielle diastolique), éruption cutanée, nausée, céphalée et réactions au site de perfusion. Tous étaient d'une gravité légère à modérée et se sont résolus spontanément à l'arrêt de la perfusion ou avec des traitements de soutien standard.

Les autres effets indésirables rapportés dans cette étude et jugés cliniquement pertinents étaient:

• Les troubles de la vue: gonflage, irritation, rougeur
• Troubles gastro-intestinaux: dysphagie, gêne abdominale, vomissements, diarrhée, dyspepsie, hématochézie
• Troubles généraux et affections au site d'administration: œdème périphérique, inconfort thoracique
• Troubles du système immunitaire: réaction allergique
• Troubles du système nerveux: les troubles de la mémoire, vertiges
• Troubles psychiatriques: agitation
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: dyspnée, oppression de la gorge, gorge sèche
• Affections de la peau et des tissus sous-cutanés: de l''urticaire, de prurit
• Affections vasculaires: bouffées de chaleurs

Expérience chez les victimes connues ou soupçonnées D'empoisonnement au cyanure

Quatre études cliniques ouvertes non contrôlées (dont une prospective et trois rétrospectives) ont été menées chez des victimes connues ou soupçonnées d'empoisonnement au cyanure. Au total, 245 patients ont reçu un traitement par hydroxocobalamine au cours de ces études. La collecte systématique des effets indésirables n'a pas été effectuée dans toutes ces études et l'interprétation de la causalité est limitée en raison de l'absence d'un groupe témoin et des circonstances de l'administration (p. ex., utilisation chez les victimes d'incendie). Les effets indésirables rapportés dans ces études Classés par classe de système organe comprenaient:

• Troubles cardiaques: extrasystoles ventriculaires
• Enquête: anomalie de repolarisation par électrocardiogramme, augmentation de la fréquence cardiaque
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: l'effondrement pleural

Les effets indésirables communs aux deux études chez les victimes connues ou soupçonnées d'intoxication au cyanure et à l'étude chez les volontaires sains ne sont énumérés que dans la section volontaires sains et ne sont pas dupliqués dans cette liste.

Aucune donnée n'est disponible sur le surdosage avec Cyanokit chez l'adulte. Devrait surdosage se produisent, le traitement doit être adressée à la gestion des symptômes. L'hémodialyse peut être efficace dans de telles circonstances, mais n'est indiquée qu'en cas de toxicité importante liée à l'hydroxocobalamine. En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut interférer avec les performances des machines d'hémodialyse.

L'Administration de Cyanokit à des patients empoisonnés au cyanure avec la formation concomitante de cyanocobalamine a entraîné une augmentation de la pression artérielle et des changements variables de la fréquence cardiaque lors de l'initiation des perfusions d'hydroxocobalamine.

Suite à l'administration intraveineuse d'hydroxocobalamine, une liaison significative aux protéines plasmatiques et aux composés physiologiques de faible poids moléculaire se produit, formant divers complexes de cobalamine - (III) en remplaçant le ligand hydroxo. Les cobalamines de bas poids moléculaire-(III) formées, y compris l'hydroxocobalamine, sont appelées " cobalamines libres - (III)", la somme des cobalamines libres et liées aux protéines est appelée “cobalamines totales - (III)”. Afin de refléter l'exposition à la somme de tous les dérivés, la pharmacocinétique des cobalamines - (III) (i.e. cobalamine - (III) entité sans ligand spécifique) ont été étudiés au lieu de l'hydroxocobalamine seule, en utilisant l'Unité de concentration µg eq / mL

Une pharmacocinétique proportionnelle à la Dose a été observée après administration intraveineuse d'une dose unique de 2,5 à 10 g d'hydroxocobalamine chez des volontaires sains. Des valeurs moyennes de Cmax des cobalamines libres et totales(III) de 113 et 579 µg eq/mL, respectivement, ont été déterminées à la suite d'une dose de 5 g d'hydroxocobalamine. De même, des valeurs moyennes libres et totales de cobalamines-(III) Cmax de 197 et 995 µg eq/mL, respectivement, ont été déterminées après la dose de 10 g d'hydroxocobalamine. La demi-vie moyenne prédominante des cobalamines libres et des cobalamines totales(III) est d'environ 26 à 31 heures à la dose de 5 g et de 10 g.

La quantité totale moyenne de cobalamines - (III) excrétée dans l'urine pendant la période de collecte de 72 heures était d'environ 60% d'une dose de 5 g et d'environ 50% d'une dose de 10 g d'hydroxocobalamine. Dans l'ensemble, l'excrétion urinaire totale a été calculée à au moins 60 à 70% de la dose administrée. La majorité de l'excrétion urinaire s'est produite au cours des 24 premières heures, mais une urine de couleur rouge a été observée jusqu'à 35 jours après la perfusion intraveineuse.

Une fois normalisés pour le poids corporel, les sujets masculins et féminins n'ont révélé aucune différence majeure dans les paramètres pharmacocinétiques des cobalamines libres et totales-(III) après l'administration de 5 et 10 g d'hydroxocobalamine.