Li Xin Tong

Les comprimés Li Xin Tong sont indiqués pour la prévention de l'angine de poitrine due à une maladie coronarienne. Le début de l'action du mononitrate d'isosorbide oral n'est pas suffisamment rapide pour que ce produit soit utile pour avorter un épisode anginal aigu.

La dose initiale recommandée de comprimés de Li Xin Tong est de 30 mg (administré en un seul comprimé à 30 mg ou en 1/2 d'un comprimé à 60 mg) ou de 60 mg (administré en un seul comprimé) une fois par jour. Après plusieurs jours, la posologie peut être augmentée à 120 mg (administré en un seul comprimé à 120 mg ou en deux comprimés à 60 mg) une fois par jour. Rarement, 240 mg peuvent être nécessaires. La dose quotidienne de comprimés Li Xin Tong doit être prise le matin au fur et à mesure. Les comprimés à libération prolongée Li Xin Tong ne doivent pas être mâchés ou écrasés et doivent être avalés avec une demi-verre de liquide. Ne cassez pas le comprimé à 30 mg.

Les comprimés Li Xin Tong sont contre-indiqués chez les patients qui ont montré une hypersensibilité ou des réactions idiosyncrasiques à d'autres nitrates ou nitrites.

AVERTISSEMENTS

L'amplification des effets vasodilatateurs de Li Xin Tong par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. Le cours et la dépendance à la dose de cette interaction n'ont pas été étudiés. Les soins de soutien appropriés n'ont pas été étudiés, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate, avec une élévation des extrémités et une expansion du volume central.

Les avantages de l'ISMN chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive n'ont pas été établis; car les effets du mononitrate d'isosorbide sont difficiles à mettre fin rapidement, ce médicament n'est pas recommandé dans ces contextes.

Si le mononitrate d'isosorbide est utilisé dans ces conditions, une surveillance clinique ou hémodynamique attentive doit être utilisée pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie.

PRÉCAUTIONS

Général

Une hypotension sévère, en particulier avec une posture verticale, peut survenir avec même de petites doses de mononitrate d'isosorbide. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être épuisés en volume ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseurs. L'hypotension induite par le mononitrate d'isosorbide peut s'accompagner d'une bradycardie paradoxale et d'une augmentation de l'angine de poitrine.

La thérapie par nitrate peut aggraver l'angine de poitrine causée par une cardiomyopathie hypertrophique.

Chez les travailleurs industriels qui ont été exposés à long terme à des doses inconnues (vraisemblablement élevées) de nitrates organiques, la tolérance se produit clairement. Des douleurs thoraciques, un infarctus aigu du myocarde et même une mort subite se sont produits lors du retrait temporaire de nitrates de ces travailleurs, démontrant l'existence d'une véritable dépendance physique. L'importance de ces observations pour l'utilisation systématique et clinique du mononitrate d'isosorbide oral n'est pas connue.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les rats exposés au mononitrate d'isosorbide dans leur alimentation à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour pendant les 6 premiers mois et 500 mg / kg / jour pendant la durée restante d'une étude dans laquelle les mâles étaient dosés jusqu'à 121 semaines et les femelles l'étaient dosé jusqu'à 137 semaines. Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé chez les souris exposées au mononitrate d'isosorbide dans leur alimentation pendant 104 semaines maximum à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour.

Le mononitrate d'isosorbide n'a pas produit de mutations génétiques (test d'Ames, test de lymphome de souris) ou d'aberrations chromosomiques (tests de lymphocytes humains et de micronoyaux de souris) à des concentrations biologiquement pertinentes.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 750 mg / kg / jour commençant, chez les mâles, 9 semaines avant l'accouplement et chez les femelles, 2 semaines avant l'accouplement.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse B

Dans les études conçues pour détecter les effets du mononitrate d'isosorbide sur le développement embryo-fœtal, des doses allant jusqu'à 240 ou 248 mg / kg / jour, administrées à des rates et des lapines gravides, n'ont pas été associées à la preuve de tels effets. Ces doses animales sont environ 100 fois la dose humaine maximale recommandée (120 mg chez une femme de 50 kg) lorsque la comparaison est basée sur le poids corporel; lorsque la comparaison est basée sur la surface corporelle, la dose de rat est d'environ 17 fois la dose humaine et la dose de lapin est d'environ 38 fois la dose humaine. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, les comprimés Li Xin Tong ne doivent être utilisés pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Effets non tératogènes

La survie et le développement néonatals et l'incidence des mortinaissances ont été affectés négativement lorsque des rates gravides ont reçu des doses orales de 750 (mais pas 300) mg d'isosorbide mononitrate / kg / jour en fin de gestation et de lactation. Cette dose (environ 312 fois la dose humaine lorsque la comparaison est basée sur le poids corporel et 54 fois la dose humaine lorsque la comparaison est basée sur la surface corporelle) a été associée à une diminution du gain de poids maternel et de l'activité motrice et à des signes de lactation altérée.

Mères infirmières

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque l'ISMN est administré à une mère qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'ISMN chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques des comprimés Li Xin Tong n'ont pas inclus suffisamment d'informations sur les patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées pour Li Xin Tong n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. L'expérience clinique des nitrates organiques rapportée dans la littérature a identifié un potentiel d'hypotension sévère et une sensibilité accrue aux nitrates chez les personnes âgées. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Les patients âgés peuvent avoir une fonction baroréceptrice réduite et peuvent développer une hypotension orthostatique sévère lorsque des vasodilatateurs sont utilisés. Li Xin Tong doit donc être utilisé avec prudence chez les patients âgés qui peuvent être épuisés en volume, avec plusieurs médicaments ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseurs. L'hypotension induite par le mononitrate d'isosorbide peut s'accompagner d'une bradycardie paradoxale et d'une augmentation de l'angine de poitrine.

Les patients âgés peuvent être plus sensibles à l'hypotension et peuvent présenter un risque accru de chute à des doses thérapeutiques de nitroglycérine.

La thérapie par nitrate peut aggraver l'angine de poitrine causée par la cardiomyopathie hypertrophique, en particulier chez les personnes âgées.

Le tableau ci-dessous montre les fréquences des événements indésirables survenus chez> 5% des sujets dans trois études nord-américaines contrôlées contre placebo dans lesquelles les patients du bras de traitement actif ont reçu 30 mg, 60 mg, 120 mg, ou 240 mg de mononitrate d'isosorbide sous forme de comprimés de li Xin Tong une fois par jour. Entre parenthèses, le même tableau montre les fréquences auxquelles ces événements indésirables ont été associés à l'arrêt du traitement. Dans l'ensemble, 8% des patients qui ont reçu 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 240 mg de mononitrate d'isosorbide dans les trois études nord-américaines contrôlées contre placebo ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables. La plupart d'entre eux ont cessé en raison de maux de tête. Les étourdissements étaient rarement associés au retrait de ces études. Étant donné que les céphalées semblent être un effet indésirable lié à la dose et ont tendance à disparaître avec la poursuite du traitement, il est recommandé de commencer le traitement par Li Xin Tong à faibles doses pendant plusieurs jours avant d'être porté aux niveaux souhaités.

ÉVÉNEMENTS FRÉQUENCES ET PUBLICITAIRES (DISCONTINUÉS)*

De plus, les trois essais nord-américains ont été regroupés avec 11 essais contrôlés menés en Europe. Parmi les 14 essais contrôlés, un total de 711 patients ont été randomisés pour Li Xin Tong Tablets. Lorsque les données regroupées ont été examinées, les maux de tête et les étourdissements étaient les seuls événements indésirables signalés par> 5% des patients. Les autres événements indésirables, chacun signalé par ≤ 5% des patients exposés et, dans de nombreux cas, de relation incertaine avec le traitement médicamenteux, étaient les suivants:

Troubles du système nerveux autonome: Bouche sèche, bouffées de chaleur.

Corps dans son ensemble: Asthénie, maux de dos, douleurs thoraciques, œdème, fatigue, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, malaise, rigueurs.

Troubles cardiovasculaires, général: Insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension.

Troubles du système nerveux central et périphérique: Vertiges, maux de tête, hypoesthésie, migraine, névrite, parésie, paresthésie, ptose, tremblements, vertiges.

Troubles du système gastro-intestinal: Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie, flatulences, ulcère gastrique, gastrite, glossite, ulcère gastrique hémorragique, hémorroïdes, selles molles, mélène, nausées, vomissements.

Audience et troubles vestibulaires: Maux d'oreille, acouphènes, perforation de la membrane tympanique.

Fréquence cardiaque et troubles du rythme: Arythmie, arythmie auriculaire, fibrillation auriculaire, bradycardie, bloc de branche, extrasystole, palpitations, tachycardie, tachycardie ventriculaire.

Troubles du foie et du système biliaire: SGOT augmente, SGPT augmente.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Hyperuricémie, hypokaliémie.

Troubles du système musculo-squelettique: Arthralgie, épaule gelée, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique, myalgie, myosite, trouble tendineux, torticolis.

Troubles myo-, endo-, péricardiques et valves: Angine de poitrine aggravée, souffle cardiaque, son cardiaque anormal, infarctus du myocarde, anomalie des ondes Q.

Troubles plaquettaires, hémorragiques et coagulants: Purpura, thrombocytopénie.

Troubles psychiatriques: Anxiété, troubles de la concentration, confusion, diminution de la libido, dépression, impuissance, insomnie, nervosité, paronirie, somnolence.

Trouble des globules rouges: Anémie hypochromique.

Troubles de la reproduction, Femme: Vaginite atrophique, douleur mammaire.

Troubles du mécanisme de résistance: Infection bactérienne, moniliasis, infection virale.

Troubles du système respiratoire: Bronchite, bronchospasme, toux, dyspnée, augmentation de l'expectoration, congestion nasale, pharyngite, pneumonie, infiltration pulmonaire, râles, rhinite, sinusite.

Troubles de la peau et des appendices: Acné, texture des cheveux anormale, transpiration accrue, prurit, éruption cutanée, nodule cutané.

Troubles du système urinaire: Polyurie, calcul rénal, infection des voies urinaires.

Troubles vasculaires (extracardiaques): Flushing, claudication intermittente, ulcère de jambe, varice.

Troubles de la vision: Conjonctivite, photophobie, vision anormale.

De plus, l'événement indésirable spontané suivant a été signalé lors de la commercialisation du mononitrate d'isosorbide: syncope.

Effets hémodynamiques

Les effets néfastes d'un surdosage d'isosorbide mononitrate sont généralement le résultat de la capacité du mononitrate d'isosorbide à induire la vasodilatation, la mise en commun veineuse, la réduction du débit cardiaque et l'hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir des manifestations protéiformes, y compris une pression intracrânienne accrue, avec tout ou partie des maux de tête lancinants persistants, confusion, et fièvre modérée; vertige, palpitations; troubles visuels; nausées et vomissements (peut-être avec de la diarrhée colique et même sanglante) syncope (surtout dans la posture verticale) faim dans l'air et dyspnée, suivi plus tard par un effort de ventilation réduit; diaphorèse, avec la peau rincée ou froide et moite; bloc cardiaque et bradycardie; paralysie; coma; saisies et décès.

Les déterminations de laboratoire des taux sériques de mononitrate d'isosorbide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles, et ces déterminations n'ont en tout état de cause aucun rôle établi dans la gestion du surdosage d'isosorbide mononitrate.

Il n'y a pas de données suggérant quelle dose de mononitrate d'isosorbide est susceptible de mettre la vie en danger chez l'homme. Chez le rat et la souris, il existe une létalité importante à des doses de 2000 mg / kg et 3000 mg / kg, respectivement.

Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour modifier le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination du mononitrate d'isosorbide. En particulier, la dialyse est connue pour être inefficace dans l'élimination du mononitrate d'isosorbide du corps.

Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du mononitrate d'isosorbide n'est connu, et aucune intervention Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du mononitrate d'isosorbide n'est connu, et aucune intervention n'a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie d'un surdosage de mononitrate d'isosorbide. Étant donné que l'hypotension associée au surdosage d'isosorbide mononitrate est le résultat de la vénodilatation et de l'hypovolémie artérielle, une thérapie prudente dans cette situation doit être orientée vers une augmentation du volume de liquide central. Une élévation passive des jambes du patient peut être suffisante, mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou d'un liquide similaire peut également être nécessaire.

L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce contexte est susceptible de faire plus de mal que de bien.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque congestive, le traitement entraînant une expansion du volume central n'est pas sans danger. Le traitement d'un surdosage d'isosorbide mononitrate chez ces patients peut être subtil et difficile, et une surveillance invasive peut être nécessaire.

Methemoglobinémie

Une méthémoglobinémie a été rapportée chez des patients recevant d'autres nitrates organiques, et elle pourrait probablement également se produire comme effet secondaire du mononitrate d'isosorbide. Certes, les ions nitrates libérés pendant le métabolisme du mononitrate d'isosorbide peuvent oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Cependant, même chez les patients totalement dépourvus d'activité de la cytochrome b réductase, et même en supposant que la fraction nitrate du mononitrate d'isosorbide est appliquée quantitativement à l'oxydation de l'hémoglobine, environ 2 mg / kg de mononitrate d'isosorbide doivent être nécessaires avant que l'un de ces patients ne se manifeste cliniquement significatif (≥ 10%) méthémoglobinémie. Chez les patients dont la fonction réductase est normale, une production importante de méthémoglobine devrait nécessiter des doses encore plus importantes de mononitrate d'isosorbide. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de traitement continu par nitroglycérine à 3,1 à 4,4 mg / h (équivalent, en dose totale administrée d'ions nitrates, à 7,8-11,1 mg de mononitrate d'isosorbide par heure) le niveau moyen de méthémoglobine mesuré était de 0,2%; cela était comparable à celui observé chez les patients parallèles ayant reçu un placebo.

Malgré ces observations, des cas de méthémoglobinémie importante sont associés à des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients atteints n'avait été considéré comme exceptionnellement sensible.

Les niveaux de méthémoglobine sont disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'insuffisance d'oxygène malgré un débit cardiaque adéquat et une pO artérielle adéquate₂ Classiquement, le sang méthémoglobinmique est décrit comme brun chocolat sans changement de couleur lors de l'exposition à l'air. Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est bleu méthylène, 1-2 mg / kg par voie intraveineuse.