Lescol Retard

La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'un élément de l'intervention du facteur de risque multiple chez les individus à un risque considérablement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme complément à l'alimentation lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques à elles seules a été inadéquate.

Hypercholestérolémie (familiale hétérozygote et non familiale) et dyslipidémie mixte

Lescol Retard et Lescol Retard XL sont indiqués

• en complément du régime alimentaire pour réduire les taux élevés de cholestérol total (Total-C), de cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-C), de triglycérides (TG) et d'apolipoprotéine B (Apo B), et pour augmenter le cholestérol lipoprotéique de haute densité (HDL-C) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte.
• en complément du régime alimentaire pour réduire les niveaux de Total-C, LDL-C et Apo B chez les adolescents et les adolescentes qui sont au moins un an après la ménarche, âgés de 10 à 16 ans, atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et les résultats suivants sont présents:
  • LDL-C reste ≥ 190 mg / dL ou
  • LDL-C reste ≥ 160 mg / dL et:
    • il existe des antécédents familiaux positifs de maladies cardiovasculaires prématurées ou
    • deux autres facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ou plus sont présents

La classification NCEP des taux de cholestérol chez les patients pédiatriques ayant des antécédents familiaux d'hypercholestérolémie ou de MCV prématuré est résumée ci-dessous.

Les enfants traités par la fluvastatine à l'adolescence devraient être réévalués à l'âge adulte et des changements appropriés devraient être apportés à leur régime hypocholestérolémiant pour atteindre les objectifs de traitement des adultes.

Prévention secondaire des maladies cardiovasculaires

Chez les patients atteints de CHD cliniquement évidente, Lescol Retard et Lescol Retard XL sont indiqués comme suit:

• réduire le risque de subir des procédures de revascularisation coronaire
• ralentir la progression de l'athérosclérose coronaire

Limitations d'utilisation

Ni Lescol Retard ni Lescol Retard XL n'ont été étudiées dans des conditions où l'anomalie majeure est l'élévation des chylomicrons, VLDL ou IDL (c.-à-d., hyperlipoprotéinémie Types I, III, IV ou V).

Informations générales sur la posologie

Plage de doses: 20 mg à 80 mg / jour.

Lescol Retard / Lescol Retard XL peut être administré par voie orale en une seule dose, avec ou sans nourriture.

Ne pas casser, écraser ou mâcher les comprimés Lescol Retard XL ou ouvrir les gélules Lescol Retard avant l'administration.

Ne prenez pas deux gélules de Lescol Retard 40 mg en même temps.

Étant donné que l'effet maximal d'une dose donnée est observé dans les 4 semaines, des déterminations périodiques des lipides doivent être effectuées à ce moment et la posologie ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement et des directives de traitement établies.

Pour les patients nécessitant une réduction de LDL-C à un objectif ≥ 25%, la dose initiale recommandée est de 40 mg en une gélule le soir, 80 mg en un comprimé de Lescol Retard XL administré en une seule dose à tout moment de la journée ou 80 mg en doses divisées de la gélule de 40 mg administrée deux fois par jour. Pour les patients nécessitant une réduction de LDL-C à un objectif <25%, une dose initiale de 20 mg peut être utilisée.

Patients adultes atteints d'hypercholestérolémie (familiale hétérozygote et non familiale) et de dyslipidémie mixte

Les patients adultes peuvent être démarrés sur Lescol Retard ou Lescol Retard XL. La dose initiale recommandée pour Lescol Retard est d'une gélule de 40 mg le soir, ou d'une gélule de Lescol Retard 40 mg deux fois par jour. Ne prenez pas deux gélules de Lescol Retard 40 mg en même temps.

La dose initiale recommandée pour Lescol Retard XL est d'un comprimé à 80 mg administré en une seule dose à tout moment de la journée.

Patients pédiatriques (âgés de 10 à 16 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale recommandée est d'une gélule de 20 mg de Lescol Retard. Les ajustements posologiques, jusqu'à une dose quotidienne maximale administrée sous forme de gélules de Lescol Retard 40 mg deux fois par jour ou d'un comprimé de Lescol Retard XL 80 mg une fois par jour doivent être effectués à des intervalles de 6 semaines. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif de la thérapie ¹.

Utiliser avec la cyclosporine

Ne pas dépasser une dose de 20 mg b.i.d. Lescol Retard chez les patients prenant de la cyclosporine.

Utiliser avec le fluconazole

Ne pas dépasser une dose de 20 mg b.i.d. Lescol Retard chez les patients prenant du fluconazole.

Hypersensibilité à tout composant de ce médicament

Lescol Retard et Lescol Retard XL sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité à tout composant de ce médicament.

Maladie hépatique active

Lescol Retard et Lescol Retard XL sont contre-indiqués chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'élévations inexpliquées et persistantes des transaminases sériques.

Grossesse

Lescol Retard et Lescol Retard XL sont contre-indiqués chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale, et le cholestérol ou les dérivés du cholestérol sont essentiels au développement fœtal. Lescol Retard et Lescol Retard XL peuvent causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à des femmes enceintes. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire.

Lescol Retard et Lescol Retard XL ne doivent être administrées aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Lescol Retard et Lescol Retard XL doivent être arrêtés et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

La fluvastatine est sécrétée dans le lait maternel des animaux et parce que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent provoquer des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes qui ont besoin d'un traitement par Lescol Retard ou Lescol Retard XL doivent être avisées de ne pas allaiter leurs nourrissons.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Muscle squelettique

Une rhabdomyolyse avec une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie a été rapportée avec Lescol Retard / Lescol Retard XL et d'autres médicaments de cette classe.

Lescol Retard / Lescol Retard XL doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie. Ces facteurs comprennent l'âge avancé (> 65 ans), l'insuffisance rénale et l'hypothyroïdie insuffisamment traitée.

Le risque de myopathie et / ou de rhabdomyolyse avec les statines est augmenté avec un traitement concomitant par la cyclosporine, l'érythromycine, les fibrates ou la niacine. Aucune myopathie n'a été observée dans un essai clinique chez 74 patients impliquant des patients traités par Lescol Retard / Lescol Retard XL avec de la niacine. Des cas isolés de myopathie ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation avec l'administration concomitante de Lescol Retard / Lescol Retard XL et de colchicine. Aucune information n'est disponible sur l'interaction pharmacocinétique entre Lescol Retard / Lescol Retard XL et la colchicine.

Une myalgie non compliquée a également été rapportée chez des patients traités par Lescol Retard. Dans les essais cliniques, une myalgie non compliquée a été rarement observée chez les patients traités par Lescol Retard à des taux indiscernables du placebo. La myopathie, définie comme un mal musculaire ou une faiblesse musculaire en conjonction avec une augmentation des valeurs de CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale, était <0,1% dans les essais cliniques sur la fluvastatine. La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et / ou une élévation marquée de la CPK. Les patients doivent être avisés de signaler rapidement des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre.

Le traitement par Lescol Retard / Lescol Retard XL doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Lescol Retard / Lescol Retard XL doit également être temporairement interrompu chez tout patient souffrant d'une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.

Enzymes hépatiques

Des augmentations des transaminases sériques (aspartate aminotransférase [AST] / sérum transaminase glutamique-oxaloacétique, ou alanine aminotransférase [ALT] / sérum glutamique-pyruvique transaminase améliorée) ont été rapportées avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, y compris Lescol Retard / Lescol Retard XL.

Environ 1,1% des patients traités par les capsules Lescol Retard dans les essais mondiaux ont développé des élévations persistantes liées à la dose des taux sériques de transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale. Quatorze de ces patients (0,6%) ont été interrompus du traitement. Dans tous les essais cliniques, un total de 33/2969 patients (1,1%) ont connu une élévation persistante des transaminases avec une exposition moyenne à Lescol Retard d'environ 71,2 semaines; 19 de ces patients (0,6%) ont été arrêtés. La majorité des patients présentant ces résultats biochimiques anormaux étaient asymptomatiques.

Dans une analyse groupée de toutes les études contrôlées contre placebo dans lesquelles les capsules Lescol Retard ont été utilisées, élévations persistantes des transaminases ( > 3 fois la limite supérieure de la normale [ULN] sur deux mesures hebdomadaires consécutives) survenu à 0,2%, 1,5%, et 2,7% des patients traités avec des doses quotidiennes de 20, 40, et 80 mg (titré à 40 mg deux fois par jour) Capsules Lescol Retard, respectivement. Quatre-vingt-onze pour cent des cas d'anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique (20 patients sur 22) sont survenus dans les 12 semaines suivant le traitement et chez tous les patients présentant des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique, un test de la fonction hépatique anormal était présent au départ ou à la semaine 8.

Dans l'analyse groupée des essais contrôlés de 24 semaines, une élévation persistante des transaminases s'est produite chez 1,9%, 1,8% et 4,9% des patients traités par Lescol Retard XL 80 mg, Lescol Retard 40 mg et Lescol Retard 40 mg deux fois par jour, respectivement. Chez 13 des 16 patients traités par Lescol Retard XL, l'anomalie s'est produite dans les 12 semaines suivant le début du traitement par Lescol Retard XL 80 mg.

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant le début de Lescol Retard / Lescol Retard XL, et si des signes ou symptômes de lésion hépatique se produisent.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la fluvastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Lescol Retard / Lescol Retard XL, interrompre rapidement le traitement. Si une étiologie alternative n'est pas trouvée, ne redémarrez pas Lescol Retard / Lescol Retard XL

Dans de très rares cas, une hépatite liée à un médicament a peut-être été observée qui s'est résolue à l'arrêt du traitement.¹ Les élévations de la maladie hépatique active ou de la transaminase sérique inexpliquée sont des contre-indications à l'utilisation de Lescol Retard et de Lescol Retard XL. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Effets endocriniens

Des augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun ont été rapportées avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris Lescol Retard / Lescol Retard XL

Les statines interfèrent avec la synthèse du cholestérol et abaissent les taux de cholestérol circulants et, à ce titre, peuvent théoriquement émousser la production d'hormones stéroïdes surrénales ou gonadiques.

Lescol Retard / Lescol Retard XL n'a montré aucun effet sur les niveaux de cortisol non stimulés et n'a démontré aucun effet sur le métabolisme thyroïdien tel qu'évalué par la mesure de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH). De petites baisses de testostérone sérique totale ont été notées dans les groupes traités, mais aucune élévation proportionnelle de la LH ne s'est produite, ce qui suggère que l'observation n'était pas due à un effet direct sur la production de testostérone. Aucun effet sur la FSH chez les hommes n'a été noté. En raison du nombre limité de femelles préménopausées étudiées à ce jour, aucune conclusion concernant l'effet de Lescol Retard / Lescol Retard XL sur les hormones sexuelles féminines ne peut être tirée.

Deux études cliniques menées chez des patients recevant de la fluvastatine à des doses allant jusqu'à 80 mg par jour pendant des périodes de 24 à 28 semaines n'ont démontré aucun effet du traitement sur la réponse surrénale à la stimulation de l'ACTH. Une étude clinique a évalué l'effet de Lescol Retard à des doses allant jusqu'à 80 mg par jour pendant 28 semaines lors de la réponse gonadique à la stimulation du HCG. Bien que la réponse moyenne totale à la testostérone ait été significativement réduite (p <0,05) par rapport à la valeur initiale dans le groupe à 80 mg, elle n'était pas significative par rapport aux changements observés dans les groupes recevant 40 mg de Lescol Retard ou un placebo.

Les patients traités par Lescol Retard / Lescol Retard XL qui développent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent être prises si une statine ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré aux patients recevant d'autres médicaments (par ex. kétoconazole, spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux d'hormones stéroïdes endogènes.

Toxicité CNS

Effets CNS, comme en témoigne une diminution de l'activité, ataxie, perte du réflexe de redressement, et la ptose ont été observés dans les études animales suivantes: l'étude de cancérogénicité chez la souris sur 18 mois à 50 mg / kg / jour, l'étude de 6 mois sur les chiens à 36 mg / kg / jour, l'étude de 6 mois sur le hamster à 40 mg / kg / jour, et en aigu, études à haute dose chez le rat et le hamster (50 mg / kg) lapins (300 mg / kg) et des souris (1500 mg / kg). La toxicité du SNC dans les études aiguës à forte dose a été caractérisée (chez la souris) par vacuolation visible dans les colonnes blanches ventrales de la moelle épinière à une dose de 5000 mg / kg et (chez le rat) par œdème avec séparation des fibres myélinisées des voies vertébrale ventrales et du nerf sciatique à une dose de 1500 mg / kg. Une toxicité du SNC, caractérisée par une vacuolation périaxonale, a été observée dans la moelle des chiens décédés après un traitement pendant 5 semaines avec 48 mg / kg / jour; cette découverte n'a pas été observée chez les chiens restants lorsque le niveau de dose a été abaissé à 36 mg / kg / jour. Des lésions vasculaires du SNC, caractérisées par des hémorragies périvasculaires, un œdème et une infiltration de cellules mononucléaires des espaces périvasculaires, ont été observées chez des chiens traités avec d'autres membres de cette classe de médicaments. Aucune lésion du SNC n'a été observée après un traitement chronique pendant une période allant jusqu'à 2 ans avec de la fluvastatine chez la souris (à des doses allant jusqu'à 350 mg / kg / jour), le rat (jusqu'à 24 mg / kg / jour) ou le chien (jusqu'à 16 mg / kg / jour).

D'éminentes lignes de suture bilatérales Y postérieures dans la lentille oculaire ont été observées chez les chiens après un traitement à 1, 8 et 16 mg / kg / jour pendant 2 ans.

Information sur le conseil aux patients

Informations pour les patients

Les patients prenant Lescol Retard / Lescol Retard XL doivent être informés que l'hypercholestérolémie est une maladie chronique et qu'ils doivent adhérer à leurs médicaments avec leur régime recommandé par le Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEC), un programme d'exercice régulier et des tests périodiques d'un jeûne panneau lipidique pour déterminer la réalisation des objectifs.

Les patients doivent être informés des substances qu'ils ne doivent pas prendre en concomitance avec Lescol Retard / Lescol Retard XL. Les patients doivent également être avisés d'informer les autres professionnels de la santé prescrivant un nouveau médicament qu'ils prennent Lescol Retard / Lescol Retard XL

Douleur musculaire

Les patients qui commencent un traitement par Lescol Retard / Lescol Retard XL doivent être informés du risque de myopathie et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre.

Enzymes hépatiques

Il est recommandé d'effectuer des tests d'enzymes hépatiques avant le début de Lescol Retard / Lescol Retard XL et si des signes ou symptômes de lésion hépatique se produisent. Tous les patients traités par Lescol Retard / Lescol Retard XL doivent être avisés de signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris une fatigue, une anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou une jaunisse.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent être invitées à utiliser une méthode efficace de contraception pour prévenir la grossesse tout en utilisant Lescol Retard / Lescol Retard XL. Discutez des plans de grossesse futurs avec vos patientes et discutez quand arrêter de prendre Lescol Retard / Lescol Retard XL si elles essaient de concevoir. Les patientes doivent être informées que si elles tombent enceintes, elles doivent cesser de prendre Lescol Retard / Lescol Retard XL et appeler leur professionnel de la santé.

Allaitement maternel

Les femmes qui allaitent ne doivent pas utiliser Lescol Retard / Lescol Retard XL. Les patientes atteintes d'un trouble lipidique et qui allaitent doivent être invitées à discuter des options avec leur professionnel de la santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Une étude de 2 ans a été réalisée chez le rat à des doses de 6, 9 et 18-24 (escaladées après 1 an) mg / kg / jour. Ces niveaux de traitement représentaient des taux plasmatiques de médicaments d'environ 9, 13 et 26 à 35 fois la concentration plasmatique moyenne humaine après une dose orale de 40 mg. Une faible incidence de papillomes squameux du préestomac et 1 carcinome du préestomac à la dose de 24 mg / kg / jour a été considérée comme reflétant l'hyperplasie prolongée induite par une exposition directe au contact avec la fluvastatine sodique plutôt que par un effet systémique du médicament. De plus, une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes a été enregistrée chez les hommes traités avec 18-24 mg / kg / jour. L'incidence accrue du néoplasme des cellules folliculaires thyroïdiennes chez les rats mâles atteints de fluvastatine sodique semble être cohérente avec les résultats d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Contrairement à d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, aucun adénomes hépatique ou carcinome n'a été observé.

L'étude de cancérogénicité menée chez la souris à des doses de 0,3, 15 et 30 mg / kg / jour a révélé, comme chez le rat, une augmentation statistiquement significative des papillomes épidermoïdes du préestomac chez les mâles et les femelles à 30 mg / kg / jour et chez les femelles à 15 mg / kg / jour. Ces niveaux de traitement représentaient des taux plasmatiques de médicaments d'environ 0,05, 2 et 7 fois la concentration plasmatique moyenne humaine après une dose orale de 40 mg.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro, avec ou sans activation métabolique du foie de rat, dans les études suivantes: tests de mutagène microbien utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; essai de transformation maligne dans les cellules BALB / 3T3; synthèse d'ADN imprévue dans les hépatocytes primaires de rat; aberrations chromosomiques dans les cellules de hamster chinois V79; Cellules de hamster chinois HGPRT V79. De plus, il n'y avait aucune preuve de mutagénicité in vivo dans un test de micronoyau chez le rat ou la souris.

Dans une étude chez le rat à des doses pour les femelles de 0,6, 2 et 6 mg / kg / jour et à des doses pour les mâles de 2, 10 et 20 mg / kg / jour, la fluvastatine sodique n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction performance.

Les vésicules et testicules séminaux étaient petits chez les hamsters traités pendant 3 mois à 20 mg / kg / jour (environ trois fois la dose quotidienne humaine de 40 mg en fonction de la surface, mg / m²). Il y avait une dégénérescence tubulaire et une aspermatogenèse dans les testicules ainsi qu'une vésiculite des vésicules séminales. Une vésiculite des vésicules séminales et un œdème des testicules ont également été observés chez des rats traités pendant 2 ans à 18 mg / kg / jour (environ 4 fois la Cmax humaine atteinte avec une dose quotidienne de 40 mg).

La fluvastatine sodique a entraîné des retards dans le développement squelettique chez le rat à des doses de 12 mg / kg / jour et chez le lapin à des doses de 10 mg / kg / jour. Des vertèbres thoraciques malalignées ont été observées chez le rat à 36 mg / kg, une dose qui a produit une toxicité maternelle. Ces doses ont entraîné 2 fois (rat à 12 mg / kg) ou 5 fois (lapin à 10 mg / kg) l'exposition humaine à 40 mg sur la base de mg / m² surface. Une étude dans laquelle des rats femelles ont été dosés au cours du troisième trimestre à 12 et 24 mg / kg / jour a entraîné une mortalité maternelle à terme ou à court terme et post-partum. De plus, la létalité fœtale et néonatale était apparente. Aucun effet sur la mère ou le fœtus n'est survenu à 2 mg / kg / jour. Une deuxième étude à des niveaux de 2, 6, 12 et 24 mg / kg / jour a confirmé les résultats de la première étude avec une mortalité néonatale commençant à 6 mg / kg. Une étude modifiée du segment III a été réalisée à des doses de 12 ou 24 mg / kg / jour avec ou sans présence d'une supplémentation simultanée en acide mévalonique, un produit de HMG-CoA réductase qui est essentiel pour la biosynthèse du cholestérol. L'administration simultanée d'acide mévalonique a complètement empêché la mortalité maternelle et néonatale mais n'a pas empêché un faible poids corporel chez les chiots à 24 mg / kg les jours 0 et 7 post-partum.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X

Lescol Retard / Lescol Retard XL est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes.

Les hypolipidémiants sont contre-indiqués pendant la grossesse, car le cholestérol et les dérivés du cholestérol sont nécessaires pour un développement fœtal normal. Le cholestérol sérique et les triglycérides augmentent pendant la grossesse normale. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme du traitement par hypercholestérolémie primaire

Il n'y a pas d'études d'utilisation adéquates et bien contrôlées avec Lescol Retard / Lescol Retard XL pendant la grossesse. De rares rapports d'anomalies congénitales ont été reçus après une exposition intra-utérine à d'autres statines. Dans une revue² sur une centaine de grossesses suivies prospectivement chez les femmes exposées à d'autres statines, l'incidence des anomalies congénitales, des avortements spontanés et des décès / mortinaissances fœtaux n'a pas dépassé le taux attendu dans la population générale. Le nombre de cas n'est suffisant que pour exclure une augmentation de 3 à 4 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivies prospectivement, le traitement médicamenteux a été instauré avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné au premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Les études de tératologie avec la fluvastatine chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle à des doses élevées, mais il n'y avait aucune preuve de potentiel embryotoxique ou tératogène.

Lescol Retard ou Lescol Retard XL ne doivent être administrées aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Si une femme tombe enceinte en prenant Lescol Retard ou Lescol Retard XL, le médicament doit être arrêté et le patient doit à nouveau être informé des dangers potentiels pour le fœtus.

Mères infirmières

D'après les données animales, la fluvastatine est présente dans le lait maternel dans un rapport de 2: 1 (lait: plasma). En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes allaitantes ne doivent pas prendre Lescol Retard ou Lescol Retard XL

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Lescol Retard et Lescol Retard XL chez les enfants et les adolescents de 9 à 16 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans des essais cliniques non contrôlés en ouvert pour une durée de deux ans. Les événements indésirables les plus fréquemment observés étaient la grippe et les infections. Dans ces études limitées et incontrôlées, il n'y a eu aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents ou sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par Lescol Retard.

Utilisation gériatrique

Les expositions à la fluvastatine n'étaient pas significativement différentes entre les populations de personnes âgées et de personnes âgées (âge ≥ 65 ans). Étant donné que l'âge avancé (> 65 ans) est un facteur prédisposant à la myopathie, Lescol Retard / Lescol Retard XL doit être prescrit avec prudence chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

Lescol Retard et Lescol Retard XL sont contre-indiqués chez les patients atteints d'une maladie hépatique active ou d'élévations inexpliquées et persistantes des transaminases sériques.

Insuffisance rénale

Des ajustements posologiques pour une insuffisance rénale légère à modérée ne sont pas nécessaires. La fluvastatine n'a pas été étudiée à des doses supérieures à 40 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère; par conséquent, la prudence est de mise lors du traitement de ces patients à des doses plus élevées.

RÉFÉRENCES

1. Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN): Faits saillants du rapport du Groupe d'experts sur les niveaux de cholestérol sanguin chez les enfants et les adolescents. Pédiatrie. 89 (3): 495-501.1992.

2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Surveillance post-commercialisation de l'exposition à la lovastatine et à la simvastatine pendant la grossesse, toxicologie de la reproduction, 10 (6): 439-446, 1996.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Rhabdomyolyse avec myoglobinurie et insuffisance rénale aiguë et myopathie (y compris myosite).
• Anomalies des enzymes hépatiques.

Expérience en études cliniques chez des patients adultes

Parce que les études cliniques sur Lescol Retard / Lescol Retard XL sont menées dans différentes populations d'étude et plans d'étude, la fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques de Lescol Retard / Lescol Retard XL ne peut être directement comparée à celle des études cliniques d'autres statines et peut ne pas refléter la fréquence des effets indésirables observés en pratique clinique.

Dans la base de données des essais cliniques contrôlés contre placebo Lescol Retard de 2326 patients traités par Lescol Retard¹ (tranche d'âge 18-75 ans, 44% de femmes, 94% de Caucasiens, 4% de Noirs, 2% d'autres ethnies) avec une durée médiane de traitement de 24 semaines, 3,4% des patients sous Lescol Retard et 2,3% des patients sous placebo arrêtés en raison de effets indésirables indépendamment de la causalité. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à une incidence supérieure au placebo étaient: augmentation de la transaminase (0,8%), douleur abdominale supérieure (0,3%), dyspepsie (0,3%), fatigue (0,2%) et diarrhée ( 0,2%).

Dans la base de données Lescol Retard XL des essais cliniques contrôlés de 912 patients traités par Lescol Retard XL (tranche d'âge 21-87 ans, 52% de femmes, 91% de Caucasiens, 4% de Noirs, 5% d'autres ethnies) d'une durée médiane de traitement de 24 semaines, 3,9% des patients sous Lescol Retard XL ont arrêté en raison d'effets indésirables quelle que soit la causalité. Les effets indésirables les plus courants ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient les douleurs abdominales (0,7%), la diarrhée (0,5%), les nausées (0,4%), la dyspepsie (0,4%) et les douleurs thoraciques (0,3%).

Les expériences indésirables cliniquement pertinentes survenues dans les études contrôlées par Lescol Retard et Lescol Retard XL avec une fréquence> 2%, quelle que soit la causalité, comprenaient les éléments suivants:

Tableau 1: Événements indésirables cliniques rapportés chez> 2% chez les patients traités par Lescol Retard / Lescol Retard XL et à une incidence supérieure au placebo dans les essais contrôlés contre placebo, quelle que soit la causalité (% des patients) Dosages groupés

Étude de prévention des interventions retardées Lescol

Dans l'étude de prévention des interventions retardées de Lescol (LIPS), l'effet de Lescol Retard 40 mg, administré deux fois par jour sur le risque d'événements cardiaques récurrents a été évalué chez 1677 patients atteints de CHD qui avaient subi une intervention coronarienne percutanée (PCI). Il s'agissait d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, les patients ont été traités avec des conseils diététiques / de style de vie et Lescol Retard 40 mg (n = 844) ou un placebo (n = 833) administré deux fois par jour pendant une médiane de 3,9 ans.

Tableau 2: Événements indésirables cliniques rapportés chez ≥ 2% chez les patients traités par Lescol Retard / Lescol Retard XL et à une incidence supérieure au placebo dans l'essai LIPS quelle que soit la causalité (% des patients)

Expérience en études cliniques chez des patients pédiatriques

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et l'innocuité n'ont pas été étudiées pendant des périodes de traitement supérieures à deux ans.

En deux étiquettes ouvertes, études non contrôlées, 66 garçons et 48 filles atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ( 9-16 ans, 80% caucasien, 19% Autre [ origine ethnique mixte] 1% d'Asiatiques) ont été traités avec de la fluvastatine sodique administrée sous forme de gélules de Lescol Retard 20 mg -40 mg deux fois par jour, ou comprimé à libération prolongée de Lescol Retard XL 80 mg.

Expérience post-commercialisation

Étant donné que les effets indésirables des rapports spontanés sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés à un traitement par fluvastatine sodique.

Musculo-squelettique: crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgies, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, myosite.

Neurologique: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extra-oculaire, parésie faciale), tremblements, étourdissements, vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie, neuropathie périphérique, paralysie nerveuse périphérique.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Psychiatrique: anxiété, insomnie, dépression, troubles psychiques

Réactions d'hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement signalé, ce qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatica, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, ESR (taux de sédimentation érythrocytaire) augmenter, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, réaction de photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastro-intestinal: pancréatite, hépatite, y compris hépatite active chronique, jaunisse cholestatique, changement graisseux du foie, cirrhose, nécrose hépatique fulminante, hépatome, anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Peau: éruption cutanée, dermatite, y compris dermatite bulleuse, eczéma, alopécie, prurit, divers changements cutanés (par ex. nodules, décoloration, sécheresse de la peau / muqueuses, modifications des cheveux / ongles).

Reproductif: gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.

Oeil: progression des cataractes (opacités des lentilles), ophtalmoplégie.

Anomalies de laboratoire : transaminases élevées, phosphatase alcaline, gamma-glutamyl transpeptidase et bilirubine; anomalies de la fonction thyroïdienne.

À ce jour, l'expérience du surdosage de fluvastatine a été limitée. En cas de surdosage, il doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance en laboratoire et des mesures de soutien doivent être instituées au besoin. La dialyzabilité de la fluvastatine sodique et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.

Dans la population pédiatrique, des cas de surdosage de fluvastatine sodique ont été signalés chez des enfants, dont un enfant de 2 ans et les 3 autres années, qui pourraient avoir ingéré de la fluvastatine sodique. La quantité maximale de fluvastatine sodique qui aurait pu être ingérée était de 80 mg (4 gélules de 20 mg). La vomissements a été induite par l'ipéca chez les deux enfants et aucune capsule n'a été notée dans leur vomissement. Aucun des deux enfants n'a présenté de symptômes indésirables et les deux se sont remis de l'incident sans problème.

Dans l'expérience post-commercialisation, des cas d'ingestion accidentelle de comprimés Lescol Retard ont été signalés chez des nourrissons jusqu'à 3 ans. Dans un cas, des valeurs sériques de CPK accrues ont été notées. Des cas de surdosage intentionnel ont été signalés chez des adolescents avec le développement d'élévations enzymatiques hépatiques, de convulsions et de gastro-entérite / vomissements / diarrhée. Un cas de surdosage intentionnel comme tentative de suicide chez une femme de 15 ans a signalé une ingestion de 2 800 mg de Lescol Retard XL avec élévation de l'enzyme hépatique.

Absorption

Après administration orale de la capsule, la fluvastatine atteint des concentrations maximales en moins d'une heure. La biodisponibilité absolue est de 24% (plage de 9% à 50%) après l'administration d'une dose de 10 mg.

À l'état d'équilibre, l'administration de fluvastatine avec le repas du soir entraîne une diminution de 50% de la Cmax, une diminution de 11% de l'ASC et une augmentation de plus de deux fois du tmax par rapport à l'administration 4 heures après le repas du soir. Aucune différence significative dans les effets hypolipidémiants n'a été observée entre les deux administrations. Après des doses uniques ou multiples supérieures à 20 mg, la fluvastatine présente un métabolisme de premier passage saturable entraînant des concentrations plasmatiques de fluvastatine plus que proportionnelles à la dose.

La fluvastatine administrée sous forme de comprimés de Lescol Retard XL 80 mg atteint une concentration maximale en environ 3 heures dans des conditions de jeûne, après un repas faible en gras ou 2,5 heures après un repas faible en gras. La biodisponibilité relative moyenne du comprimé XL est d'environ 29% (plage: 9% -66%) par rapport à celle de la capsule à libération immédiate Lescol Retard administrée dans des conditions de jeûne. L'administration d'un repas riche en graisses a retardé l'absorption (Tmax: 6h) et augmenté la biodisponibilité du comprimé XL d'environ 50%. Cependant, la concentration maximale de Lescol Retard XL observée après un repas riche en graisses est inférieure à la concentration maximale après une dose unique ou deux fois par jour de la capsule Lescol Retard de 40 mg.

Distribution

La fluvastatine est liée à 98% aux protéines plasmatiques. Le volume moyen de distribution (VDss) est estimé à 0,35 L / kg. Aux concentrations thérapeutiques, la liaison protéique de la fluvastatine n'est pas affectée par la warfarine, l'acide salicylique et le glyburide.

Métabolisme

La fluvastatine est métabolisée dans le foie, principalement par hydroxylation de l'anneau indole aux positions 5 et 6. La N-désalkylation et la bêta-oxydation de la chaîne latérale se produisent également. Les métabolites hydroxy ont une certaine activité pharmacologique, mais ne circulent pas dans le sang. La fluvastatine a deux énantiomères. Les deux énantiomères de la fluvastatine sont métabolisés de la même manière.

In vitro les données indiquent que le métabolisme de la fluvastatine implique plusieurs isozymes du cytochrome P450 (CYP). L'isoenzyme CYP2C9 est principalement impliquée dans le métabolisme de la fluvastatine (environ 75%), tandis que les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 sont impliquées dans une bien moindre mesure, c'est-à-dire. environ 5% et environ 20%, respectivement.

Excrétion

Après administration orale, la fluvastatine est principalement (environ 90%) excrétée dans les fèces sous forme de métabolites, avec moins de 2% présents sous forme inchangée. Environ 5% d'une dose orale radiomarquée a été récupérée dans l'urine. La demi-vie d'élimination (t½) de la fluvastatine est d'environ 3 heures.