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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 16.03.2022
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Therapy with Lipidless should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals with dyslipidemia at risk for atherosclerotic vascular disease. Lipidless should be used in addition to a diet restricted in saturated fat and cholesterol as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels when the response to diet and other nonpharmacological measures alone has been inadequate to reduce risk.
Primary Prevention of Coronary Heart Disease
In individuals without symptomatic cardiovascular disease, average to moderately elevated total-C and LDL-C, and below average HDL-C, Lipidless is indicated to reduce the risk of:
- Myocardial infarction
- Unstable angina
- Coronary revascularization procedures (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)
Coronary Heart Disease
Lipidless is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels.
Hypercholesterolemia
Therapy with lipid-altering agents should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals at significantly increased risk for atherosclerotic vascular disease due to hypercholesterolemia. Lipidless is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated total-C and LDL-C levels in patients with primary hypercholesterolemia (Types IIa and IIb2), when the response to diet restricted in saturated fat and cholesterol and to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.
Adolescent Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia
Lipidless is indicated as an adjunct to diet to reduce total-C, LDL-C and apolipoprotein B levels in adolescent boys and girls who are at least one year post-menarche, 10-17 years of age, with heFH if after an adequate trial of diet therapy the following findings are present:
1. LDL-C remains > 189 mg/dL or
Type | Lipoproteins elevated | Lipid Elevations | |
major | minor | ||
I | chylomicrons | TG | ↑→C |
I Ia | LDL | C | — |
I Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (rare) | IDL | C/TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑→C |
V (rare) | chylomicrons, VLDL | TG | ↑→C |
IDL = intermediate-density lipoprotein. |
2. LDL-C remains > 160 mg/dL and:
- there is a positive family history of premature cardiovascular disease or
- two or more other CVD risk factors are present in the adolescent patient
General Recommendations
Prior to initiating therapy with lovastatin, secondary causes for hypercholesterolemia (e.g., poorly controlled diabetes mellitus, hypothyroidism, nephrotic syndrome, dysproteinemias, obstructive liver disease, other drug therapy, alcoholism) should be excluded, and a lipid profile performed to measure total-C, HDL-C, and TG. For patients with TG less than 400 mg/dL ( < 4.5 mmol/L), LDL-C can be estimated using the following equation:
LDL-C = total-C – [0.2 × (TG) + HDL-C]
For TG levels > 400 mg/dL ( > 4.5 mmol/L), this equation is less accurate and LDL-C concentrations should be determined by ultracentrifugation. In hypertriglyceridemic patients, LDL-C may be low or normal despite elevated total-C. In such cases, Lipidless is not indicated.
The National Cholesterol Education Program (NCEP) Treatment Guidelines are summarized below:
NCEP Treatment Guidelines: LDL-C Goals and Cutpoints for Therapeutic Lifestyle Changes and Drug Therapy in Different Risk Categories
Risk Category | LDL Goal (mg/dL) | LDL Level at Which to Initiate Therapeutic Lifestyle Changes (mg/dL) | LDL Level at Which to Consider Drug Therapy (mg/dL) |
CHD* or CHD risk equivalents (10-year risk > 20%) | < 100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: drug optional†† |
2+ Risk factors (10 year risk ≤ 20%) | < 130 | ≥ 130 | 10-year risk 10-20%: ≥ 130 10-year risk < 10%: ≥ 160 |
0-1 Risk factor††† | < 160 | ≥ 160 | >190 (160-189: LDL-lowering drug optional) |
† CHD, coronary heart disease †† Some authorities recommend use of LDL-lowering drugs in this category if an LDL-C level of < 100 mg/dL cannot be achieved by therapeutic lifestyle changes. Others prefer use of drugs that primarily modify triglycerides and HDL-C, e.g., nicotinic acid or fibrate. Clinical judgment also may call for deferring drug therapy in this subcategory. ††† Almost all people with 0-1 risk factor have a 10-year risk < 10%; thus, 10-year risk assessment in people with 0-1 risk factor is not necessary. |
After the LDL-C goal has been achieved, if the TG is still ≥ 200 mg/dL, non-HDL-C (total-C minus HDLC) becomes a secondary target of therapy. Non-HDL-C goals are set 30 mg/dL higher than LDL-C goals for each risk category.
At the time of hospitalization for an acute coronary event, consideration can be given to initiating drug therapy at discharge if the LDL-C is ≥ 130 mg/dL (see NCEP Guidelines above).
Since the goal of treatment is to lower LDL-C, the NCEP recommends that LDL-C levels be used to initiate and assess treatment response. Only if LDL-C levels are not available, should the total-C be used to monitor therapy.
Although Lipidless may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia), it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons, VLDL or IDL (i.e., hyperlipoproteinemia types I, III, IV, or V).2 The NCEP classification of cholesterol levels in pediatric patients with a familial history of hypercholesterolemia or premature cardiovascular disease is summarized below:
Category | Total-C (mg/dL) | LDL-C (mg/dL) |
Acceptable | < 170 | < 110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
High | ≥ 200 | ≥ 130 |
Children treated with lovastatin in adolescence should be re-evaluated in adulthood and appropriate changes made to their cholesterol-lowering regimen to achieve adult goals for LDL-C.
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving Lipidless and should continue on this diet during treatment with Lipidless (see NCEP Treatment Guidelines for details on dietary therapy). Lipidless should be given with meals.
Adult Patients
The usual recommended starting dose is 20 mg once a day given with the evening meal. The recommended dosing range of lovastatin is 10-80 mg/day in single or two divided doses; the maximum recommended dose is 80 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Guidelines and CLINICAL PHARMACOLOGY). Patients requiring reductions in LDLC of 20% or more to achieve their goal (see INDICATIONS AND USAGE) should be started on 20 mg/day of Lipidless. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more. The 10 mg dosage is provided for information purposes only. Although lovastatin tablets 10 mg are available in the marketplace, Lipidless is no longer marketed in the 10 mg strength.
Cholesterol levels should be monitored periodically and consideration should be given to reducing the dosage of Lipidless if cholesterol levels fall significantly below the targeted range.
Dosage in Patients taking Danazol, Diltiazem, Dronedarone or Verapamil
In patients taking danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil concomitantly with lovastatin, therapy should begin with 10 mg of lovastatin and should not exceed 20 mg/day (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics, WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis, PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).
Dosage in Patients taking Amiodarone
In patients taking amiodarone concomitantly with Lipidless, the dose should not exceed 40 mg/day (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Other Drug Interactions).
Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia
The recommended dosing range of lovastatin is 10-40 mg/day; the maximum recommended dose is 40 mg/day. Doses should be individualized according to the recommended goal of therapy (see NCEP Pediatric Panel Guidelines4, CLINICAL PHARMACOLOGY, and INDICATIONS AND USAGE). Patients requiring reductions in LDL-C of 20% or more to achieve their goal should be started on 20 mg/day of Lipidless. A starting dose of 10 mg of lovastatin may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.
Concomitant Lipid-Lowering Therapy
Lipidless is effective alone or when used concomitantly with bile-acid sequestrants (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis and PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Dosage in Patients with Renal Insufficiency
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/min), dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously (see CLINICAL PHARMACOLOGY and WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Hypersensitivity to any component of this medication.
Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases (see WARNINGS).
Concomitant administration with strong CYP3A4 inhibitors (e.g., itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Pregnancy and lactation (see PRECAUTIONS, Pregnancy and Nursing Mothers). Atherosclerosis is a chronic process and the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hypercholesterolemia. Moreover, cholesterol and other products of the cholesterol biosynthesis pathway are essential components for fetal development, including synthesis of steroids and cell membranes. Because of the ability of inhibitors of HMG-CoA reductase such as Lipidless to decrease the synthesis of cholesterol and possibly other products of the cholesterol biosynthesis pathway, Lipidless is contraindicated during pregnancy and in nursing mothers. Lipidless should be administered to women of childbearing age only when such patients are highly unlikely to conceive. If the patient becomes pregnant while taking this drug, Lipidless should be discontinued immediately and the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see PRECAUTIONS, Pregnancy).
WARNINGS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.
All patients starting therapy with Lipidless, or whose dose of Lipidless is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lipidless. Lipidless therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lipidless or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.
Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lipidless therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lipidless therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.
The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:
Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.
Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.
Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.
Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin: The dose of lovastatin should not exceed 20 mg daily in patients receiving concomitant medication with danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil. The benefits of the use of lovastatin in patients receiving danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil should be carefully weighed against the risks of these combinations.
Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.
Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).
Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.
Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
Strong CYP3A4 inhibitors, e.g.: Ketoconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitors Boceprevir Telaprevir Nefazodone | Contraindicated with lovastatin |
Gemfibrozil Cyclosporine | Avoid with lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | Do not exceed 20 mg lovastatin daily |
Amiodarone | Do not exceed 40 mg lovastatin daily |
Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
Liver Dysfunction
Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lipidless, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).
In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lipidless and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lipidless was 20 mg/day; 50% of the Lipidless treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lipidless with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lipidless group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).
It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lipidless and repeated as clinically indicated.
There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lipidless, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lipidless.
The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.
As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lipidless (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lipidless, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
PRECAUTIONS
General
Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.
Homozygous Familial Hypercholesterolemia
Lipidless is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lipidless appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lipidless.)
There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.
In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).
An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.
A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males, with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.
No evidence of mutagenicity was observed in a microbial mutagen test using mutant strains of Salmonella typhimurium with or without rat or mouse liver metabolic activation. In addition, no evidence of damage to genetic material was noted in an in vitro alkaline elution assay using rat or mouse hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, an in vitro chromosome aberration study in CHO cells, or an in vivo chromosomal aberration assay in mouse bone marrow.
Drug-related testicular atrophy, decreased spermatogenesis, spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However, in studies with a similar drug in this class, there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight, although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis, including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day, seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.
Pregnancy
Pregnancy Category X
See CONTRAINDICATIONS.
Safety in pregnant women has not been established.
Lovastatin has been shown to produce skeletal malformations in offspring of pregnant mice and rats dosed during gestation at 80 mg/kg/day (affected mouse fetuses/total: 8/307 compared to 4/289 in the control group; affected rat fetuses/total: 6/324 compared to 2/308 in the control group). Female rats dosed before mating through gestation at 80 mg/kg/day also had fetuses with skeletal malformations (affected fetuses/total: 1/152 compared to 0/171 in the control group). The 80 mg/kg/day dose in mice is 7 times the human dose based on body surface area and in rats results in 5 times the human exposure
based on AUC. In pregnant rats given doses of 2, 20, or 200 mg/kg/day and treated through lactation, the following effects were observed: neonatal mortality (4.1%, 3.5%, and 46%, respectively, compared to 0.6% in the control group), decreased pup body weights throughout lactation (up to 5%, 8%, and 38%, respectively, below control), supernumerary ribs in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 1/17, and 11/79, respectively, compared to 0/5 in the control group), delays in ossification in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 0/17, and 1/79, respectively, compared to 0/5 in the control group) and delays in pup development (delays in the appearance of an auditory startle response at 200 mg/kg/day and free-fall righting reflexes at 20 and 200 mg/kg/day).
Direct dosing of neonatal rats by subcutaneous injection with 10 mg/kg/day of the open hydroxyacid form of lovastatin resulted in delayed passive avoidance learning in female rats (mean of 8.3 trials to criterion, compared to 7.3 and 6.4 in untreated and vehicle-treated controls; no effects on retention 1 week later) at exposures 4 times the human systemic exposure at 80 mg/day based on AUC. No effect was seen in male rats. No evidence of malformations was observed when pregnant rabbits were given 5 mg/kg/day (doses equivalent to a human dose of 80 mg/day based on body surface area) or a maternally toxic dose of 15 mg/kg/day (3 times the human dose of 80 mg/day based on body surface area).
Rare clinical reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to HMG-CoA reductase inhibitors have been received. However, in an analysis3 of greater than 200 prospectively followed pregnancies exposed during the first trimester to Lipidless or another closely related HMG-CoA reductase inhibitor, the incidence of congenital anomalies was comparable to that seen in the general population. This number of pregnancies was sufficient to exclude a 3-fold or greater increase in congenital anomalies over the background incidence.
Maternal treatment with Lipidless may reduce the fetal levels of mevalonate, which is a precursor of cholesterol biosynthesis. Atherosclerosis is a chronic process, and ordinarily discontinuation of lipidlowering drugs during pregnancy should have little impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolemia. For these reasons, Lipidless should not be used in women who are pregnant, or can become pregnant (see CONTRAINDICATIONS). Lipidless should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.
Nursing Mothers
It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women taking Lipidless should not nurse their infants (see CONTRAINDICATIONS).
Pediatric Use
Safety and effectiveness in patients 10-17 years of age with heFH have been evaluated in controlled clinical trials of 48 weeks duration in adolescent boys and controlled clinical trials of 24 weeks duration in girls who were at least 1 year post-menarche. Patients treated with lovastatin had an adverse experience profile generally similar to that of patients treated with placebo. Doses greater than 40 mg have not been studied in this population. In these limited controlled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients; ADVERSE REACTIONS, Adolescent Patients; and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on lovastatin therapy (see CONTRAINDICATIONS and PRECAUTIONS, Pregnancy). Lovastatin has not been studied in pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.
Geriatric Use
A pharmacokinetic study with lovastatin showed the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity to be approximately 45% higher in elderly patients between 70-78 years of age compared with patients between 18-30 years of age; however, clinical study experience in the elderly indicates that dosage adjustment based on this age-related pharmacokinetic difference is not needed. In the two large clinical studies conducted with lovastatin (EXCEL and AFCAPS/TexCAPS), 21% (3094/14850) of patients were ≥ 65 years of age. Lipid-lowering efficacy with lovastatin was at least as great in elderly patients compared with younger patients, and there were no overall differences in safety over the 20 to 80 mg/day dosage range (see CLINICAL PHARMACOLOGY).
Lipidless est généralement bien toléré; les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires.
Études cliniques de phase III
Dans les études cliniques contrôlées de phase III portant sur 613 patients traités par Lipidless, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour l'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine [EXCEL]).
Des augmentations persistantes des transaminases sériques ont été notées (voir AVERTISSEMENTS, Dysfonctionnement hépatique). Environ 11% des patients ont eu des élévations des niveaux de CK d'au moins le double de la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Les valeurs correspondantes pour l'agent témoin cholestyramine étaient de 9%. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK. De fortes augmentations de CK ont parfois été signalées (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)
Lipidless a été comparé au placebo chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle, parallèle, de 48 semaines. Les expériences indésirables cliniques rapportées comme pouvant, probablement ou définitivement liées au médicament dans ≥ 1% dans tout groupe de traitement sont présentées dans le tableau ci-dessous. En aucun cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était statistiquement différente.
Placebo (N = 1663)% | Lipidless 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lipidless 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lipidless 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lipidless 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Corps dans son ensemble | |||||
Asthénie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastro-intestinal | |||||
Douleur abdominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrhée | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausées | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculo-squelettique | |||||
Crampes musculaires | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Système nerveux / psychiatrique | |||||
Vertiges | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Maux de tête | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Peau | |||||
Éruption cutanée | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sens spéciaux | |||||
Vision trouble | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
D'autres expériences indésirables cliniques rapportées comme pouvant, probablement ou définitivement liées au médicament chez 0,5 à 1,0% des patients de tout groupe traité par le médicament sont énumérées ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas statistiquement différente. Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Gastro-intestinal: régurgitation acide, bouche sèche, vomissements; Musculosquelettique: douleur aux jambes, douleur aux épaules, arthralgie; Système nerveux / psychiatrique: insomnie, paresthésie; Peau: alopécie, prurit; Sens spéciaux: irritation oculaire.
Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques), 4,6% des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été arrêtés en raison d'expériences indésirables cliniques ou biologiques qui ont été jugées possibles, probablement ou définitivement liées au traitement par Lipidless. La valeur pour le groupe placebo était de 2,5%.
Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) impliquant 6 605 participants traités avec 20 à 40 mg / jour de Lipidless (n = 3 304) ou un placebo (n = 3 301), le profil de sécurité et de tolérabilité du groupe traité par Lipidless était comparable à celui du groupe traité avec placebo pendant une médiane de 5,1 ans de suivi. Les expériences indésirables rapportées dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à celles rapportées dans EXCEL (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)).
Thérapie concomitante
Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles la lovastatine a été administrée en concomitance avec la cholestyramine, aucun effet indésirable particulier à ce traitement concomitant n'a été observé. Les effets indésirables survenus étaient limités à ceux rapportés précédemment avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été administrés en concomitance avec la lovastatine lors d'études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil à un traitement par la lovastatine n'est pas associé à une réduction plus importante du LDL-C que celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans des études cliniques non contrôlées, la plupart des patients qui ont développé une myopathie recevaient un traitement concomitant par la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés à un traitement par la lovastatine.
Skeletal: crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgies.
Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Neurologique: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), tremblements, étourdissements, vertiges, paresthésie, neuropathie périphérique, paralysie nerveuse périphérique, troubles psychiques, anxiété, insomnie, dépression.
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Réactions d'hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement signalé, ce qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
Gastro-intestinal: pancréatite, hépatite, y compris hépatite active chronique, jaunisse cholestatique, changement graisseux dans le foie; et rarement, cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome; anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.
Peau: alopécie, prurit. Une variété de changements cutanés (par ex., des nodules, une décoloration, une sécheresse de la peau / des muqueuses, des modifications des cheveux / ongles) ont été rapportés.
Reproductif: gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.
Oeil: progression des cataractes (opacités des lentilles), ophtalmoplégie.
Anomalies de laboratoire
transaminases élevées, phosphatase alcaline, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubine; anomalies de la fonction thyroïdienne.
Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez des adolescents avec heFH (n = 132) et une étude contrôlée de 24 semaines chez des filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n = 54) le profil de sécurité et de tolérabilité des groupes traités par Lipidless (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les patients adolescents et les PRÉCAUTIONS, Utilisation pédiatrique).
Après administration orale de Lipidless à des souris, la dose létale médiane observée était> 15 g / m².
Cinq volontaires humains sains ont reçu jusqu'à 200 mg de lovastatine en une seule dose sans expériences indésirables cliniquement significatives. Quelques cas de surdosage accidentel ont été rapportés; aucun patient n'a présenté de symptômes spécifiques et tous les patients se sont rétablis sans séquelles. La dose maximale prise était de 5 à 6 g.
Jusqu'à ce qu'une expérience supplémentaire soit obtenue, aucun traitement spécifique du surdosage avec Lipidless ne peut être recommandé.
La dialyzabilité de la lovastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.
Posologie chez les patients prenant de l'amiodarone
Chez les patients prenant de l'amiodarone en concomitance avec Lipidless, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Autres interactions médicamenteuses).
Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La plage de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir Lignes directrices du Panneau pédiatrique du NCEP4, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, et INDICATIONS ET UTILISATION). Les patients nécessitant des réductions de LDL-C de 20% ou plus pour atteindre leur objectif doivent être démarrés à 20 mg / jour de Lipidless. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
Thérapie concomitante hypolipidémiante
Lipidless est efficace seul ou lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des séquestrants d'acide biliaire (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).
Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), des augmentations posologiques supérieures à 20 mg / jour doivent être soigneusement prises en compte et, si cela est jugé nécessaire, mises en œuvre avec prudence (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
COMMENT FOURNI
Non. 8123 - Comprimés Lipidless 20 mg sont des comprimés bleus, octogonaux, codés MSD 731 d'un côté et unis de l'autre. Ils sont fournis comme suit:
NDC 0006-0731-61 bouteilles d'utilisation de 60.
Non. 8124 - Comprimés Lipidless 40 mg sont des comprimés verts et octogonaux, codés MSD 732 d'un côté et unis de l'autre. Ils sont fournis comme suit:
NDC 0006-0732-61 bouteilles d'utilisation de 60.
Stockage
Conserver entre 20 et 25 ° C (68 et 77 ° F). Les comprimés Lipidless doivent être protégés de la lumière et stockés dans un récipient bien fermé et résistant à la lumière.
RÉFÉRENCES
2 Classification des hyperlipoprotéinémie
4 Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN): Faits saillants du rapport du Groupe d'experts sur les niveaux de cholestérol sanguin chez les enfants et les adolescents. Pédiatrie. 89 (3): 495-501. 1992.
Par: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, États-Unis OU Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Révisé: 10/2012
Effets secondaires et interactions médicamenteusesEFFETS CÔTÉ
Lipidless est généralement bien toléré; les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires.
Études cliniques de phase III
Dans les études cliniques contrôlées de phase III portant sur 613 patients traités par Lipidless, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour l'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine [EXCEL]).
Des augmentations persistantes des transaminases sériques ont été notées (voir AVERTISSEMENTS, Dysfonctionnement hépatique). Environ 11% des patients ont eu des élévations des niveaux de CK d'au moins le double de la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Les valeurs correspondantes pour l'agent témoin cholestyramine étaient de 9%. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK. De fortes augmentations de CK ont parfois été signalées (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)
Lipidless a été comparé au placebo chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle, parallèle, de 48 semaines. Les expériences indésirables cliniques rapportées comme pouvant, probablement ou définitivement liées au médicament dans ≥ 1% dans tout groupe de traitement sont présentées dans le tableau ci-dessous. En aucun cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était statistiquement différente.
Placebo (N = 1663)% | Lipidless 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Lipidless 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Lipidless 20 mg b.i.d. (N = 1646)% | Lipidless 40 mg b.i.d. (N = 1649)% | |
Corps dans son ensemble | |||||
Asthénie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Gastro-intestinal | |||||
Douleur abdominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrhée | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausées | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculo-squelettique | |||||
Crampes musculaires | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Système nerveux / psychiatrique | |||||
Vertiges | 0,7 | 0,7 | 1.2 | 0,5 | 0,5 |
Maux de tête | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Peau | |||||
Éruption cutanée | 0,7 | 0,8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sens spéciaux | |||||
Vision trouble | 0,8 | 1.1 | 0,9 | 0,9 | 1.2 |
D'autres expériences indésirables cliniques rapportées comme pouvant, probablement ou définitivement liées au médicament chez 0,5 à 1,0% des patients de tout groupe traité par le médicament sont énumérées ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas statistiquement différente. Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Gastro-intestinal: régurgitation acide, bouche sèche, vomissements; Musculosquelettique: douleur aux jambes, douleur aux épaules, arthralgie; Système nerveux / psychiatrique: insomnie, paresthésie; Peau: alopécie, prurit; Sens spéciaux: irritation oculaire.
Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques), 4,6% des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été arrêtés en raison d'expériences indésirables cliniques ou biologiques qui ont été jugées possibles, probablement ou définitivement liées au traitement par Lipidless. La valeur pour le groupe placebo était de 2,5%.
Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) impliquant 6 605 participants traités avec 20 à 40 mg / jour de Lipidless (n = 3 304) ou un placebo (n = 3 301), le profil de sécurité et de tolérabilité du groupe traité par Lipidless était comparable à celui du groupe traité avec placebo pendant une médiane de 5,1 ans de suivi. Les expériences indésirables rapportées dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à celles rapportées dans EXCEL (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)).
Thérapie concomitante
Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles la lovastatine a été administrée en concomitance avec la cholestyramine, aucun effet indésirable particulier à ce traitement concomitant n'a été observé. Les effets indésirables survenus étaient limités à ceux rapportés précédemment avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été administrés en concomitance avec la lovastatine lors d'études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil à un traitement par la lovastatine n'est pas associé à une réduction plus importante du LDL-C que celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans des études cliniques non contrôlées, la plupart des patients qui ont développé une myopathie recevaient un traitement concomitant par la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés à un traitement par la lovastatine.
Skeletal: crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgies.
Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Neurologique: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), tremblements, étourdissements, vertiges, paresthésie, neuropathie périphérique, paralysie nerveuse périphérique, troubles psychiques, anxiété, insomnie, dépression.
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Réactions d'hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement signalé, ce qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
Gastro-intestinal: pancréatite, hépatite, y compris hépatite active chronique, jaunisse cholestatique, changement graisseux dans le foie; et rarement, cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome; anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.
Peau: alopécie, prurit. Une variété de changements cutanés (par ex., des nodules, une décoloration, une sécheresse de la peau / des muqueuses, des modifications des cheveux / ongles) ont été rapportés.
Reproductif: gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.
Oeil: progression des cataractes (opacités des lentilles), ophtalmoplégie.
Anomalies de laboratoire
transaminases élevées, phosphatase alcaline, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubine; anomalies de la fonction thyroïdienne.
Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez des adolescents avec heFH (n = 132) et une étude contrôlée de 24 semaines chez des filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n = 54) le profil de sécurité et de tolérabilité des groupes traités par Lipidless (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les patients adolescents et les PRÉCAUTIONS, Utilisation pédiatrique).
INTERACTIONS DE DROGUES
Interactions CYP3A4
La lovastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a aucune activité inhibitrice du CYP3A4; il ne devrait donc pas affecter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone et érythromycine) et le jus de pamplemousse augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la lovastatine. (Voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique.)
Interactions avec des médicaments hypolipidémiants qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls
Le risque de myopathie est également accru par les médicaments hypolipidémiants suivants qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.
Voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / Rhabdomyolyse.
Gemfibrozil
Autres fibrates
Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour)
Autres interactions médicamenteuses
Cyclosporine: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Danazol, Diltiazem, Dronedarone ou Verapamil: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil, en particulier avec des doses plus élevées de lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse; PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Amiodarone: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisé en concomitance avec un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).
Coumarin Anticoagulants: Dans un petit essai clinique dans lequel la lovastatine a été administrée à des patients traités par la warfarine, aucun effet sur le temps de prothrombine n'a été détecté. Cependant, un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase s'est révélé produire une augmentation de moins de deux secondes du temps de prothrombine chez des volontaires sains recevant de faibles doses de warfarine. De plus, des saignements et / ou une augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés chez quelques patients prenant des anticoagulants à la coumarine en concomitance avec de la lovastatine. Il est recommandé que chez les patients prenant des anticoagulants, le temps de prothrombine soit déterminé avant de commencer la lovastatine et suffisamment souvent pendant le traitement précoce pour s'assurer qu'aucune altération significative du temps de prothrombine ne se produit. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles généralement recommandés pour les patients sous anticoagulants de coumarine. Si la dose de lovastatine est modifiée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la lovastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des changements dans le temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine. Voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse.
Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse.
Propranolol: Chez les volontaires normaux, il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative avec l'administration concomitante de doses uniques de lovastatine et de propranolol.
Digoxine: Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine.
Agents hypoglycémiques oraux: Dans les études pharmacocinétiques de Lipidless chez des patients diabétiques hypercholestérolémiques non insulino-dépendants, il n'y a eu aucune interaction médicamenteuse avec le glipizide ou avec le chlorpropamide (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques).
Fonction endocrinienne
Des augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun ont été rapportées avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris Lipidless.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol et, en tant que tels, pourraient théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaux et / ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec des médicaments de cette classe ont été incompatibles en ce qui concerne les effets des médicaments sur les niveaux de stéroïdes basaux et de réserve. Cependant, des études cliniques ont montré que la lovastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ni n'altère la réserve surrénale et ne réduit pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Il a été démontré qu'un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase réduit la réponse plasmatique à la testostérone au HCG. Dans la même étude, la réponse moyenne à la testostérone au HCG a été légèrement mais pas significativement réduite après le traitement par la lovastatine 40 mg par jour pendant 16 semaines chez 21 hommes. Les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients masculins. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophygonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Les patients traités par la lovastatine qui développent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent également être prises si un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré aux patients recevant également d'autres médicaments (par ex., spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes.
Toxicité CNS
La lovastatine a produit une dégénérescence du nerf optique (Dégénérescence wallérienne des fibres rétinogénulées) chez les chiens cliniquement normaux d'une manière dose-dépendante à partir de 60 mg / kg / jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques moyens de médicament environ 30 fois plus élevés que le niveau moyen de médicament chez l'homme en prenant la dose recommandée la plus élevée (tel que mesuré par l'activité inhibitrice enzymatique totale). Une dégénérescence wallerienne vestibulocochléaire et une chromatolyse des cellules ganglionnaires rétiniennes ont également été observées chez les chiens traités pendant 14 semaines à 180 mg / kg / jour, une dose qui a entraîné un taux plasmatique moyen de médicament (Cmax) similaire à celui observé avec les 60 mg / kg / dose de jour.
Lésions vasculaires du SNC, caractérisé par une hémorragie périvasculaire et un œdème, infiltration de cellules mononucléaires dans les espaces périvasculaires, dépôts de fibrine périvasculaire et nécrose de petits vaisseaux, ont été observés chez des chiens traités par la lovastatine à une dose de 180 mg / kg / jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques de médicaments (Cmax) qui étaient environ 30 fois plus élevés que les valeurs moyennes chez l'homme prenant 80 mg / jour.
Des lésions vasculaires similaires du nerf optique et du SNC ont été observées avec d'autres médicaments de cette classe.
Des cataractes ont été observées chez des chiens traités pendant 11 et 28 semaines à 180 mg / kg / jour et 1 an à 60 mg / kg / jour.
Mises en garde et précautionsAVERTISSEMENTS
Myopathie / rhabdomyolyse
La lovastatine, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec de la créatine kinase (CK) au-dessus de dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.
Comme pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une étude clinique (EXCEL) dans laquelle les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y a eu un cas de myopathie chez 4933 patients randomisés pour lovastatine 20-40 mg par jour pendant 48 semaines, et 4 chez 1649 patients randomisés à 80 mg par jour.
Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec des agents immunosuppresseurs.
Tous les patients commencent un traitement par Lipidless, ou dont la dose de Lipidless est augmentée, doit être informé du risque de myopathie et informé de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Lipidless. Le traitement sans lipides doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont disparu lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Lipidless ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.
De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la lovastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due au diabète sucré de longue date. Ces patients méritent une surveillance plus étroite. Le traitement sans lipides doit être interrompu en cas de taux de CPK nettement élevés ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement sans lipides doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.
Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de lovastatine avec les éléments suivants:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: La lovastatine, comme plusieurs autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole, du voriconazole, des antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, de l'antibiotique kétolide télithromycine, des inhibiteurs de la protéase du VIH, du bocéprévir, du télaprévir ou de la néfazodone antidépressive. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la lovastatine doit être suspendu au cours du traitement (voir CONTRAINDICATIONS; PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).
Gemfibrozil: L'utilisation combinée de lovastatine avec le gemfibrozil doit être évitée.
Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine): La prudence est de mise lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec la lovastatine, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Le bénéfice de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de lovastatine avec d'autres fibrates ou niacine doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels de ces combinaisons.
Cyclosporine: L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.
Danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil avec des doses plus élevées de lovastatine: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil doivent être soigneusement mis en balance avec les risques de ces combinaisons.
Amiodarone: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec de l'amiodarone. L'utilisation combinée de lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec de l'amiodarone doit être évitée, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisé en concomitance avec des doses plus élevées d'un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de lovastatine avec de la colchicine (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).
Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Un ajustement posologique de la lovastatine peut être envisagé lors de la co-administration avec la ranolazine.
Les recommandations de prescription d'agents en interaction sont résumées dans le tableau VII (voir également PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique; PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES; DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Tableau VII: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse
Agents interactifs | Prescrire des recommandations |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4, par ex.: Kétoconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Telithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Telaprévir Néfazodone | Contre-indiqué avec la lovastatine |
Gemfibrozil Cyclosporine | Évitez avec la lovastatine |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil | Ne dépassez pas 20 mg de lovastatine par jour |
Amiodarone | Ne dépassez pas 40 mg de lovastatine par jour |
Jus de pamplemousse | Évitez le jus de pamplemousse |
Dysfonctionnement hépatique
Des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques sont survenues chez 1,9% des patients adultes qui ont reçu de la lovastatine pendant au moins un an au début des essais cliniques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Lorsque le médicament a été interrompu ou arrêté chez ces patients, les niveaux de transaminases ont généralement chuté lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations sont généralement apparues 3 à 12 mois après le début du traitement par la lovastatine et n'ont pas été associées à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y avait aucun signe d'hypersensibilité. Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques), l'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo, de 0,1% à 20 mg / jour, de 0,9% à 40 mg / jour et de 1,5% à 80 mg / jour chez les patients sous lovastatine. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation avec Lipidless, une maladie hépatique symptomatique a été rarement rapportée à toutes les doses (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
Dans AFCAPS / TexCAPS, le nombre de participants ayant des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 3 fois la limite supérieure de la normale), sur une médiane de 5,1 ans de suivi, n'était pas significativement différent entre les groupes Lipidless et placebo (18 vs [0,6%]. 11 [0,3%]). La dose initiale de Lipidless était de 20 mg / jour; 50% des participants traités par Lipidless ont été titrés à 40 mg / jour à la semaine 18. Sur les 18 participants à Lipidless avec des élévations consécutives de l'ALAT ou de l'AST, 11 (0,7%) élévations se sont produites chez les participants prenant 20 mg / jour, tandis que 7 (0,4%) élévations se sont produites chez les participants titrées à 40 mg / jour. Des transaminases élevées ont entraîné l'arrêt de 6 (0,2%) participants du traitement dans le groupe Lipidless (n = 3 304) et 4 (0,1%) dans le groupe placebo (n = 3 301).
Il est recommandé d'obtenir des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer un traitement par Lipidless et de les répéter comme indiqué cliniquement.
Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la lovastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Lipidless, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Lipidless.
Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les élévations de maladies hépatiques actives ou de transaminases inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de la lovastatine.
Comme pour les autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par Lipidless (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par Lipidless, étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnés d'aucun symptôme et aucune interruption du traitement n'était requise.
PRÉCAUTIONS
Général
La lovastatine peut élever les taux de créatine phosphokinase et de transaminases (voir AVERTISSEMENTS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Cela doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de douleur thoracique chez un patient sous traitement par la lovastatine.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Lipidless est moins efficace chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote rare, peut-être parce que ces patients n'ont pas de récepteurs LDL fonctionnels. Lipidless semble être plus susceptible d'augmenter les transaminases sériques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES) chez ces patients homozygotes.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude cancérogène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles à 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition plasmatique totale au médicament 3 à 4 fois celle des humains ayant reçu la dose recommandée la plus élevée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée comme activité inhibitrice totale de l'HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée à 20 et 100 mg / kg / jour, doses qui ont produit des expositions au médicament de 0,3 à 2 fois celles de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'exposition au médicament humain. (Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine [HD] en mg / kg de poids corporel, les taux plasmatiques d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevés chez la souris que chez l'homme ayant reçu 80 mg de Lipidless.)
Il y a eu une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse non glandulaire de l'estomac des souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois supérieures à celles des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que de la muqueuse glandulaire.
Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation de réponse positive à la dose pour la cancérogénicité hépatocellulaire chez les hommes à des expositions médicamenteuses comprises entre 2 et 7 fois celle de l'exposition humaine à 80 mg / jour (les doses chez le rat étaient de 5, 30 et 180 mg / kg / jour).
Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a été administré à des souris pendant 72 semaines à 25 ans, 100, et 400 mg / kg de poids corporel, qui a entraîné des taux sériques moyens de médicaments d'environ 3, 15, et 33 fois plus élevé que la concentration moyenne de médicament sérique humain (comme activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femelles à forte dose et à dose moyenne et élevée
However, we will provide data for each active ingredient