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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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Cholilysis
Lovastatine
Le traitement par Cholilysis devrait être une composante de l'intervention à Facteurs de risque multiples chez les personnes atteintes de dyslipidémie à risque de maladie vasculaire athérosclérotique. Cholilysis devrait être employé en plus d'un régime limité dans les graisses saturées et le cholestérol dans le cadre d'une stratégie de traitement pour abaisser le total-C et le LDL-C aux niveaux cibles quand la réponse au régime et à d'autres mesures nonpharmacologiques seules a été insuffisante pour réduire le risque.
Prévention primaire de la maladie coronarienne
Chez les personnes sans maladie cardiovasculaire symptomatique, moyenne à modérément élevée total-C et LDL-C, et en dessous de la moyenne HDL-C, Cholilysis est indiqué pour réduire le risque de:
- L'infarctus du myocarde
- L'angine de poitrine instable
- Revascularisation coronaire (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques.)
La Maladie Coronarienne
La Cholilysis est indiquée pour ralentir la progression de l'athérosclérose coronarienne chez les patients atteints de maladie coronarienne dans le cadre d'une stratégie de traitement visant à abaisser le total-C et le LDL-C aux niveaux cibles.
Hypercholestérolémie
Le traitement par des agents altérant les lipides doit être une composante de l'intervention à Facteurs de risque multiples chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athérosclérotique due à une hypercholestérolémie. Cholilysis est indiqué en tant qu'adjuvant au régime pour la réduction des niveaux élevés de total-C et de LDL-C dans les patients présentant l'hypercholestérolémie primaire (Types IIa et IIb2), lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et à d'autres mesures non pharmacologiques seules a été inadéquate.
Adolescents atteints d'Hypercholestérolémie Familiale Hétérozygote
La Cholilysis est indiquée en complément de l'alimentation pour réduire les taux de Total-C, de LDL-C et d'apolipoprotéine B chez les garçons et les filles adolescents âgés d'au moins un an après la ménarche, âgés de 10 à 17 ans, avec l'heFH si, après un essai adéquat de traitement diététique, les résultats suivants sont présents:
1. LDL-C reste > 189 mg / dL ou
Type | Les lipoprotéines élevées | Lipides Élévations | |
majeure | mineur | ||
Je | chylomicrons | TG | ↑→C |
I Ia | LDL | C | — |
I Ib | LDL, VLDL | C | TG |
III (rare) | IDL | C / TG | — |
IV | Les VLDL | TG | ↑→C |
V (rare) | chylomicrons, VLDL | TG | ↑→C |
IDL = lipoprotéine de densité intermédiaire. |
2. LDL-C reste > 160 mg / dL et:
- il existe des antécédents familiaux positifs de maladie cardiovasculaire prématurée ou
- deux ou plusieurs autres facteurs de risque de MCV sont présents chez le patient adolescent
Recommandations Générales
Avant de commencer le traitement par la lovastatine, les causes secondaires d'hypercholestérolémie (p. ex. diabète sucré mal contrôlé, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémies, maladie hépatique obstructive, autre traitement médicamenteux, alcoolisme) doivent être exclues et un profil lipidique doit être réalisé pour mesurer le total-c, le HDL-C et le TG. Pour les patients ayant une TG inférieure à 400 mg / dL (<4,5 mmol / L), le LDL-C peut être estimé à l'aide de l'équation suivante:
LDL-C = total – C— [0,2 Ã-(TG) HDL-C]
Pour les concentrations de TG > 400 mg/dL ( > 4,5 mmol/L), cette équation est moins précise et les concentrations de LDL-C doivent être déterminées par ultracentrifugation. Chez les patients hypertriglycéridémiques, le LDL-C peut être faible ou normal malgré une augmentation du total-C. Dans de tels cas, la Cholilysis n'est pas indiquée.
Les lignes directrices du Programme National D'éducation sur le cholestérol (NCEP) sont résumées ci-dessous:
Directives de traitement NCEP: objectifs et seuils de LDL-C pour les changements de mode de vie thérapeutique et le traitement médical dans différentes catégories de risque
La Catégorie De Risque | LDL Objectif (mg/dL) | Taux de LDL à partir duquel initier des changements thérapeutiques dans le mode de vie (mg / dL) | Taux de LDL auquel envisage un traitement médicamenteux (mg / dL) |
CHD * ou équivalents de risque CHD (risque sur 10 ans > 20%) | < 100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: drogues facultatives†† |
2 facteurs de risque (risque de 10 ans ≤ 20%) | < 130 | ≥ 130 | Risque à 10 ans de 10 à 20%: ≥ 130 risque à 10 ans < 10%: ≥ 160 |
0-1 facteur de risque††† | < 160 | ≥ 160 | > 190 (160-189: LDL-abaissant le médicament facultatif) |
† Les maladies CORONARIENNES, les maladies coronariennes †† Certaines autorités recommandent l'utilisation de médicaments hypoglycémiants dans cette catégorie si un taux de LDL-C < 100 mg/dL ne peut pas être atteint par des changements de mode de vie thérapeutique. D'autres préfèrent utiliser des médicaments qui modifient principalement les triglycérides et le HDL-C, par exemple l'acide nicotinique ou le fibrate. Le jugement clinique peut également exiger le rapport du traitement médical dans cette sous-catégorie. ††† Presque toutes les personnes ayant un facteur de risque 0-1 ont un risque de 10 ans < 10%, par conséquent, une évaluation du risque de 10 ans chez les personnes ayant un facteur de risque 0-1 n'est pas nécessaire. |
Une fois l'objectif LDL-C atteint, si le TG est toujours ≥ 200 mg/dL, le non-HDL-C (total-c moins HDLC) devient une cible secondaire du traitement. Les objectifs Non HDL-C sont fixés 30 mg/dL de plus que les objectifs LDL-C pour chaque catégorie de risque.
Au moment de l'hospitalisation pour un événement coronaire aigu, on peut envisager d'initier un traitement médicamenteux à la sortie si le LDL-C est ≥ 130 mg / dL (voir Directives NCEP ci-dessus).
Étant donné que l'Objectif du traitement est de réduire le LDL-C, le NCEP recommande que les niveaux de LDL-C soient utilisés pour initier et évaluer la réponse au traitement. Ce n'est que si les taux de LDL-C ne sont pas disponibles que le total-C doit être utilisé pour surveiller le traitement.
Bien que la Cholilyse puisse être utile pour réduire les taux élevés de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie combinées où l'hypercholestérolémie est l'anomalie majeure (hyperlipoprotéinémie de Type IIb), elle n'a pas été étudiée dans des conditions où l'anomalie majeure est l'élévation des chylomicrons, VLDL ou IDL (c.-à-d., hyperlipoprotéinémie de types I, III, IV ou V).2 La classification NCEP des taux de cholestérol chez les patients pédiatriques ayant des antécédents familiaux d'hypercholestérolémie ou de maladie cardiovasculaire prématurée est résumée ci dessous:
Catégorie | Total-C (mg / dL) | LDL-C (mg / dL) |
Acceptable | < 170 | < 110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Haut | ≥ 200 | ≥ 130 |
Les enfants traités par la lovastatine à L'adolescence doivent être réévalués à L'âge adulte et des modifications appropriées doivent être apportées à leur régime hypocholestérolémiant pour atteindre les objectifs adultes de LDL-C.
Le patient doit être placé sur un régime standard hypocholestérolémiant avant de recevoir Cholilysis et devrait continuer sur ce régime pendant le traitement par Cholilysis (voir Directives de traitement NCEP pour plus de détails sur la thérapie diététique). Cholilysis devrait être donné avec les repas.
Les Patients Adultes
La dose initiale habituelle recommandée est de 20 mg une fois par jour avec le repas du soir. La plage de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 80 mg/jour en une ou deux doses fractionnées, la dose maximale recommandée est de 80 mg / jour. Les Doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir NCEP lignes Directrices et PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Patients nécessitant des réductions de LDLC de 20% ou plus pour atteindre leur objectif (voir INDICATIONS ET UTILISATION) devrait être commencé sur 20 mg/jour de Cholilysis. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée chez les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La posologie de 10 mg est fournie à titre indicatif seulement. Bien que les comprimés de lovastatine 10 mg soient disponibles sur le marché, Cholilysis n'est plus commercialisé dans le dosage de 10 mg.
Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement et il faut envisager de réduire la dose de Cholilysis si les taux de cholestérol tombent significativement en dessous de la plage ciblée.
Posologie chez les Patients prenant Danazol, Diltiazem, Dronedarone ou vérapamil
Chez les patients prenant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil en association avec la lovastatine, le traitement doit commencer par 10 mg de lovastatine et ne doit pas dépasser 20 mg / jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse, PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres Interactions Médicamenteuses).
Posologie chez les Patients prenant de L'Amiodarone
Chez les patients prenant de L'amiodarone en concomitance avec une Cholilyse, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse et PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres Interactions Médicamenteuses).
Patients adolescents (10-17 ans) atteints D'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La plage posologique recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg/jour, la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les Doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir Directives du Comité pédiatrique du NCEP4, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, et INDICATIONS ET UTILISATION). Les Patients nécessitant des réductions de LDL-C de 20% ou plus pour atteindre leur objectif doivent commencer à prendre 20 mg/jour de Cholilysis. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée chez les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
Traitement Hypolipidémiant Concomitant
La Cholilysis est efficace seule ou lorsqu'elle est utilisée de manière concomitante avec des séquestrants d'acide biliaire (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse et PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Posologie chez les Patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), une augmentation de la posologie supérieure à 20 mg / jour doit être soigneusement envisagée et, si nécessaire, mise en œuvre avec prudence (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.
Maladie hépatique Active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques (voir AVERTISSEMENT).
Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
La grossesse et l'allaitement (voir PRÉCAUTION, Grossesse et mères allaitantes). L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. De plus, le cholestérol et d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement fœtal, y compris la synthèse de stéroïdes et de membranes cellulaires. En raison de la capacité des inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase tels que la Cholilysis à diminuer la synthèse du cholestérol et éventuellement d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol, la Cholilysis est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. Cholilysis devrait être administré aux femmes en âge de procréer seulement quand ces patients sont fortement peu susceptibles de concevoir. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la Cholilysis doit être arrêtée immédiatement et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus (voir PRÉCAUTION, Grossesse).
AVERTISSEMENT
Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse
La lovastatine, comme d'autres inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase, provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatine kinase (CK) supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase dans le plasma.
Comme pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une étude clinique (EXCEL) dans laquelle les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y a eu un cas de myopathie parmi 4933 patients randomisés à 20 - 40 mg de lovastatine par jour pendant 48 semaines, et 4 parmi 1649 patients randomisés à 80 mg par jour.
Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de statines. L'IMNM se caractérise par: faiblesse musculaire proximale et élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative, amélioration avec des agents immunosuppresseurs.
Tous les patients commençant un traitement par Cholilysis, ou dont la dose de Cholilysis est augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de la Cholilysis. Le traitement par Cholilysis doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de la CK ont disparu lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de la CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Cholilysis ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance préviendra la myopathie.
De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la lovastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due à un diabète sucré de longue date. Ces patients méritent une surveillance plus étroite. Le traitement par Cholilysis doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par cholilyse doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant un état aigu ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, e.g., septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ou épilepsie non contrôlée
Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de lovastatine avec les éléments suivants:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: La lovastatine, comme plusieurs autres inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase, est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les niveaux plasmatiques de lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Ceux-ci comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, l'antibiotique cétolide télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir ou l'antidépresseur néfazodone. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre indiquée. Si un traitement à court terme par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la lovastatine doit être suspendu au cours du traitement (voir Contre-indications, PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Gemfibrozil: L'utilisation combinée de la lovastatine avec le gemfibrozil doit être évitée.
Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine): Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes ( ≥ 1 g/jour) de niacine avec de la lovastatine, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Le bénéfice de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de la lovastatine avec d'autres fibrates ou de la niacine doit être soigneusement évalué par rapport aux risques potentiels de ces associations.
La Cyclosporine: L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.
Danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil avec des doses plus élevées de lovastatine: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant avec le danazol, le diltiazem, la dronédarone ou le vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques de ces associations.
Amiodarone: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec l'amiodarone. L'utilisation combinée de lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec l'amiodarone doit être évitée à moins que le bénéfice clinique ne soit susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisée de manière concomitante avec des doses plus élevées d'un membre étroitement apparenté de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la lovastatine coadministrée avec la colchicine, et des précautions doivent être prises lors de la prescription de la lovastatine avec la colchicine (voir PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Une adaptation posologique de la lovastatine peut être envisagée pendant la coadministration avec la ranolazine.
Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau VII (voir aussi PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Tableau VII: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse
Les Agents En Interaction | Recommandations De Prescription |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple: Kétoconazole Itraconazole Le Posaconazole. Le Voriconazole L'érythromycine La clarithromycine La télithromycine Inhibiteurs de protéase du VIH Le bocéprévir Télaprévir La néfazodone | Contre-indiqué avec la lovastatine |
Gemfibrozil La Cyclosporine | Éviter avec la lovastatine |
Danazol Diltiazem La dronédarone Verapamil | Ne pas dépasser 20 mg de lovastatine par jour |
Amiodarone | Ne pas dépasser 40 mg de lovastatine par jour |
Le jus de pamplemousse | Évitez le jus de pamplemousse |
Dysfonctionnement Hépatique
Des augmentations persistantes (jusqu'à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sérieuses sont survenues chez 1,9% des patients adultes ayant reçu de la lovastatine pendant au moins un an au cours des premiers essais cliniques (voir effets indésirables). Lorsque le médicament a été interrompu ou arrêté chez ces patients, les niveaux de transaminase ont généralement chuté lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations sont généralement apparues 3 à 12 mois après le début du traitement par la lovastatine et n'étaient pas associées à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y a aucune preuve d'une hypersensibilité. Dans EXCEL étude (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques), l'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo, de 0,1% à 20 mg/jour, de 0,9% à 40 mg/jour et de 1,5% à 80 mg / jour chez les patients sous lovastatine. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation avec Cholilysis, la maladie symptomatique de foie a été rapportée rarement à toutes les doses (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Dans AFCAPS / TexCAPS, le nombre de participants avec des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (>3 fois la limite supérieure de la normale), sur une médiane de 5.1 ans de suivi, n'était pas significativement différent entre les groupes Cholilysis et placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dose initiale de Cholilysis était de 20 mg / jour, 50% des participants traités par Cholilysis ont été titrés à 40 mg / jour à la semaine 18. Sur les 18 participants sous Cholilysis avec des élévations consécutives D'ALT ou D'AST, 11 (0.7%) des élévations sont survenues chez les participants prenant 20 mg/jour, tandis que 7 (0.4%) des élévations sont survenues chez les participants titrés à 40 mg / jour. Une élévation des transaminases a entraîné l'arrêt du traitement par 6 (0.2%) participants du traitement dans le groupe Cholilysis (n=3,304) et 4 (0.1% ) dans le groupe placebo (n=3 301)
Il est recommandé d'effectuer des tests enzymatiques hépatiques avant d'initier le traitement par Cholilysis et de les répéter selon les indications cliniques.
De rares cas d'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris la lovastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Cholilysis, interrompre rapidement le traitement. Si une autre étiologie n'est pas trouvée, ne redémarrez pas la Cholilysis.
Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie hépatique Active ou une élévation inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la lovastatine.
Comme avec d'autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par Cholilysis (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par Cholilysis, étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnés d'aucun symptôme et l'interruption du traitement n'était pas nécessaire.
PRÉCAUTION
Général
La lovastatine peut augmenter les taux de créatine phosphokinase et de transaminase (voir AVERTISSEMENT et EFFETS INDÉSIRABLES). Cela doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez un patient sous traitement par la lovastatine.
Hypercholestérolémie Familiale Homozygote
La Cholilysis est moins efficace chez les patients atteints de l'hypercholestérolémie familiale homozygote rare, peut-être parce que ces patients n'ont pas de récepteurs LDL fonctionnels. La cholilyse semble être plus susceptible d'augmenter les transaminases sériques (voir EFFETS INDÉSIRABLES dans ces patients homozygotes.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude carcinogène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes chez les mâles et les femelles à raison de 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition plasmatique totale au médicament 3 à 4 fois supérieure à celle des humains ayant reçu la dose la plus élevée recommandée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée en tant qu'activité inhibitrice totale de L'HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Aucune augmentation tumorale n'a été observée à 20 et 100 mg / kg / jour, doses qui ont produit une exposition aux médicaments de 0.3 à 2 fois celle de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'homme l'exposition au médicament. (Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine [MH] en mg / kg de poids corporel, les niveaux plasmatiques d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevés chez les souris que chez les humains ayant reçu 80 mg de Cholilyse.)
Il y avait une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse Non glandulaire de l'estomac des souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois celle des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que la muqueuse glandulaire.
Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation positive dose-réponse pour la carcinogénicité hépatocellulaire chez les mâles à des expositions de 2 à 7 fois celle de l'exposition humaine à 80 mg/jour (les doses chez le rat étaient de 5, 30 et 180 mg/kg/jour).
Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase.
Un médicament chimiquement similaire de cette classe a été administré à des souris pendant 72 semaines à des doses de 25, 100 et 400 mg / kg de poids corporel, ce qui a donné lieu à des concentrations sériques moyennes d'environ 3, 15 et 33 fois supérieures à la concentration sérique moyenne de médicament humain (en tant qu'activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femmes à dose élevée et chez les hommes à dose moyenne et élevée, avec une incidence maximale de 90% chez les hommes. L'incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femmes à dose moyenne et élevée. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les hommes et les femmes à dose moyenne et élevée. Les adénomes de la glande de Harderian (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins
Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test de mutagène microbien utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. En outre, aucune preuve de dommages au matériel génétique n'a été notée dans un in vitro test d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat ou de souris, une étude de mutation vers L'avant de cellules de mammifères v-79, une in vitro étude de l'aberration chromosomique dans les cellules CHO, ou in vivo test d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.
Une atrophie testiculaire liée au médicament, une diminution de la spermatogenèse, une dégénérescence spermatocytaire et la formation de cellules géantes ont été observées chez les chiens à partir de 20 mg / kg / jour. Des résultats similaires ont été observés avec un autre médicament de cette classe. Aucun effet lié au médicament sur la fertilité n'a été trouvé dans les études avec la lovastatine chez le rat. Cependant, dans les études avec un médicament similaire dans cette classe, il y avait une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités pendant 34 semaines à 25 mg/kg de poids corporel, bien que cet effet n'ait pas été observé dans une étude de fertilité ultérieure lorsque cette même dose a été administrée pendant 11 Semaines (tout le cycle de). Chez les rats traités avec ce même inhibiteur de réductase à 180 mg / kg / jour, une dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et perte d'épithélium spermatogène) a été observée. Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats de l'une ou l'autre étude. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire
Grossesse
Grossesse Catégorie X
Voir Contre-indications.
La sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie.
Il a été démontré que la lovastatine produit des malformations squelettiques chez la progéniture de souris gravides et de rats ayant reçu pendant la gestation une dose de 80 mg/kg/jour (fœtus de souris atteints/total: 8/307 contre 4/289 dans le groupe témoin, fœtus de rat atteints/total: 6/324 contre 2/308 dans le groupe témoin). Les rats femelles ayant reçu une dose de 80 mg/kg/jour avant l'accouplement pendant la gestation présentaient également des fœtus présentant des malformations squelettiques (fœtus affectés/total: 1/152 contre 0/171 dans le groupe témoin). La dose de 80 mg / kg / jour chez la souris est 7 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle et chez le rat entraîne 5 fois l'exposition humaine
basé sur L'AUC. Les effets suivants ont été observés chez des rates gravides ayant reçu des doses de 2, 20 ou 200 mg/kg/jour et traitées pendant la lactation: mortalité néonatale (4.1%, 3.5% et 46%, respectivement, par rapport à 0.6% dans le groupe témoin), diminution du poids corporel des chiots tout au long de la lactation (jusqu'à 5%, 8% et 38%, respectivement, en dessous du contrôle), côtes surnuméraires chez les chiots morts (fœtus affectés/total: 0/7, 1/17 et 11/79, respectivement, par rapport à 0/5 dans le groupe témoin), retards dans l'ossification chez les chiots morts (fœtus affectés/total: 0/7, 0/17 et 1/79, respectivement, par rapport à 0/5 dans le groupe témoin) et retards développement du chiot (retards dans l'apparition d'une réponse de sursaut auditif à 200 mg/kg/jour et réflexes de redressement en chute libre à 20 et 200 mg/kg/jour)
L'administration directe de 10 mg/kg/jour de lovastatine sous forme d'hydroxyacide ouvert chez des rats nouveau-nés par injection sous-cutanée a entraîné un retard dans l'apprentissage de l'évitement passif chez les rats femelles (moyenne de 8.3 essais au critère, contre 7.3 et 6.4 dans les témoins non traités et traités par véhicule, aucun effet sur la rétention 1 semaine plus tard) à des expositions 4 fois plus élevées que l'exposition systémique humaine à 80 mg / jour sur la base de L'ASC. Aucun effet n'a été observé chez les rats mâles. Aucun signe de malformations n'a été observé lorsque des lapines gravides ont reçu 5 mg/kg/jour (doses équivalentes à une dose humaine de 80 mg/jour en fonction de la surface corporelle) ou une dose toxique pour la mère de 15 mg/kg/jour (3 fois la dose humaine de 80 mg / jour en fonction de la surface corporelle)
De rares rapports cliniques d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase ont été reçus. Toutefois, dans une analyse3 sur plus de 200 grossesses suivies prospectivement exposées au cours du premier trimestre à une Cholilyse ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était suffisant pour exclure une augmentation de 3 fois ou plus des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond.
Le traitement maternel par Cholilysis peut réduire les niveaux fœtaux de mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et habituellement l'arrêt des médicaments à floraison lipidique pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Cholilysis ne devrait pas être employé chez les femmes qui sont enceintes, ou peuvent devenir enceintes (voir Contre-indications). Cholilysis devrait être administré aux femmes en âge de procréer seulement quand ces patientes sont fortement peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Le traitement doit être immédiatement interrompu dès que la grossesse est reconnue.
Les Mères Qui Allaitent
On ignore si la lovastatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament de cette classe est excrétée dans le lait maternel humain et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons qui allaitent, les femmes Sous Cholilysis ne devraient pas allaiter leurs nourrissons (voir Contre-indications).
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'heFH ont été évaluées dans le cadre d'essais cliniques contrôlés d'une durée de 48 semaines chez les adolescents garçons et d'essais cliniques contrôlés d'une durée de 24 semaines chez les filles d'au moins 1 an après la ménarche. Les Patients traités par lovastatine ont présenté un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des Doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans ces études contrôlées limitées, il n'y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons adolescents ou sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques dans Les Patients Adolescents, EFFETS INDÉSIRABLES, Les Patients Adolescents, et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Les Patients Adolescents (10-17 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par la lovastatine (voir Contre-indications et PRÉCAUTION, Grossesse). La lovastatine n'a pas été étudiée chez les patients pré-pubertaires ou les patients de moins de 10 ans.
Utilisation Gériatrique
Une étude pharmacocinétique avec la lovastatine a montré que le niveau plasmatique moyen d'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase était environ 45% plus élevé chez les patients âgés entre 70 et 78 ans par rapport aux patients entre 18 et 30 ans, cependant, l'expérience des études cliniques chez les personnes âgées indique qu'un ajustement posologique basé sur cette différence pharmacocinétique. Dans les deux grandes études cliniques menées avec la lovastatine (EXCEL et AFCAPS / TexCAPS), 21% (3094/14850) des patients étaient âgés de ≥ 65 ans. L'efficacité hypolipidémiante avec la lovastatine était au moins aussi grande chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, et il n'y avait pas de différences globales dans la tolérance sur la plage posologique de 20 à 80 mg / jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
La Cholilysis est généralement bien tolérée, les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires.
Études cliniques de Phase III
Dans les études cliniques contrôlées de Phase III portant sur 613 patients traités par Cholilysis, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour L'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique élargie de L'étude Lovastatin [EXCEL] ).
Des augmentations persistantes des transaminases sériques ont été notées (voir AVERTISSEMENT, Dysfonctionnement Hépatique). Environ 11% des patients présentaient des élévations de CK d'au moins deux fois la valeur normale en une ou plusieurs occasions. Les valeurs correspondantes pour l'agent témoin cholestyramine étaient de 9%. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK. Des augmentations importantes de CK ont parfois été signalées (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Évaluation clinique étendue de L'étude sur la lovastatine (EXCEL)
La cholilyse a été comparée au placebo chez 8 245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-c 240-300 mg/dL [6,2-7,8 mmol/L]) dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle, parallèle, de 48 semaines. Les effets indésirables cliniques rapportés comme pouvant, probablement ou définitivement liés au médicament chez ≥ 1% dans n'importe quel groupe de traitement sont présentés dans le tableau ci-dessous. En aucun cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'a été statistiquement différente.
Placebo (N = 1663) % | Cholilysis 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Cholilysis 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Cholilysis 20 mg par jour. (N = 1646) % | Cholilysis 40 mg par jour. (N = 1649) % | |
Corps dans son ensemble | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Le système digestif | |||||
Les douleurs abdominales | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrhée | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausée | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculo-squelettiques | |||||
Crampes musculaires | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Système Nerveux / Psychiatrique | |||||
Vertige | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Mal | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Peau | |||||
Fessier | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sens Spéciaux | |||||
Une vision floue | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Les autres effets indésirables cliniques signalés comme étant probablement, probablement ou définitivement liés au médicament chez 0,5 à 1,0% des patients de n'importe quel groupe traité par le médicament sont énumérés ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas statistiquement différentes. Corps dans son ensemble: douleur thoracique, gastro-intestinal: régurgitation acide, bouche sèche, vomissements, musculo-squelettique: douleur aux jambes, douleur à l'épaule, arthralgie, système nerveux/psychiatrique: insomnie, paresthésie, peau: alopécie, prurit, sens Spéciaux: irritation des yeux.
Dans EXCEL étude (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques), 4,6% des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été interrompus en raison d'expériences indésirables cliniques ou de laboratoire qui ont été jugées par l'investigateur comme étant probablement, probablement ou définitivement liées au traitement par Cholilysis. La valeur pour le groupe placebo était de 2,5%.
Air Force/Texas de l'Athérosclérose Coronarienne Étude de Prévention (AFCAPS/TexCAPS)
Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques chez 6 605 participants traités avec 20 à 40 mg/jour de Cholilysis (n=3 304) ou de placebo (n=3 301), le profil d'innocuité et de tolérance du groupe traité par Cholilysis était comparable à celui du groupe traité par placebo au cours d'une médiane de 5,1 années de suivi. Les effets indésirables rapportés dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à ceux rapportés dans EXCEL (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Évaluation clinique étendue de L'étude sur la lovastatine (EXCEL) ).
Traitement Concomitant
Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles la lovastatine a été administrée en concomitance avec la cholestyramine, aucun effet indésirable particulier à ce traitement concomitant n'a été observé. Les effets indésirables survenus ont été limités à ceux rapportés précédemment avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été administrés en concomitance avec la lovastatine au cours des études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil au traitement par la lovastatine n'est pas associé à une réduction plus importante du LDL-C que celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans les études cliniques non contrôlées, la plupart des patients ayant développé une myopathie recevaient un traitement concomitant par la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de la lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'autres fibrates ou de doses hypolipidémiantes ( ≥ 1 g/jour) de niacine avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés au traitement par la lovastatine.
Squelettique: crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgies.
De rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associés à l'utilisation de statines ont été rapportés (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Neurologique: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), tremblements, vertiges, vertiges, paresthésie, neuropathie périphérique, paralysie nerveuse périphérique, troubles psychiques, anxiété, insomnie, dépression.
De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de statines ont été rapportés après la commercialisation. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles à l'arrêt du traitement par statine, avec des délais variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Réactions D'Hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a rarement été rapporté et a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation de la vs, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vascularisantes, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
Le système digestif: pancréatite, hépatite, y compris hépatite active chronique, ictère cholestatique, modification graisseuse du foie, et rarement, cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome, anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.
Peau: alopécie, prurit. Divers changements cutanés (p. ex. nodules, décoloration, sécheresse de la peau/des muqueuses, changements des cheveux/des ongles) ont été rapportés.
La reproduction: gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.
Oeil: progression des cataractes( opacités du cristallin), ophtalmoplégie.
Anomalies De Laboratoire
transaminases élevées, phosphatase alcaline, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubine, anomalies de la fonction thyroïdienne.
Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez les adolescents atteints d'heFH (n=132) et une étude contrôlée de 24 semaines chez les filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n=54), le profil d'innocuité et de tolérabilité des groupes traités par Cholilysis (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les patients adolescents et précautions, Utilisation Pédiatrique).
Après administration orale de Cholilysis à des souris, la dose létale médiane observée était > 15 g/m2.
Cinq volontaires humains en bonne santé ont reçu jusqu'à 200 mg de lovastatine en une seule dose sans effets indésirables cliniquement significatifs. Quelques cas de surdosage accidentel ont été rapportés, aucun patient n'a présenté de symptômes spécifiques et tous les patients se sont rétablis sans séquelles. La dose maximale prise était de 5-6 G.
Jusqu'à ce qu'une expérience plus approfondie soit obtenue, aucun traitement spécifique du surdosage par Cholilysis ne peut être recommandé.
La dialyzabilité de la lovastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.
, AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse, PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres Interactions Médicamenteuses).
Posologie chez les Patients prenant de L'Amiodarone
Chez les patients prenant de L'amiodarone en concomitance avec une Cholilyse, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse et PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres Interactions Médicamenteuses).
Patients adolescents (10-17 ans) atteints D'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La plage posologique recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg/jour, la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les Doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir Directives du Comité pédiatrique du NCEP4, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, et INDICATIONS ET UTILISATION). Les Patients nécessitant des réductions de LDL-C de 20% ou plus pour atteindre leur objectif doivent commencer à prendre 20 mg/jour de Cholilysis. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée chez les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
Traitement Hypolipidémiant Concomitant
La Cholilysis est efficace seule ou lorsqu'elle est utilisée de manière concomitante avec des séquestrants d'acide biliaire (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse et PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Posologie chez les Patients présentant une insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), une augmentation de la posologie supérieure à 20 mg / jour doit être soigneusement envisagée et, si nécessaire, mise en œuvre avec prudence (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
COMMENT FOURNI
No. 8123-comprimés Cholilysis 20 mg sont bleus, comprimés octogonaux, codés MSD 731 d'un côté et plaine de l'autre. Ils sont fournis comme suit:
NDC 0006-0731-61 unité d'utilisation bouteilles de 60.
No. 8124-comprimés Cholilysis 40 mg sont verts, comprimés octogonaux, codés MSD 732 d'un côté et plaine de l'autre. Ils sont fournis comme suit:
NDC 0006-0732-61 unité d'utilisation bouteilles de 60.
Stockage
Magasin à 20-25°C (68-77°F). Les comprimés Cholilysis doivent être protégés de la lumière et stockés dans un récipient bien fermé et résistant à la lumière.
RÉFÉRENCE
2 Classification des Hyperlipoprotéinémies
4 Programme national D'éducation sur le cholestérol (NCEP): Faits saillants du rapport du groupe d'experts sur le taux de cholestérol sanguin chez les enfants et les Adolescents. Pédiatrie. 89(3):495-501. 1992.
Par: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, États - Unis ou Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Révisé: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsEFFETS SECONDAIRES
La Cholilysis est généralement bien tolérée, les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires.
Études cliniques de Phase III
Dans les études cliniques contrôlées de Phase III portant sur 613 patients traités par Cholilysis, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour L'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique élargie de L'étude Lovastatin [EXCEL] ).
Des augmentations persistantes des transaminases sériques ont été notées (voir AVERTISSEMENT, Dysfonctionnement Hépatique). Environ 11% des patients présentaient des élévations de CK d'au moins deux fois la valeur normale en une ou plusieurs occasions. Les valeurs correspondantes pour l'agent témoin cholestyramine étaient de 9%. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK. Des augmentations importantes de CK ont parfois été signalées (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Évaluation clinique étendue de L'étude sur la lovastatine (EXCEL)
La cholilyse a été comparée au placebo chez 8 245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-c 240-300 mg/dL [6,2-7,8 mmol/L]) dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle, parallèle, de 48 semaines. Les effets indésirables cliniques rapportés comme pouvant, probablement ou définitivement liés au médicament chez ≥ 1% dans n'importe quel groupe de traitement sont présentés dans le tableau ci-dessous. En aucun cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'a été statistiquement différente.
Placebo (N = 1663) % | Cholilysis 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Cholilysis 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Cholilysis 20 mg par jour. (N = 1646) % | Cholilysis 40 mg par jour. (N = 1649) % | |
Corps dans son ensemble | |||||
Asthenie | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Le système digestif | |||||
Les douleurs abdominales | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrhée | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Nausée | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculo-squelettiques | |||||
Crampes musculaires | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Myalgie | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Système Nerveux / Psychiatrique | |||||
Vertige | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Mal | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Peau | |||||
Fessier | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sens Spéciaux | |||||
Une vision floue | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Les autres effets indésirables cliniques signalés comme étant probablement, probablement ou définitivement liés au médicament chez 0,5 à 1,0% des patients de n'importe quel groupe traité par le médicament sont énumérés ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas statistiquement différentes. Corps dans son ensemble: douleur thoracique, gastro-intestinal: régurgitation acide, bouche sèche, vomissements, musculo-squelettique: douleur aux jambes, douleur à l'épaule, arthralgie, système nerveux/psychiatrique: insomnie, paresthésie, peau: alopécie, prurit, sens Spéciaux: irritation des yeux.
Dans EXCEL étude (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques), 4,6% des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été interrompus en raison d'expériences indésirables cliniques ou de laboratoire qui ont été jugées par l'investigateur comme étant probablement, probablement ou définitivement liées au traitement par Cholilysis. La valeur pour le groupe placebo était de 2,5%.
Air Force/Texas de l'Athérosclérose Coronarienne Étude de Prévention (AFCAPS/TexCAPS)
Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques chez 6 605 participants traités avec 20 à 40 mg/jour de Cholilysis (n=3 304) ou de placebo (n=3 301), le profil d'innocuité et de tolérance du groupe traité par Cholilysis était comparable à celui du groupe traité par placebo au cours d'une médiane de 5,1 années de suivi. Les effets indésirables rapportés dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à ceux rapportés dans EXCEL (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Évaluation clinique étendue de L'étude sur la lovastatine (EXCEL) ).
Traitement Concomitant
Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles la lovastatine a été administrée en concomitance avec la cholestyramine, aucun effet indésirable particulier à ce traitement concomitant n'a été observé. Les effets indésirables survenus ont été limités à ceux rapportés précédemment avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été administrés en concomitance avec la lovastatine au cours des études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil au traitement par la lovastatine n'est pas associé à une réduction plus importante du LDL-C que celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans les études cliniques non contrôlées, la plupart des patients ayant développé une myopathie recevaient un traitement concomitant par la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de la lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'autres fibrates ou de doses hypolipidémiantes ( ≥ 1 g/jour) de niacine avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés au traitement par la lovastatine.
Squelettique: crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgies.
De rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associés à l'utilisation de statines ont été rapportés (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Neurologique: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), tremblements, vertiges, vertiges, paresthésie, neuropathie périphérique, paralysie nerveuse périphérique, troubles psychiques, anxiété, insomnie, dépression.
De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de statines ont été rapportés après la commercialisation. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles à l'arrêt du traitement par statine, avec des délais variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour à années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).
Réactions D'Hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a rarement été rapporté et a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positive, augmentation de la vs, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vascularisantes, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.
Le système digestif: pancréatite, hépatite, y compris hépatite active chronique, ictère cholestatique, modification graisseuse du foie, et rarement, cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome, anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.
Peau: alopécie, prurit. Divers changements cutanés (p. ex. nodules, décoloration, sécheresse de la peau/des muqueuses, changements des cheveux/des ongles) ont été rapportés.
La reproduction: gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.
Oeil: progression des cataractes( opacités du cristallin), ophtalmoplégie.
Anomalies De Laboratoire
transaminases élevées, phosphatase alcaline, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubine, anomalies de la fonction thyroïdienne.
Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez les adolescents atteints d'heFH (n=132) et une étude contrôlée de 24 semaines chez les filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n=54), le profil d'innocuité et de tolérabilité des groupes traités par Cholilysis (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les patients adolescents et précautions, Utilisation Pédiatrique).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions CYP3A4
La lovastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a pas d'activité inhibitrice du CYP3A4, donc on ne s'attend pas à ce qu'elle affecte les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et l'érythromycine) et le jus de pamplemousse augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la lovastatine. (Voir Contre-indications, AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique.)
Interactions Avec Les Médicaments Hypolipidémiants Pouvant Provoquer Une Myopathie Lorsqu'Ils Sont Administrés Seuls
Le risque de myopathie est également augmenté par les médicaments hypolipidémiants suivants qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.
Voir mises en garde, myopathie / rhabdomyolyse.
Gemfibrozil
D'autres fibrates
Niacine (acide nicotinique) (≥1 g / jour)
Autres Interactions Médicamenteuses
La Cyclosporine: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Le Danazol, le Diltiazem, le dronédarone ou le vérapamil: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de danazol, de diltiazem, de dronédarone ou de vérapamil, en particulier avec des doses plus élevées de lovastatine (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Amiodarone: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisée de manière concomitante avec un membre étroitement apparenté de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse).
Coumarine Anticoagulants: Dans un petit essai clinique dans lequel la lovastatine a été administrée à des patients traités par la warfarine, aucun effet sur le temps de prothrombine n'a été détecté. Cependant, un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase s'est avéré produire une augmentation de moins de deux secondes du temps de prothrombine chez les volontaires sains recevant de faibles doses de warfarine. En outre, des saignements et / ou une augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés chez quelques patients prenant des anticoagulants coumariniques en concomitance avec la lovastatine. Il est recommandé que chez les patients prenant des anticoagulants, le temps de prothrombine soit déterminé avant de commencer la lovastatine et suffisamment fréquemment pendant le traitement précoce pour s'assurer qu'aucune altération significative du temps de prothrombine ne se produit. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumarine. Si la dose de lovastatine est modifiée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la lovastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la lovastatine associée à la colchicine. Voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse.
Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Voir AVERTISSEMENT, Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse.
Propranolol: Chez les volontaires normaux, il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative avec l'administration concomitante de doses uniques de lovastatine et de propranolol.
Digoxine: Chez les patients présentant une hypercholestérolémie, l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a entraîné aucun effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine.
Hypoglycémiants Oraux: Dans les études pharmacocinétiques de Cholilysis chez des patients diabétiques hypercholestérolémiques Non insulinodépendants, il n'y a pas eu d'interaction médicamenteuse avec le glipizide ou avec le chlorpropamide (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques).
Fonction Endocrinienne
Des augmentations de L'HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec les inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase, y compris la Cholilyse.
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol et, en tant que tels, pourraient théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaliens et/ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec des médicaments de cette classe ont été incohérents en ce qui concerne les effets des médicaments sur les niveaux basaux et de stéroïdes de réserve. Cependant, des études cliniques ont montré que la lovastatine ne réduit pas la concentration basale de cortisol plasmatique ni n'altère la réserve surrénale et ne réduit pas la concentration basale de testostérone plasmatique. Un autre inhibiteur de réductase de HMG-CoA a été montré pour réduire la réponse de testostérone de plasma à HCG. Dans la même étude, la réponse moyenne de testostérone à L'HCG a été légèrement, mais pas significativement réduite après un traitement par lovastatine 40 mg par jour pendant 16 semaines chez 21 hommes. Les effets des inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients masculins. Les effets, le cas échéant, sur l'axe pituitarygonadal chez les femmes pré-ménopausées sont inconnus. Les Patients traités par la lovastatine qui développent des preuves cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent également être prises si un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré à des patients recevant également d'autres médicaments (e.g., spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes
La Toxicité du SNC
La lovastatine a produit une dégénérescence du nerf optique (dégénérescence Wallérienne des fibres rétinogéniques) chez les chiens cliniquement normaux de manière dose-dépendante à partir de 60 mg/kg/jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques moyens environ 30 fois plus élevés que le taux moyen de médicaments chez les humains prenant la dose la plus élevée recommandée (mesurée par l'activité inhibitrice totale des enzymes). La dégénérescence vestibulocochléaire de type Wallerian et la chromatolyse des cellules ganglionnaires rétiniennes ont également été observées chez les chiens traités pendant 14 semaines à 180 mg/kg/jour, une dose qui a donné lieu à un taux plasmatique moyen (Cmax) similaire à celui observé avec la dose de 60 mg/kg/jour.
Des lésions vasculaires du SNC, caractérisées par une hémorragie et un œdème périvasculaires, une infiltration cellulaire mononucléaire des espaces périvasculaires, des dépôts de fibrine périvasculaire et une nécrose des petits vaisseaux, ont été observées chez les chiens traités par lovastatine à une dose de 180 mg/kg/jour, dose qui a produit des taux plasmatiques de médicament (Cmax) environ 30 fois supérieurs aux valeurs moyennes chez l'homme prenant 80 mg/jour.
Des lésions vasculaires similaires du nerf optique et du SNC ont été observées avec d'autres médicaments de cette classe.
Des cataractes ont été observées chez des chiens traités pendant 11 et 28 semaines à 180 mg/kg/jour et pendant 1 an à 60 mg/kg/jour.
Warnings & PrecautionsAVERTISSEMENT
Le Risque De Myopathie/Rhabdomyolyse
La lovastatine, comme d'autres inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase, provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatine kinase (CK) supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de L'HMG-CoA réductase dans le plasma.
Comme pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une étude clinique (EXCEL) dans laquelle les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y a eu un cas de myopathie parmi 4933 patients randomisés à 20 - 40 mg de lovastatine par jour pendant 48 semaines, et 4 parmi 1649 patients randomisés à 80 mg par jour.
Il y a eu de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de statines. L'IMNM se caractérise par: faiblesse musculaire proximale et élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statine, biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative, amélioration avec des agents immunosuppresseurs.
Tous les patients commençant un traitement par Cholilysis, ou dont la dose de Cholilysis est augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et informés de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée d'un malaise ou d'une fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de la Cholilysis. Le traitement par Cholilysis doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de la CK se sont résolus lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de la CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Cholilysis ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance préviendra la myopathie.
De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la lovastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due à un diabète sucré de longue date. Ces patients méritent une surveillance plus étroite. Le traitement par Cholilysis doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Cholilysis doit également être temporairement interrompu chez tout patient présentant un état aigu ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, e.g., septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves ou épilepsie non contrôlée
Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de lovastatine avec les éléments suivants:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: La lovastatine, comme plusieurs autres inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase, est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les niveaux plasmatiques de lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Ceux-ci comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, l'antibiotique cétolide télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir ou l'antidépresseur néfazodone. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre indiquée. Si un traitement à court terme par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la lovastatine doit être suspendu au cours du traitement (voir Contre-indications, PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Gemfibrozil: L'utilisation combinée de la lovastatine avec le gemfibrozil doit être évitée.
Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine): Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes ( ≥ 1 g/jour) de niacine avec de la lovastatine, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Le bénéfice de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de la lovastatine avec d'autres fibrates ou de la niacine doit être soigneusement évalué par rapport aux risques potentiels de ces associations.
La Cyclosporine: L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.
Danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil avec des doses plus élevées de lovastatine: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant avec le danazol, le diltiazem, la dronédarone ou le vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil doivent être soigneusement évalués par rapport aux risques de ces associations.
Amiodarone: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec l'amiodarone. L'utilisation combinée de lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec l'amiodarone doit être évitée à moins que le bénéfice clinique ne soit susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisée de manière concomitante avec des doses plus élevées d'un membre étroitement apparenté de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec la lovastatine coadministrée avec la colchicine, et des précautions doivent être prises lors de la prescription de la lovastatine avec la colchicine (voir PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Une adaptation posologique de la lovastatine peut être envisagée pendant la coadministration avec la ranolazine.
Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau VII (voir aussi PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, PRÉCAUTION: INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Tableau VII: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse
Les Agents En Interaction | Recommandations De Prescription |
Inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple: Kétoconazole Itraconazole Le Posaconazole. Le Voriconazole L'érythromycine La clarithromycine La télithromycine Inhibiteurs de protéase du VIH Le bocéprévir Télaprévir La néfazodone | Contre-indiqué avec la lovastatine |
Gemfibrozil La Cyclosporine | Éviter avec la lovastatine |
Danazol Diltiazem La dronédarone Verapamil | Ne pas dépasser 20 mg de lovastatine par jour |
Amiodarone | Ne pas dépasser 40 mg de lovastatine par jour |
Le jus de pamplemousse | Évitez le jus de pamplemousse |
Dysfonctionnement Hépatique
Des augmentations persistantes (jusqu'à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sérieuses sont survenues chez 1,9% des patients adultes ayant reçu de la lovastatine pendant au moins un an au cours des premiers essais cliniques (voir effets indésirables). Lorsque le médicament a été interrompu ou arrêté chez ces patients, les niveaux de transaminase ont généralement chuté lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations sont généralement apparues 3 à 12 mois après le début du traitement par la lovastatine et n'étaient pas associées à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y a aucune preuve d'une hypersensibilité. Dans EXCEL étude (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques), l'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo, de 0,1% à 20 mg/jour, de 0,9% à 40 mg/jour et de 1,5% à 80 mg / jour chez les patients sous lovastatine. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation avec Cholilysis, la maladie symptomatique de foie a été rapportée rarement à toutes les doses (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Dans AFCAPS / TexCAPS, le nombre de participants avec des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (>3 fois la limite supérieure de la normale), sur une médiane de 5.1 ans de suivi, n'était pas significativement différent entre les groupes Cholilysis et placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dose initiale de Cholilysis était de 20 mg / jour, 50% des participants traités par Cholilysis ont été titrés à 40 mg / jour à la semaine 18. Sur les 18 participants sous Cholilysis avec des élévations consécutives D'ALT ou D'AST, 11 (0.7%) des élévations sont survenues chez les participants prenant 20 mg/jour, tandis que 7 (0.4%) des élévations sont survenues chez les participants titrés à 40 mg / jour. Une élévation des transaminases a entraîné l'arrêt du traitement par 6 (0.2%) participants du traitement dans le groupe Cholilysis (n=3,304) et 4 (0.1% ) dans le groupe placebo (n=3 301)
Il est recommandé d'effectuer des tests enzymatiques hépatiques avant d'initier le traitement par Cholilysis et de les répéter selon les indications cliniques.
De rares cas d'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des statines, y compris la lovastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Cholilysis, interrompre rapidement le traitement. Si une autre étiologie n'est pas trouvée, ne redémarrez pas la Cholilysis.
Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie hépatique Active ou une élévation inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la lovastatine.
Comme avec d'autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par Cholilysis (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par Cholilysis, étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnés d'aucun symptôme et l'interruption du traitement n'était pas nécessaire.
PRÉCAUTION
Général
La lovastatine peut augmenter les taux de créatine phosphokinase et de transaminase (voir AVERTISSEMENT et EFFETS INDÉSIRABLES). Cela doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez un patient sous traitement par la lovastatine.
Hypercholestérolémie Familiale Homozygote
La Cholilysis est moins efficace chez les patients atteints de l'hypercholestérolémie familiale homozygote rare, peut-être parce que ces patients n'ont pas de récepteurs LDL fonctionnels. La cholilyse semble être plus susceptible d'augmenter les transaminases sériques (voir EFFETS INDÉSIRABLES dans ces patients homozygotes.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude carcinogène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes chez les mâles et les femelles à raison de 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition plasmatique totale au médicament 3 à 4 fois supérieure à celle des humains ayant reçu la dose la plus élevée recommandée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée en tant qu'activité inhibitrice totale de L'HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Aucune augmentation tumorale n'a été observée à 20 et 100 mg / kg / jour, doses qui ont produit une exposition aux médicaments de 0.3 à 2 fois celle de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'homme l'exposition au médicament. (Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine [MH] en mg / kg de poids corporel, les niveaux plasmatiques d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevés chez les souris que chez les humains ayant reçu 80 mg de Cholilyse.)
Il y avait une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse Non glandulaire de l'estomac des souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois celle des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que la muqueuse glandulaire.
Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation positive dose-réponse pour la carcinogénicité hépatocellulaire chez les mâles à des expositions de 2 à 7 fois celle de l'exposition humaine à 80 mg/jour (les doses chez le rat étaient de 5, 30 et 180 mg/kg/jour).
Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de L'HMG-CoA réductase.
Un médicament chimiquement similaire de cette classe a été administré à des souris pendant 72 semaines à des doses de 25, 100 et 400 mg/kg de poids corporel, ce qui a donné lieu à des concentrations sériques moyennes d'environ 3, 15 et 33 fois supérieures à la concentration sérique moyenne d'un médicament humain (en tant qu'activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femmes à dose élevée et à dose moyenne et élevée
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