Lipopres

Therapy with Lipopres should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals with dyslipidemia at risk for atherosclerotic vascular disease. Lipopres should be used in addition to a diet restricted in saturated fat and cholesterol as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels when the response to diet and other nonpharmacological measures alone has been inadequate to reduce risk.

Primary Prevention of Coronary Heart Disease

In individuals without symptomatic cardiovascular disease, average to moderately elevated total-C and LDL-C, and below average HDL-C, Lipopres is indicated to reduce the risk of:

• Myocardial infarction
• Unstable angina
• Coronary revascularization procedures (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Coronary Heart Disease

Lipopres is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower total-C and LDL-C to target levels.

Hypercholesterolemia

Therapy with lipid-altering agents should be a component of multiple risk factor intervention in those individuals at significantly increased risk for atherosclerotic vascular disease due to hypercholesterolemia. Lipopres is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated total-C and LDL-C levels in patients with primary hypercholesterolemia (Types IIa and IIb²), when the response to diet restricted in saturated fat and cholesterol and to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Adolescent Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

Lipopres is indicated as an adjunct to diet to reduce total-C, LDL-C and apolipoprotein B levels in adolescent boys and girls who are at least one year post-menarche, 10-17 years of age, with heFH if after an adequate trial of diet therapy the following findings are present:

1. LDL-C remains > 189 mg/dL or

2. LDL-C remains > 160 mg/dL and:

• there is a positive family history of premature cardiovascular disease or
• two or more other CVD risk factors are present in the adolescent patient

General Recommendations

Prior to initiating therapy with lovastatin, secondary causes for hypercholesterolemia (e.g., poorly controlled diabetes mellitus, hypothyroidism, nephrotic syndrome, dysproteinemias, obstructive liver disease, other drug therapy, alcoholism) should be excluded, and a lipid profile performed to measure total-C, HDL-C, and TG. For patients with TG less than 400 mg/dL ( < 4.5 mmol/L), LDL-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = total-C – [0.2 × (TG) + HDL-C]

For TG levels > 400 mg/dL ( > 4.5 mmol/L), this equation is less accurate and LDL-C concentrations should be determined by ultracentrifugation. In hypertriglyceridemic patients, LDL-C may be low or normal despite elevated total-C. In such cases, Lipopres is not indicated.

The National Cholesterol Education Program (NCEP) Treatment Guidelines are summarized below:

NCEP Treatment Guidelines: LDL-C Goals and Cutpoints for Therapeutic Lifestyle Changes and Drug Therapy in Different Risk Categories

After the LDL-C goal has been achieved, if the TG is still ≥ 200 mg/dL, non-HDL-C (total-C minus HDLC) becomes a secondary target of therapy. Non-HDL-C goals are set 30 mg/dL higher than LDL-C goals for each risk category.

At the time of hospitalization for an acute coronary event, consideration can be given to initiating drug therapy at discharge if the LDL-C is ≥ 130 mg/dL (see NCEP Guidelines above).

Since the goal of treatment is to lower LDL-C, the NCEP recommends that LDL-C levels be used to initiate and assess treatment response. Only if LDL-C levels are not available, should the total-C be used to monitor therapy.

Although Lipopres may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia), it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons, VLDL or IDL (i.e., hyperlipoproteinemia types I, III, IV, or V).² The NCEP classification of cholesterol levels in pediatric patients with a familial history of hypercholesterolemia or premature cardiovascular disease is summarized below:

Children treated with lovastatin in adolescence should be re-evaluated in adulthood and appropriate changes made to their cholesterol-lowering regimen to achieve adult goals for LDL-C.

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de recevoir Lipopres et doit poursuivre ce régime pendant le traitement par Lipopres (voir Lignes directrices sur le traitement du NCEP pour les détails sur la thérapie alimentaire). Les lipopres doivent être administrés avec les repas.

Patients adultes

La dose initiale habituelle recommandée est de 20 mg une fois par jour, administrée avec le repas du soir. La plage de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 80 mg / jour en doses uniques ou en deux doses divisées; la dose maximale recommandée est de 80 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir Lignes directrices du NCEP et PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Patients nécessitant des réductions de LDLC de 20% ou plus pour atteindre leur objectif (voir INDICATIONS ET UTILISATION) doit être démarré à 20 mg / jour de Lipopres. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La posologie de 10 mg est fournie à titre indicatif uniquement. Bien que les comprimés de lovastatine 10 mg soient disponibles sur le marché, Lipopres n'est plus commercialisé à 10 mg.

Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement et il convient de prendre en compte la réduction de la posologie de Lipopres si les taux de cholestérol tombent nettement en dessous de la plage cible.

Posologie chez les patients prenant Danazol, Diltiazem, Dronedarone ou Verapamil

Chez les patients prenant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil en concomitance avec de la lovastatine, le traitement doit commencer par 10 mg de lovastatine et ne doit pas dépasser 20 mg / jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse, PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Autres interactions médicamenteuses).

Posologie chez les patients prenant de l'amiodarone

Chez les patients prenant de l'amiodarone en concomitance avec Lipopres, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Autres interactions médicamenteuses).

Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La plage de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir Lignes directrices du Panneau pédiatrique du NCEP⁴, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, et INDICATIONS ET UTILISATION). Les patients nécessitant des réductions de LDL-C de 20% ou plus pour atteindre leur objectif doivent être démarrés à 20 mg / jour de Lipopres. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

Thérapie concomitante hypolipidémiante

Lipopres est efficace seul ou lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des séquestrants d'acide biliaire (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), des augmentations posologiques supérieures à 20 mg / jour doivent être soigneusement prises en compte et, si cela est jugé nécessaire, mises en œuvre avec prudence (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Hypersensibilité à tout composant de ce médicament.

Maladie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques (voir AVERTISSEMENTS).

Administration concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Grossesse et allaitement (voir PRÉCAUTIONS, Mères de grossesse et d'allaitement). L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. De plus, le cholestérol et d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement fœtal, y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En raison de la capacité des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase tels que Lipopres à diminuer la synthèse du cholestérol et éventuellement d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol, Lipopres est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. Les lipopres ne doivent être administrés aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir. Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, Lipopres doit être arrêté immédiatement et la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus (voir PRÉCAUTIONS, Grossesse).

AVERTISSEMENTS

Myopathie / rhabdomyolyse

La lovastatine, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec de la créatine kinase (CK) au-dessus de dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.

Comme pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une étude clinique (EXCEL) dans laquelle les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y a eu un cas de myopathie chez 4933 patients randomisés pour lovastatine 20-40 mg par jour pendant 48 semaines, et 4 chez 1649 patients randomisés à 80 mg par jour.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Tous les patients commencent un traitement par Lipopres, ou dont la dose de Lipopres est augmentée, doit être informé du risque de myopathie et informé de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Lipopres. Le traitement par Lipopres doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont disparu lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Lipopres ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la lovastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due au diabète sucré de longue date. Ces patients méritent une surveillance plus étroite. Le traitement par Lipopres doit être interrompu en cas de taux de CPK nettement élevés ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Lipopres doit également être temporairement interrompu chez tout patient souffrant d'une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de lovastatine avec les éléments suivants:

Inhibiteurs puissants du CYP3A4: La lovastatine, comme plusieurs autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole, du voriconazole, des antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, de l'antibiotique kétolide télithromycine, des inhibiteurs de la protéase du VIH, du bocéprévir, du télaprévir ou de la néfazodone antidépressive. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la lovastatine doit être suspendu au cours du traitement (voir CONTRAINDICATIONS; PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Gemfibrozil: L'utilisation combinée de lovastatine avec le gemfibrozil doit être évitée.

Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine): La prudence est de mise lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec la lovastatine, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Le bénéfice de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de lovastatine avec d'autres fibrates ou niacine doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels de ces combinaisons.

Cyclosporine: L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.

Danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil avec des doses plus élevées de lovastatine: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil doivent être soigneusement mis en balance avec les risques de ces combinaisons.

Amiodarone: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec de l'amiodarone. L'utilisation combinée de lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec de l'amiodarone doit être évitée, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisé en concomitance avec des doses plus élevées d'un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de lovastatine avec de la colchicine (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Un ajustement posologique de la lovastatine peut être envisagé lors de la co-administration avec la ranolazine.

Les recommandations de prescription d'agents en interaction sont résumées dans le tableau VII (voir également PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique; PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES; DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Tableau VII: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Dysfonctionnement hépatique

Des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques sont survenues chez 1,9% des patients adultes qui ont reçu de la lovastatine pendant au moins un an au début des essais cliniques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Lorsque le médicament a été interrompu ou arrêté chez ces patients, les niveaux de transaminases ont généralement chuté lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations sont généralement apparues 3 à 12 mois après le début du traitement par la lovastatine et n'ont pas été associées à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y avait aucun signe d'hypersensibilité. Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques), l'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo, de 0,1% à 20 mg / jour, de 0,9% à 40 mg / jour et de 1,5% à 80 mg / jour chez les patients sous lovastatine. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation avec Lipopres, une maladie hépatique symptomatique a été rarement rapportée à toutes les doses (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Dans AFCAPS / TexCAPS, le nombre de participants ayant des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 3 fois la limite supérieure de la normale), sur une médiane de 5,1 ans de suivi, n'était pas significativement différent entre les groupes Lipopres et placebo (18 vs [0,6%]. 11 [0,3%]). La dose initiale de Lipopres était de 20 mg / jour; 50% des participants traités par Lipopres ont été titrés à 40 mg / jour à la semaine 18. Sur les 18 participants à Lipopres avec des élévations consécutives de l'ALAT ou de l'AST, 11 (0,7%) élévations se sont produites chez les participants prenant 20 mg / jour, tandis que 7 (0,4%) élévations se sont produites chez les participants titrées à 40 mg / jour. Des transaminases élevées ont entraîné l'arrêt de 6 (0,2%) participants du traitement dans le groupe Lipopres (n = 3 304) et 4 (0,1%) dans le groupe placebo (n = 3 301).

Il est recommandé d'obtenir des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer un traitement par Lipopres et de les répéter comme indiqué cliniquement.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la lovastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Lipopres, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Lipopres.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les élévations de maladies hépatiques actives ou de transaminases inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de la lovastatine.

Comme pour les autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par Lipopres (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par Lipopres, étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnés d'aucun symptôme et aucune interruption du traitement n'était requise.

PRÉCAUTIONS

Général

La lovastatine peut élever les taux de créatine phosphokinase et de transaminases (voir AVERTISSEMENTS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Cela doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de douleur thoracique chez un patient sous traitement par la lovastatine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Lipopres est moins efficace chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote rare, peut-être parce que ces patients n'ont pas de récepteurs LDL fonctionnels. Les lipopres semblent plus susceptibles d'augmenter les transaminases sériques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES) chez ces patients homozygotes.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude cancérogène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles à 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition plasmatique totale au médicament 3 à 4 fois celle des humains ayant reçu la dose recommandée la plus élevée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée comme activité inhibitrice totale de l'HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée à 20 et 100 mg / kg / jour, doses qui ont produit des expositions au médicament de 0,3 à 2 fois celles de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'exposition au médicament humain. (Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine [HD] en mg / kg de poids corporel, les taux plasmatiques d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevés chez la souris que chez l'homme ayant reçu 80 mg de Lipopres.)

Il y a eu une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse non glandulaire de l'estomac des souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois supérieures à celles des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que de la muqueuse glandulaire.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation de réponse positive à la dose pour la cancérogénicité hépatocellulaire chez les hommes à des expositions médicamenteuses comprises entre 2 et 7 fois celle de l'exposition humaine à 80 mg / jour (les doses chez le rat étaient de 5, 30 et 180 mg / kg / jour).

Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a été administré à des souris pendant 72 semaines à 25 ans, 100, et 400 mg / kg de poids corporel, qui a entraîné des taux sériques moyens de médicaments d'environ 3, 15, et 33 fois plus élevé que la concentration moyenne de médicament sérique humain (comme activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femelles à dose élevée et les mâles à dose moyenne et élevée, avec une incidence maximale de 90% chez les mâles. L'incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femelles à dose moyenne et élevée. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les hommes et les femmes à dose moyenne et élevée. Les adénomes de la glande harderienne (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins.

Aucun signe de mutagénicité n'a été observé dans un test de mutagène microbien utilisant des souches mutantes de Salmonella typhimurium avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages au matériel génétique n'a été notée dans un in vitro essai d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat ou de souris, une étude de mutation vers l'avant des cellules de mammifères V-79, an in vitro étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO, ou un in vivo test d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.

Une atrophie testiculaire liée au médicament, une diminution de la spermatogenèse, une dégénérescence spermatocytaire et une formation de cellules géantes ont été observées chez les chiens à partir de 20 mg / kg / jour. Des résultats similaires ont été observés avec un autre médicament dans cette classe. Aucun effet lié à la fertilité n'a été trouvé dans les études sur la lovastatine chez le rat. Toutefois, dans les études avec un médicament similaire dans cette classe, il y a eu une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités pendant 34 semaines à 25 mg / kg de poids corporel, bien que cet effet n'ait pas été observé dans une étude de fertilité ultérieure lorsque cette même dose a été administrée pendant 11 semaines (tout le cycle de la spermatogenèse, y compris la maturation épididymaire). Chez les rats traités avec ce même inhibiteur de la réductase à 180 mg / kg / jour, une dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et perte d'épithélium spermatogène) a été observée. Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats de l'une ou l'autre étude. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Grossesse

Catégorie de grossesse X

Voir CONTRAINDICATIONS.

La sécurité des femmes enceintes n'a pas été établie.

Il a été démontré que la lovastatine produit des malformations squelettiques chez la progéniture de souris et de rats gravides dosés pendant la gestation à 80 mg / kg / jour (fœtus de souris affectés / total: 8/307 contre 4/289 dans le groupe témoin; fœtus de rats affectés / total: 6/324 contre 2/308 dans le groupe témoin). Les rats femelles dosés avant l'accouplement par gestation à 80 mg / kg / jour avaient également des fœtus atteints de malformations squelettiques (fœtus affectés / total: 1/152 contre 0/171 dans le groupe témoin). La dose de 80 mg / kg / jour chez la souris est de 7 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle et chez le rat entraîne 5 fois l'exposition humaine

à base d'ASC. Chez les rates gravides, il a reçu des doses de 2, 20, ou 200 mg / kg / jour et traités par lactation, les effets suivants ont été observés: mortalité néonatale (4,1%, 3,5%, et 46%, respectivement, contre 0,6% dans le groupe témoin) diminution du poids corporel des petits tout au long de la lactation (jusqu'à 5%, 8%, et 38%, respectivement, sous contrôle) côtes surnuméraires dans les chiots morts (fœtus affectés / total: 0/7, 1/17, et 11/79, respectivement, par rapport à 0/5 dans le groupe témoin) retards dans l'ossification chez les chiots morts (fœtus affectés / total: 0/7, 0/17, et 1/79, respectivement, par rapport à 0/5 dans le groupe témoin) et retards dans le développement des petits (retards dans l'apparition d'une réponse auditive de sursaut à 200 mg / kg / jour et réflexes de redressement en chute libre à 20 et 200 mg / kg / jour).

L'administration directe de rats néonatals par injection sous-cutanée avec 10 mg / kg / jour de la forme hydroxyacide ouverte de lovastatine a entraîné un retard de l'apprentissage de l'évitement passif chez les rats femelles (moyenne de 8,3 essais selon le critère, par rapport à 7,3 et 6,4 dans les commandes non traitées et traitées par véhicule; aucun effet sur la rétention 1 semaine plus tard) à des expositions 4 fois l'exposition systémique humaine à 80 mg / jour sur la base de l'ASC. Aucun effet n'a été observé chez les rats mâles. Aucun signe de malformations n'a été observé lorsque des lapines gravides ont reçu 5 mg / kg / jour (doses équivalentes à une dose humaine de 80 mg / jour en fonction de la surface corporelle) ou une dose toxique maternelle de 15 mg / kg / jour (3 fois la dose humaine de 80 mg / jour en fonction de la surface corporelle).

De rares rapports cliniques d'anomalies congénitales après une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été reçus. Cependant, dans une analyse³ de plus de 200 grossesses suivies prospectivement exposées au cours du premier trimestre à Lipopres ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement lié, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était suffisant pour exclure une augmentation de 3 fois ou plus des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de fond.

Le traitement maternel par Lipopres peut réduire les niveaux fœtaux de mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt habituel des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Lipopres ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou susceptibles de tomber enceintes (voir CONTRAINDICATIONS). Lipopres ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informées des dangers potentiels. Le traitement doit être immédiatement interrompu dès que la grossesse est reconnue.

Mères infirmières

On ne sait pas si la lovastatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu'une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe est excrétée dans le lait maternel humain et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes prenant Lipopres ne doivent pas allaiter leurs nourrissons (voir CONTRAINDICATIONS).

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hépatite de santé ont été évaluées dans des essais cliniques contrôlés d'une durée de 48 semaines chez des adolescents et des essais cliniques contrôlés d'une durée de 24 semaines chez des filles d'au moins 1 an après la ménarche. Les patients traités par lovastatine avaient un profil d'expérience indésirable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans ces études contrôlées limitées, il n'y a eu aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les adolescents ou sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques dans Patients adolescents; RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Patients adolescents; et DOSAGE ET ADMINISTRATION, Patients adolescents (10-17 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par lovastatine (voir CONTRAINDICATIONS et PRÉCAUTIONS, Grossesse). La lovastatine n'a pas été étudiée chez les patients prépubères ou les patients de moins de 10 ans.

Utilisation gériatrique

Une étude pharmacocinétique avec la lovastatine a montré que le taux plasmatique moyen d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase était d'environ 45% plus élevé chez les patients âgés âgés âgés de 70 à 78 ans par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans; cependant, l'expérience de l'étude clinique chez les personnes âgées indique qu'un ajustement posologique basé sur cette différence pharmacocinétique liée à l'âge n'est pas nécessaire. Dans les deux grandes études cliniques menées avec la lovastatine (EXCEL et AFCAPS / TexCAPS), 21% (3094/14850) des patients avaient ≥ 65 ans. L'efficacité hypolipidémiante avec la lovastatine était au moins aussi importante chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, et il n'y avait aucune différence globale de sécurité sur la plage posologique de 20 à 80 mg / jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Lipopres is generally well tolerated; adverse reactions usually have been mild and transient.

Phase III Clinical Studies

In Phase III controlled clinical studies involving 613 patients treated with Lipopres, the adverse experience profile was similar to that shown below for the 8,245-patient EXCEL study (see Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin [EXCEL] Study).

Persistent increases of serum transaminases have been noted (see WARNINGS, Liver Dysfunction). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study

Lipopres was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2-7.8 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. Clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in ≥ 1% in any treatment group are shown in the table below. For no event was the incidence on drug and placebo statistically different.

Other clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in 0.5 to 1.0 percent of patients in any drug-treated group are listed below. In all these cases the incidence on drug and placebo was not statistically different. Body as a Whole: chest pain; Gastrointestinal: acid regurgitation, dry mouth, vomiting; Musculoskeletal: leg pain, shoulder pain, arthralgia; Nervous System/Psychiatric: insomnia, paresthesia; Skin: alopecia, pruritus; Special Senses: eye irritation.

In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), 4.6% of the patients treated up to 48 weeks were discontinued due to clinical or laboratory adverse experiences which were rated by the investigator as possibly, probably or definitely related to therapy with Lipopres. The value for the placebo group was 2.5%.

Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)

In AFCAPS/TexCAPS (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies) involving 6,605 participants treated with 20-40 mg/day of Lipopres (n=3,304) or placebo (n=3,301), the safety and tolerability profile of the group treated with Lipopres was comparable to that of the group treated with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. The adverse experiences reported in AFCAPS/TexCAPS were similar to those reported in EXCEL (see ADVERSE REACTIONS, Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study).

Concomitant Therapy

In controlled clinical studies in which lovastatin was administered concomitantly with cholestyramine, no adverse reactions peculiar to this concomitant treatment were observed. The adverse reactions that occurred were limited to those reported previously with lovastatin or cholestyramine. Other lipid-lowering agents were not administered concomitantly with lovastatin during controlled clinical studies. Preliminary data suggests that the addition of gemfibrozil to therapy with lovastatin is not associated with greater reduction in LDL-C than that achieved with lovastatin alone. In uncontrolled clinical studies, most of the patients who have developed myopathy were receiving concomitant therapy with cyclosporine, gemfibrozil or niacin (nicotinic acid). The combined use of lovastatin with cyclosporine or gemfibrozil should be avoided. Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Neurological: dysfunction of certain cranial nerves (including alteration of taste, impairment of extraocular movement, facial paresis), tremor, dizziness, vertigo, paresthesia, peripheral neuropathy, peripheral nerve palsy, psychic disturbances, anxiety, insomnia, depression.

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Hypersensitivity Reactions: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, including chronic active hepatitis, cholestatic jaundice, fatty change in liver; and rarely, cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, and hepatoma; anorexia, vomiting, fatal and non-fatal hepatic failure.

Skin: alopecia, pruritus. A variety of skin changes (e.g., nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails) have been reported.

Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.

Eye: progression of cataracts (lens opacities), ophthalmoplegia.

Laboratory Abnormalities

elevated transaminases, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transpeptidase, and bilirubin; thyroid function abnormalities.

Adolescent Patients (ages 10-17 years)

In a 48-week controlled study in adolescent boys with heFH (n=132) and a 24-week controlled study in girls who were at least 1 year post-menarche with heFH (n=54), the safety and tolerability profile of the groups treated with Lipopres (10 to 40 mg daily) was generally similar to that of the groups treated with placebo (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients and PRECAUTIONS, Pediatric Use).

Après administration orale de Lipopres à des souris, la dose létale médiane observée était> 15 g / m².

Cinq volontaires humains sains ont reçu jusqu'à 200 mg de lovastatine en une seule dose sans expériences indésirables cliniquement significatives. Quelques cas de surdosage accidentel ont été rapportés; aucun patient n'a présenté de symptômes spécifiques et tous les patients se sont rétablis sans séquelles. La dose maximale prise était de 5 à 6 g.

Jusqu'à ce qu'une expérience supplémentaire soit obtenue, aucun traitement spécifique du surdosage avec Lipopres ne peut être recommandé.

La dialyzabilité de la lovastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.

Posologie chez les patients prenant de l'amiodarone

Chez les patients prenant de l'amiodarone en concomitance avec Lipopres, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES, Autres interactions médicamenteuses).

Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La plage de dosage recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé du traitement (voir Lignes directrices du Panneau pédiatrique du NCEP⁴, PHARMACOLOGIE CLINIQUE, et INDICATIONS ET UTILISATION). Les patients nécessitant des réductions de LDL-C de 20% ou plus pour atteindre leur objectif doivent être démarrés à 20 mg / jour de Lipopres. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients nécessitant des réductions plus faibles. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

Thérapie concomitante hypolipidémiante

Lipopres est efficace seul ou lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des séquestrants d'acide biliaire (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), des augmentations posologiques supérieures à 20 mg / jour doivent être soigneusement prises en compte et, si cela est jugé nécessaire, mises en œuvre avec prudence (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

COMMENT FOURNI

Non. 8123 - Comprimés Lipopres 20 mg sont des comprimés bleus, octogonaux, codés MSD 731 d'un côté et unis de l'autre. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0731-61 bouteilles d'utilisation de 60.

Non. 8124 - Comprimés Lipopres 40 mg sont des comprimés verts et octogonaux, codés MSD 732 d'un côté et unis de l'autre. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-0732-61 bouteilles d'utilisation de 60.

Stockage

Conserver entre 20 et 25 ° C (68 et 77 ° F). Comprimés Les lipopres doivent être protégés de la lumière et stockés dans un récipient bien fermé et résistant à la lumière.

RÉFÉRENCES

² Classification des hyperlipoprotéinémie

⁴ Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN): Faits saillants du rapport du Groupe d'experts sur les niveaux de cholestérol sanguin chez les enfants et les adolescents. Pédiatrie. 89 (3): 495-501. 1992.

Par: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, États-Unis OU Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Révisé: 10/2012

EFFETS CÔTÉ

Les lipopres sont généralement bien tolérés; les effets indésirables ont généralement été légers et transitoires.

Études cliniques de phase III

Dans les études cliniques contrôlées de phase III portant sur 613 patients traités par Lipopres, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour l'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine [EXCEL]).

Des augmentations persistantes des transaminases sériques ont été notées (voir AVERTISSEMENTS, Dysfonctionnement hépatique). Environ 11% des patients ont eu des élévations des niveaux de CK d'au moins le double de la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Les valeurs correspondantes pour l'agent témoin cholestyramine étaient de 9%. Cela était attribuable à la fraction non cardiaque de CK. De fortes augmentations de CK ont parfois été signalées (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)

Lipopres a été comparé au placebo chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6,2-7,8 mmol / L]) dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle, parallèle, de 48 semaines. Les expériences indésirables cliniques rapportées comme pouvant, probablement ou définitivement liées au médicament dans ≥ 1% dans tout groupe de traitement sont présentées dans le tableau ci-dessous. En aucun cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était statistiquement différente.

D'autres expériences indésirables cliniques rapportées comme pouvant, probablement ou définitivement liées au médicament chez 0,5 à 1,0% des patients de tout groupe traité par le médicament sont énumérées ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas statistiquement différente. Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Gastro-intestinal: régurgitation acide, bouche sèche, vomissements; Musculosquelettique: douleur aux jambes, douleur aux épaules, arthralgie; Système nerveux / psychiatrique: insomnie, paresthésie; Peau: alopécie, prurit; Sens spéciaux: irritation oculaire.

Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques), 4,6% des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été arrêtés en raison d'expériences indésirables cliniques ou biologiques qui ont été jugées possibles, probablement ou définitivement liées au traitement par Lipopres. La valeur pour le groupe placebo était de 2,5%.

Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) impliquant 6 605 participants traités avec 20 à 40 mg / jour de Lipopres (n = 3 304) ou un placebo (n = 3 301), le profil de sécurité et de tolérabilité du groupe traité par Lipopres était comparable à celui du groupe traité avec placebo pendant une médiane de 5,1 ans de suivi. Les expériences indésirables rapportées dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à celles rapportées dans EXCEL (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Évaluation clinique élargie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)).

Thérapie concomitante

Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles la lovastatine a été administrée en concomitance avec la cholestyramine, aucun effet indésirable particulier à ce traitement concomitant n'a été observé. Les effets indésirables survenus étaient limités à ceux rapportés précédemment avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été administrés en concomitance avec la lovastatine lors d'études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil à un traitement par la lovastatine n'est pas associé à une réduction plus importante du LDL-C que celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans des études cliniques non contrôlées, la plupart des patients qui ont développé une myopathie recevaient un traitement concomitant par la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés à un traitement par la lovastatine.

Skeletal: crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgies.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation de la statine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Neurologique: dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris altération du goût, altération du mouvement extraoculaire, parésie faciale), tremblements, étourdissements, vertiges, paresthésie, neuropathie périphérique, paralysie nerveuse périphérique, troubles psychiques, anxiété, insomnie, dépression.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex., perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non graves et réversibles à l'arrêt de la statine, avec des temps variables jusqu'à l'apparition des symptômes (1 jour pour les années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Réactions d'hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement signalé, ce qui a inclus une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de type lupus érythémateux, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastro-intestinal: pancréatite, hépatite, y compris hépatite active chronique, jaunisse cholestatique, changement graisseux dans le foie; et rarement, cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome; anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Peau: alopécie, prurit. Une variété de changements cutanés (par ex., des nodules, une décoloration, une sécheresse de la peau / des muqueuses, des modifications des cheveux / ongles) ont été rapportés.

Reproductif: gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.

Oeil: progression des cataractes (opacités des lentilles), ophtalmoplégie.

Anomalies de laboratoire

transaminases élevées, phosphatase alcaline, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubine; anomalies de la fonction thyroïdienne.

Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez des adolescents avec heFH (n = 132) et une étude contrôlée de 24 semaines chez des filles qui étaient au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n = 54) le profil de sécurité et de tolérabilité des groupes traités par Lipopres (10 à 40 mg par jour) était généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les patients adolescents et les PRÉCAUTIONS, Utilisation pédiatrique).

INTERACTIONS DE DROGUES

Interactions CYP3A4

La lovastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a aucune activité inhibitrice du CYP3A4; il ne devrait donc pas affecter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone et érythromycine) et le jus de pamplemousse augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la lovastatine. (Voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse, et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique.)

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls

Le risque de myopathie est également accru par les médicaments hypolipidémiants suivants qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.

Voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / Rhabdomyolyse.

Gemfibrozil

Autres fibrates

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour)

Autres interactions médicamenteuses

Cyclosporine: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Danazol, Diltiazem, Dronedarone ou Verapamil: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil, en particulier avec des doses plus élevées de lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse; PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Amiodarone: Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisé en concomitance avec un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Coumarin Anticoagulants: Dans un petit essai clinique dans lequel la lovastatine a été administrée à des patients traités par la warfarine, aucun effet sur le temps de prothrombine n'a été détecté. Cependant, un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase s'est révélé produire une augmentation de moins de deux secondes du temps de prothrombine chez des volontaires sains recevant de faibles doses de warfarine. De plus, des saignements et / ou une augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés chez quelques patients prenant des anticoagulants à la coumarine en concomitance avec de la lovastatine. Il est recommandé que chez les patients prenant des anticoagulants, le temps de prothrombine soit déterminé avant de commencer la lovastatine et suffisamment souvent pendant le traitement précoce pour s'assurer qu'aucune altération significative du temps de prothrombine ne se produit. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles généralement recommandés pour les patients sous anticoagulants de coumarine. Si la dose de lovastatine est modifiée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la lovastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des changements dans le temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine. Voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse.

Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse.

Propranolol: Chez les volontaires normaux, il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative avec l'administration concomitante de doses uniques de lovastatine et de propranolol.

Digoxine: Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine.

Agents hypoglycémiques oraux: Dans les études pharmacocinétiques de Lipopres chez des patients diabétiques hypercholestérolémiques non insulino-dépendants, il n'y a eu aucune interaction médicamenteuse avec le glipizide ou le chlorpropamide (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques).

Fonction endocrinienne

Des augmentations de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun ont été rapportées avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris Lipopres.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol et, en tant que tels, pourraient théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaux et / ou gonadiques. Les résultats des essais cliniques avec des médicaments de cette classe ont été incompatibles en ce qui concerne les effets des médicaments sur les niveaux de stéroïdes basaux et de réserve. Cependant, des études cliniques ont montré que la lovastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ni n'altère la réserve surrénale et ne réduit pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Il a été démontré qu'un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase réduit la réponse plasmatique à la testostérone au HCG. Dans la même étude, la réponse moyenne à la testostérone au HCG a été légèrement mais pas significativement réduite après le traitement par la lovastatine 40 mg par jour pendant 16 semaines chez 21 hommes. Les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients masculins. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophygonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Les patients traités par la lovastatine qui développent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière appropriée. Des précautions doivent également être prises si un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un autre agent utilisé pour abaisser le taux de cholestérol est administré aux patients recevant également d'autres médicaments (par ex., spironolactone, cimétidine) qui peuvent diminuer les niveaux ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes.

Toxicité CNS

La lovastatine a produit une dégénérescence du nerf optique (Dégénérescence wallérienne des fibres rétinogénulées) chez les chiens cliniquement normaux d'une manière dose-dépendante à partir de 60 mg / kg / jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques moyens de médicament environ 30 fois plus élevés que le niveau moyen de médicament chez l'homme en prenant la dose recommandée la plus élevée (tel que mesuré par l'activité inhibitrice enzymatique totale). Une dégénérescence wallerienne vestibulocochléaire et une chromatolyse des cellules ganglionnaires rétiniennes ont également été observées chez les chiens traités pendant 14 semaines à 180 mg / kg / jour, une dose qui a entraîné un taux plasmatique moyen de médicament (Cmax) similaire à celui observé avec les 60 mg / kg / dose de jour.

Lésions vasculaires du SNC, caractérisé par une hémorragie périvasculaire et un œdème, infiltration de cellules mononucléaires dans les espaces périvasculaires, dépôts de fibrine périvasculaire et nécrose de petits vaisseaux, ont été observés chez des chiens traités par la lovastatine à une dose de 180 mg / kg / jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques de médicaments (Cmax) qui étaient environ 30 fois plus élevés que les valeurs moyennes chez l'homme prenant 80 mg / jour.

Des lésions vasculaires similaires du nerf optique et du SNC ont été observées avec d'autres médicaments de cette classe.

Des cataractes ont été observées chez des chiens traités pendant 11 et 28 semaines à 180 mg / kg / jour et 1 an à 60 mg / kg / jour.

AVERTISSEMENTS

Myopathie / rhabdomyolyse

La lovastatine, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, provoque parfois une myopathie se manifestant par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec de la créatine kinase (CK) au-dessus de dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.

Comme pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une étude clinique (EXCEL) dans laquelle les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y a eu un cas de myopathie chez 4933 patients randomisés pour lovastatine 20-40 mg par jour pendant 48 semaines, et 4 chez 1649 patients randomisés à 80 mg par jour.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, associée à l'utilisation de la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Tous les patients commencent un traitement par Lipopres, ou dont la dose de Lipopres est augmentée, doit être informé du risque de myopathie et informé de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de Lipopres. Le traitement par Lipopres doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les augmentations de CK ont disparu lorsque le traitement a été rapidement interrompu. Des déterminations périodiques de CK peuvent être envisagées chez les patients commençant un traitement par Lipopres ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse sous traitement par la lovastatine ont eu des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale généralement due au diabète sucré de longue date. Ces patients méritent une surveillance plus étroite. Le traitement par Lipopres doit être interrompu en cas de taux de CPK nettement élevés ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Le traitement par Lipopres doit également être temporairement interrompu chez tout patient souffrant d'une affection aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse, par ex., septicémie; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères; ou épilepsie non contrôlée.

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de lovastatine avec les éléments suivants:

Inhibiteurs puissants du CYP3A4: La lovastatine, comme plusieurs autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole, du voriconazole, des antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, de l'antibiotique kétolide télithromycine, des inhibiteurs de la protéase du VIH, du bocéprévir, du télaprévir ou de la néfazodone antidépressive. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la lovastatine doit être suspendu au cours du traitement (voir CONTRAINDICATIONS; PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Gemfibrozil: L'utilisation combinée de lovastatine avec le gemfibrozil doit être évitée.

Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine): La prudence est de mise lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec la lovastatine, car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Le bénéfice de nouvelles altérations des taux de lipides par l'utilisation combinée de lovastatine avec d'autres fibrates ou niacine doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels de ces combinaisons.

Cyclosporine: L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.

Danazol, diltiazem, dronédarone ou vérapamil avec des doses plus élevées de lovastatine: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol, du diltiazem, de la dronédarone ou du vérapamil doivent être soigneusement mis en balance avec les risques de ces combinaisons.

Amiodarone: La dose de lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec de l'amiodarone. L'utilisation combinée de lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec de l'amiodarone doit être évitée, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'amiodarone est utilisé en concomitance avec des doses plus élevées d'un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de lovastatine avec de la colchicine (voir PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Ranolazine: Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Un ajustement posologique de la lovastatine peut être envisagé lors de la co-administration avec la ranolazine.

Les recommandations de prescription d'agents en interaction sont résumées dans le tableau VII (voir également PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique; PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES; DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Tableau VII: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Dysfonctionnement hépatique

Des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques sont survenues chez 1,9% des patients adultes qui ont reçu de la lovastatine pendant au moins un an au début des essais cliniques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Lorsque le médicament a été interrompu ou arrêté chez ces patients, les niveaux de transaminases ont généralement chuté lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations sont généralement apparues 3 à 12 mois après le début du traitement par la lovastatine et n'ont pas été associées à un ictère ou à d'autres signes ou symptômes cliniques. Il n'y avait aucun signe d'hypersensibilité. Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques), l'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo, de 0,1% à 20 mg / jour, de 0,9% à 40 mg / jour et de 1,5% à 80 mg / jour chez les patients sous lovastatine. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation avec Lipopres, une maladie hépatique symptomatique a été rarement rapportée à toutes les doses (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Dans AFCAPS / TexCAPS, le nombre de participants ayant des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 3 fois la limite supérieure de la normale), sur une médiane de 5,1 ans de suivi, n'était pas significativement différent entre les groupes Lipopres et placebo (18 vs [0,6%]. 11 [0,3%]). La dose initiale de Lipopres était de 20 mg / jour; 50% des participants traités par Lipopres ont été titrés à 40 mg / jour à la semaine 18. Sur les 18 participants à Lipopres avec des élévations consécutives de l'ALAT ou de l'AST, 11 (0,7%) élévations se sont produites chez les participants prenant 20 mg / jour, tandis que 7 (0,4%) élévations se sont produites chez les participants titrées à 40 mg / jour. Des transaminases élevées ont entraîné l'arrêt de 6 (0,2%) participants du traitement dans le groupe Lipopres (n = 3 304) et 4 (0,1%) dans le groupe placebo (n = 3 301).

Il est recommandé d'obtenir des tests d'enzymes hépatiques avant de commencer un traitement par Lipopres et de les répéter comme indiqué cliniquement.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique fatale et non fatale chez des patients prenant des statines, y compris de la lovastatine. En cas de lésion hépatique grave avec symptômes cliniques et / ou hyperbilirubinémie ou jaunisse pendant le traitement par Lipopres, interrompre rapidement le traitement. Si aucune étiologie alternative n'est trouvée, ne redémarrez pas Lipopres.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Les élévations de maladies hépatiques actives ou de transaminases inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de la lovastatine.

Comme pour les autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par Lipopres (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Ces changements sont apparus peu de temps après le début du traitement par Lipopres, étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnés d'aucun symptôme et aucune interruption du traitement n'était requise.

PRÉCAUTIONS

Général

La lovastatine peut élever les taux de créatine phosphokinase et de transaminases (voir AVERTISSEMENTS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Cela doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel de douleur thoracique chez un patient sous traitement par la lovastatine.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Lipopres est moins efficace chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote rare, peut-être parce que ces patients n'ont pas de récepteurs LDL fonctionnels. Les lipopres semblent plus susceptibles d'augmenter les transaminases sériques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES) chez ces patients homozygotes.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude cancérogène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes et adénomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles à 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition plasmatique totale au médicament 3 à 4 fois celle des humains ayant reçu la dose recommandée la plus élevée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée comme activité inhibitrice totale de l'HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée à 20 et 100 mg / kg / jour, doses qui ont produit des expositions au médicament de 0,3 à 2 fois celles de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'exposition au médicament humain. (Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine [HD] en mg / kg de poids corporel, les taux plasmatiques d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevés chez la souris que chez l'homme ayant reçu 80 mg de Lipopres.)

Il y a eu une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse non glandulaire de l'estomac des souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois supérieures à celles des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que de la muqueuse glandulaire.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation de réponse positive à la dose pour la cancérogénicité hépatocellulaire chez les hommes à des expositions médicamenteuses comprises entre 2 et 7 fois celle de l'exposition humaine à 80 mg / jour (les doses chez le rat étaient de 5, 30 et 180 mg / kg / jour).

Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Un médicament chimiquement similaire dans cette classe a été administré à des souris pendant 72 semaines à 25 ans, 100, et 400 mg / kg de poids corporel, qui a entraîné des taux sériques moyens de médicaments d'environ 3, 15, et 33 fois plus élevé que la concentration moyenne de médicament sérique humain (comme activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mg. Les carcinomes hépatiques ont été significativement augmentés chez les femelles à forte dose et à dose moyenne et élevée