Rextat

Le patient doit être placé sur un régime standard de réduction du cholestérol avant de prendre du rextate et doit poursuivre ce régime pendant la prise de rextate (voir Lignes directrices sur le traitement du NCEP pour les détails sur la thérapie diététique). Rextat doit être administré avec les repas.

Patients adultes

La dose initiale habituelle recommandée est de 20 mg une fois par jour pour le dîner. La plage de doses recommandée de lovastatine est de 10 à 80 mg / jour en doses uniques ou partielles; la dose maximale recommandée est de 80 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif thérapeutique recommandé (voir Lignes directrices du NCEP et PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les patients qui ont besoin d'une réduction de 20% ou plus de LDLC pour atteindre leur objectif (voir INDICATIONS et DEMANDE) doit commencer par un rextate de 20 mg / jour. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients qui nécessitent des réductions mineures. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose de 10 mg est fournie à titre informatif uniquement. Bien que les comprimés de lovastatine 10 mg soient disponibles sur le marché, le rextate n'est plus commercialisé à 10 mg.

Les taux de cholestérol doivent être surveillés régulièrement et il convient de prendre en compte la réduction de la dose de rextate si les taux de cholestérol tombent nettement en dessous de la plage cible.

Posologie chez les patients prenant du danazol, du diltiazem, du dronédaron ou du vérapamil

Chez les patients prenant du danazol, du diltiazem, du dronédaron ou du vérapamil en même temps que la lovastatine, le traitement doit commencer par 10 mg de lovastatine et ne pas dépasser 20 mg / jour (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse, PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Autres interactions médicamenteusesB>).

Posologie chez les patients sous amiodarone

Chez les patients prenant de l'amiodarone en même temps que le rextate, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Autres interactions médicamenteuses).

Patients adolescents (10-17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La plage de doses recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif thérapeutique recommandé (voir Lignes directrices du Panneau pédiatrique du NCEP₄, PHARMACOLOGIE CLINIQUE et INDICATIONS et DEMANDE). Les patients qui ont besoin d'une réduction de 20% ou plus de LDL-C pour atteindre leur objectif doivent commencer par un rextate de 20 mg / jour. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients qui nécessitent des réductions mineures. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

Thérapie hypolipidémiante simultanée

Le rextate est efficace seul ou lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des agents de séquestration de l'acide biliaire (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), les augmentations de dose supérieures à 20 mg / jour doivent être soigneusement pesées et, si nécessaire, effectuées avec soin (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Le rextat est généralement bien toléré; Les effets secondaires étaient généralement légers et temporaires.

études cliniques de phase III

Dans les essais cliniques contrôlés de phase III chez 613 patients traités par rextate, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour l'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique approfondie de l'étude sur la lovastatine [EXCEL]).

Une augmentation soutenue des transaminases sériques a été observée (voir AVERTISSEMENTS, Insuffisance hépatique). Environ 11% des patients ont connu une augmentation des taux de CK d'au moins deux fois la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Les valeurs correspondantes pour les couches de cholestyramine de l'agent témoin à 9%. Cela était dû à la fraction non cardiaque de CK. Parfois, une forte augmentation de CK a été signalée (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Évaluation clinique approfondie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)

Rextate a été comparé au placebo dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle et parallèle de 48 semaines chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Les expériences indésirables cliniques qui peuvent, probablement ou définitivement liées au médicament ont été rapportées dans ≥ 1% d'un groupe de traitement sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. L'incidence sur les médicaments et le placebo n'était en aucun cas statistiquement différente.

D'autres effets secondaires cliniques qui peuvent, probablement ou définitivement liés au médicament ont été rapportés chez 0,5 à 1,0% des patients d'un groupe traité par le médicament sont énumérés ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence des médicaments et du placebo n'était pas statistiquement différente. Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Gastro-intestinal: acide ouvert, bouche sèche, vomissements; Système musculo-squelettique: douleur aux jambes, douleur aux épaules, arthralgie; Système nerveux / psychiatrie: insomnie, paresthésie; Peau: alopécie, démangeaisons; Sens spéciaux: irritation oculaire.

Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) 4,6% des patients traités pendant 48 semaines au maximum ont été arrêtés en raison d'effets secondaires cliniques ou biologiques que l'examinateur a classés comme possibles, probables ou définitifs dans le cadre du traitement par rextate. La valeur de la fraude du groupe placebo 2,5%.

Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) avec 6 605 participants traités avec du rextate de 20 à 40 mg / jour (n = 3 304) ou un placebo (n = 3 301), le profil de sécurité et de tolérabilité du groupe traité avec du rextate était avec celui du groupe traité par placebo comparable pendant une médiane de 5, 1 an de suivi. Les effets indésirables rapportés dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à ceux d'EXCEL (voir EFFETS CÔTÉ, Évaluation clinique approfondie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)).

Thérapie d'accompagnement

Dans les essais cliniques contrôlés dans lesquels la lovastatine a été co-administrée avec la cholestyramine, aucun effet secondaire n'a été observé caractéristique de ce traitement simultané. Les effets secondaires survenus étaient limités à ceux précédemment rapportés avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été co-administrés avec la lovastatine lors d'essais cliniques contrôlés. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil à la thérapie à la lovastatine ne va pas de pair avec une réduction de LDL-C supérieure à celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans les essais cliniques non contrôlés, la plupart des patients qui ont développé une myopathie ont reçu un traitement simultané avec la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. Il faut être prudent lorsque d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine sont prescrites avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés à un traitement par la lovastatine.

Squelette: Crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgie.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante immunodéprimée associée à la statine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Neurologique : Dysfonctionnement de certains nerfs cérébraux (y compris changements de goût, troubles du mouvement extraoculaire, paralysie faciale), tremblements, étourdissements, paresthésie, neuropathie périphérique, parésie nerveuse périphérique, troubles mentaux, anxiété, insomnie, dépression.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas graves et réversibles après l'arrêt de la statine avec des temps variables jusqu'aux symptômes (1 jour à quelques années) et à la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Réactions d'hypersensibilité: un syndrome d'hypersensibilité évident a rarement été signalé, qui présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, Angioedème, syndrome érythémateux du lupus, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, Vascularite, purpura, Thrombocytopénie, Leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, Éosinophilie, arthrite, Arthralgie, Urticaire, Asthénie, Photosensibilité, Fièvre, Frissons, Rinçage, Être malade, Dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastro-intestinal: Pancréatite, hépatite, y compris hépatite chronique active, jaunisse cholestatique, changement hépatique graisseux; et rarement cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome; Anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Peau: Alopécie, prurit. Une variété de changements cutanés (par ex. des nodules, une décoloration, une sécheresse de la peau / des muqueuses, des changements dans les cheveux / les ongles) ont été rapportés.

Reproductif : Gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.

Oeil: progression des cataractes (nuage des lin), ophtalmoplégie.

Anomalies de laboratoire

augmentation des transaminases, de la phosphatase alcaline et du gamma; - glutamyltranspeptidase et bilirubine; dysfonction thyroïdienne.

Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez des adolescents garçons atteints d'héFH (n = 132) et un procès contrôlé de 24 semaines chez les filles, au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n = 54) ont été traités, était le profil de sécurité et de tolérabilité des groupes traités avec du rextate (10 à 40 mg par jour) généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les adolescents Patients et PRÉCAUTIONS, Utilisation pédiatrique).

Posologie chez les patients sous amiodarone

Chez les patients prenant de l'amiodarone en même temps que le rextate, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT, Autres interactions médicamenteuses).

Patients adolescents (10-17 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La plage de doses recommandée de lovastatine est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif thérapeutique recommandé (voir Lignes directrices du Panneau pédiatrique du NCEP₄, PHARMACOLOGIE CLINIQUE et INDICATIONS et DEMANDE). Les patients qui ont besoin d'une réduction de 20% ou plus de LDL-C pour atteindre leur objectif doivent commencer par un rextate de 20 mg / jour. Une dose initiale de 10 mg de lovastatine peut être envisagée pour les patients qui nécessitent des réductions mineures. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

Thérapie hypolipidémiante simultanée

Le rextate est efficace seul ou lorsqu'il est utilisé en concomitance avec des agents de séquestration de l'acide biliaire (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), les augmentations de dose supérieures à 20 mg / jour doivent être soigneusement pesées et, si nécessaire, effectuées avec soin (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

COMMENT LIVRÉ

Non. 8123 - Comprimés de Rextat 20 mg sont des comprimés bleus, octogonaux, code MSD 731 d'un côté et uni de l'autre. Ils sont livrés comme suit:

NDC 0002-0731-61 utiliser des bouteilles de 60.

Non. 8124 - Comprimés de Rextat 40 mg sont des comprimés verts et octogonaux, code MSD 732 d'un côté et uni de l'autre. Ils sont livrés comme suit:

NDC 0002-0732-61 utiliser des bouteilles de 60.

Stockage

Conserver à 20-25 ° C (68-77 ° F). Les comprimés de Rextat doivent être protégés de la lumière et stockés dans un récipient bien fermé et résistant à la lumière.

RÉFÉRENCES

₂ Classification de l'hyperlipoprotéinémie

₄ Programme national d'éducation sur le cholestérol (PCEN): Faits saillants du rapport du groupe d'experts sur le cholestérol sanguin chez les enfants et les adolescents. Diatrie. 89 (3): 495-501. 1992.

Par: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, États-Unis OU Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canada M8Z 2S6. Révisé: 10/2012

EFFETS CÔTÉ

Le rextat est généralement bien toléré; Les effets secondaires étaient généralement légers et temporaires.

études cliniques de phase III

Dans les essais cliniques contrôlés de phase III chez 613 patients traités par rextate, le profil d'expérience indésirable était similaire à celui indiqué ci-dessous pour l'étude EXCEL de 8 245 patients (voir Évaluation clinique approfondie de l'étude sur la lovastatine [EXCEL]).

Une augmentation soutenue des transaminases sériques a été observée (voir AVERTISSEMENTS, Insuffisance hépatique). Environ 11% des patients ont connu une augmentation des taux de CK d'au moins deux fois la valeur normale à une ou plusieurs reprises. Les valeurs correspondantes pour les couches de cholestyramine de l'agent témoin à 9%. Cela était dû à la fraction non cardiaque de CK. Parfois, une forte augmentation de CK a été signalée (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Évaluation clinique approfondie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)

Rextate a été comparé au placebo dans l'étude EXCEL randomisée, en double aveugle et parallèle de 48 semaines chez 8245 patients atteints d'hypercholestérolémie (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Les expériences indésirables cliniques qui peuvent, probablement ou définitivement liées au médicament ont été rapportées dans ≥ 1% d'un groupe de traitement sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. L'incidence sur les médicaments et le placebo n'était en aucun cas statistiquement différente.

D'autres effets secondaires cliniques qui peuvent, probablement ou définitivement liés au médicament ont été rapportés chez 0,5 à 1,0% des patients d'un groupe traité par le médicament sont énumérés ci-dessous. Dans tous ces cas, l'incidence des médicaments et du placebo n'était pas statistiquement différente. Corps dans son ensemble: douleur thoracique; Gastro-intestinal: acide ouvert, bouche sèche, vomissements; Système musculo-squelettique: douleur aux jambes, douleur aux épaules, arthralgie; Système nerveux / psychiatrie: insomnie, paresthésie; Peau: alopécie, démangeaisons; Sens spéciaux: irritation oculaire.

Dans l'étude EXCEL (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) 4,6% des patients traités pendant 48 semaines au maximum ont été arrêtés en raison d'effets secondaires cliniques ou biologiques que l'examinateur a classés comme possibles, probables ou définitifs dans le cadre du traitement par rextate. La valeur de la fraude du groupe placebo 2,5%.

Étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

Dans AFCAPS / TexCAPS (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques) avec 6 605 participants traités avec du rextate de 20 à 40 mg / jour (n = 3 304) ou un placebo (n = 3 301), le profil de sécurité et de tolérabilité du groupe traité avec du rextate était avec celui du groupe traité par placebo comparable pendant une médiane de 5, 1 an de suivi. Les effets indésirables rapportés dans AFCAPS / TexCAPS étaient similaires à ceux d'EXCEL (voir EFFETS CÔTÉ, Évaluation clinique approfondie de l'étude sur la lovastatine (EXCEL)).

Thérapie d'accompagnement

Dans les essais cliniques contrôlés dans lesquels la lovastatine a été co-administrée avec la cholestyramine, aucun effet secondaire n'a été observé caractéristique de ce traitement simultané. Les effets secondaires survenus étaient limités à ceux précédemment rapportés avec la lovastatine ou la cholestyramine. D'autres agents hypolipidémiants n'ont pas été co-administrés avec la lovastatine lors d'essais cliniques contrôlés. Les données préliminaires suggèrent que l'ajout de gemfibrozil à la thérapie à la lovastatine ne va pas de pair avec une réduction de LDL-C supérieure à celle obtenue avec la lovastatine seule. Dans les essais cliniques non contrôlés, la plupart des patients qui ont développé une myopathie ont reçu un traitement simultané avec la cyclosporine, le gemfibrozil ou la niacine (acide nicotinique). L'utilisation combinée de lovastatine avec la cyclosporine ou le gemfibrozil doit être évitée. Il faut être prudent lorsque d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine sont prescrites avec de la lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Les effets suivants ont été rapportés avec des médicaments de cette classe. Tous les effets énumérés ci-dessous n'ont pas nécessairement été associés à un traitement par la lovastatine.

Squelette: Crampes musculaires, myalgie, myopathie, rhabdomyolyse, arthralgie.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante immunodéprimée associée à la statine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Neurologique : Dysfonctionnement de certains nerfs cérébraux (y compris changements de goût, troubles du mouvement extraoculaire, paralysie faciale), tremblements, étourdissements, paresthésie, neuropathie périphérique, parésie nerveuse périphérique, troubles mentaux, anxiété, insomnie, dépression.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de troubles cognitifs (par ex. perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) liés à l'utilisation de la statine. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports ne sont généralement pas graves et réversibles après l'arrêt de la statine avec des temps variables jusqu'aux symptômes (1 jour à quelques années) et à la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Réactions d'hypersensibilité: un syndrome d'hypersensibilité évident a rarement été signalé, qui présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: anaphylaxie, Angioedème, syndrome érythémateux du lupus, polymyalgie rhumatica, dermatomyosite, Vascularite, purpura, Thrombocytopénie, Leucopénie, anémie hémolytique, ANA positif, Augmentation ESR, Éosinophilie, arthrite, Arthralgie, Urticaire, Asthénie, Photosensibilité, Fièvre, Frissons, Rinçage, Être malade, Dyspnée, nécrolyse épidermique toxique, Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastro-intestinal: Pancréatite, hépatite, y compris hépatite chronique active, jaunisse cholestatique, changement hépatique graisseux; et rarement cirrhose, nécrose hépatique fulminante et hépatome; Anorexie, vomissements, insuffisance hépatique fatale et non fatale.

Peau: Alopécie, prurit. Une variété de changements cutanés (par ex. des nodules, une décoloration, une sécheresse de la peau / des muqueuses, des changements dans les cheveux / les ongles) ont été rapportés.

Reproductif : Gynécomastie, perte de libido, dysfonction érectile.

Oeil: progression des cataractes (nuage des lin), ophtalmoplégie.

Anomalies de laboratoire

augmentation des transaminases, de la phosphatase alcaline et du gamma; - glutamyltranspeptidase et bilirubine; dysfonction thyroïdienne.

Patients adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée de 48 semaines chez des adolescents garçons atteints d'héFH (n = 132) et un procès contrôlé de 24 semaines chez les filles, au moins 1 an après la ménarche avec heFH (n = 54) ont été traités, était le profil de sécurité et de tolérabilité des groupes traités avec du rextate (10 à 40 mg par jour) généralement similaire à celui des groupes traités par placebo (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques chez les adolescents Patients et PRÉCAUTIONS, Utilisation pédiatrique).

Interactions avec les MÉDICAMENTS

Interactions CYP3A4

La lovastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a aucune activité inhibitrice du CYP3A4; par conséquent, il ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone et érythromycine) et le jus de pamplemousse augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la lovastatine. (Voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants qui seuls peuvent provoquer une myopathie

Le risque de myopathie est également augmenté par les médicaments hypolipidémiants suivants, qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais peuvent provoquer une myopathie s'ils sont administrés seuls.

voir AVERTISSEMENT, myopathie / rhabdomyolyse.

Gemfibrozil

Autres fibrates

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour)

Autres interactions médicamenteuses

Cyclosporine: le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Danazol, Diltiazem, Dronedaron ou Verapamil: le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de danazol, diltiazem, dronédaron ou vérapamil, en particulier à des doses plus élevées de lovastatine (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse; PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique / b>).

Amiodarone: le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté si l'amiodarone est utilisée en même temps qu'un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (voir AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse).

Anticoagulants coumarins: Aucun effet sur le temps de prothrombine n'a été trouvé dans une petite étude clinique dans laquelle la lovastatine a été administrée à des patients traités par la warfarine. Cependant, il a été constaté qu'un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase fait augmenter le temps de prothrombine de moins de deux secondes chez des volontaires sains qui ont reçu de faibles doses de warfarine. De plus, des saignements et / ou une augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés chez certains patients prenant des anticoagulants à la coumarine en même temps que la lovastatine. Il est recommandé que les patients prenant des anticoagulants déterminent le temps de prothrombine avant le début de la lovastatine et souvent suffisamment pendant le traitement précoce pour s'assurer qu'il n'y a pas de changement significatif dans l'apparence du temps de prothrombine. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles normalement recommandés pour les patients atteints d'anticoagulants de coumarine. Si la dose de lovastatine est modifiée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la lovastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des changements dans le temps de prothrombine chez les patients qui n'ont pas de revenus anticoagulants.

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec une utilisation concomitante de lovastatine avec de la colchicine. Veuillez vous référer AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse.

Ranolazine: le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Veuillez vous référer AVERTISSEMENTS, Myopathie / rhabdomyolyse.

Propranolol: chez les sujets normaux, il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative avec l'administration simultanée de doses uniques de lovastatine et de propranolol.

Digoxine: l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.

Agents hypoglycémiques oraux: Il n'y a eu aucune interaction médicamenteuse avec le glipizide ou le chlorpropamide dans les études pharmacocinétiques du rextate chez les diabétiques hypercholestérolémiques non insulino-dépendants (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Études cliniques).

Fonction endocrinienne

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris le rextate, ont signalé une augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol et peuvent donc théoriquement émousser la production de stéroïdes surrénaux et / ou gonadiques. Les résultats des études cliniques avec des médicaments de cette classe étaient incompatibles en ce qui concerne les effets des médicaments sur les niveaux de stéroïdes basaux et de réserve. Cependant, des études cliniques ont montré que la lovastatine ne réduit pas la concentration plasmatique basale de cortisol ou affecte la réserve surrénale et ne réduit pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Il a été démontré qu'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase réduit la réponse plasmatique à la testostérone au HCG. Dans la même étude, la réponse moyenne à la testostérone au HCG après un traitement par lovastatine à 40 mg par jour a été légèrement mais pas significativement réduite pendant 16 semaines chez 21 hommes. Les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés chez un nombre suffisant de patients masculins. Les effets, le cas échéant, sur l'axe hypophygonadique chez les femmes préménopausées sont inconnus. Les patients traités par la lovastatine et développant des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent être évalués de manière adéquate. Des précautions doivent également être prises lorsque les patients recevant d'autres médicaments reçoivent un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou d'autres moyens de réduire le cholestérol (par ex., Spironolactone, cimétidine), qui peut réduire le niveau ou l'activité des hormones stéroïdes endogènes.

Toxicité du SNC

La lovastatine a produit une dégénérescence dose-dépendante du nerf optique (Dégénérescence wallérienne des fibres rétinogènes) chez les chiens cliniquement normaux à partir de 60 mg / kg / jour, une dose qui a produit des taux plasmatiques moyens de dicament qui étaient environ 30 fois supérieurs au niveau moyen de médicament chez l'homme, qui a pris la dose recommandée la plus élevée (mesuré par l'enzyme totale). Une dégénérescence walléribulocochléaire et une chromatolyse des cellules gangliènes rétiniennes ont également été observées chez les chiens traités à 180 mg / kg / jour pendant 14 semaines, une dose conduisant à un taux plasmatique moyen de médicament (Cmax) similaire à celui avec la dose de 60 mg / kg / jour a été observée.

Lésions vasculaires du SNC, caractérisé par des saignements et un œdème périvasculaires, infiltration de cellules mononucléaires dans les espaces périvasculaires, dépôts de fibrine périvasculaire et nécrose de petits vaisseaux, ont été observés chez les chiens, traité avec de la lovastatine à une dose de 180 mg / kg / jour, une dose, le taux plasmatique de médicament (Cmax) généré, qui étaient environ 30 fois plus élevées que les valeurs moyennes chez l'homme, qui a pris 80 mg / jour.

Des lésions vasculaires similaires du nerf optique et du SNC ont été observées dans d'autres médicaments de cette classe.

Des cataractes ont été observées chez les chiens traités avec 180 mg / kg / jour pendant 11 et 28 semaines et 60 mg / kg / jour pendant 1 an.

AVERTISSEMENTS

Myopathie / rhabdomyolyse

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la lovastatine provoque parfois une myopathie, qui se manifeste par des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatinkinase (CK) au-dessus de dix fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN). La myopathie a parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë à la suite de la myoglobinurie, et de rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par une activité inhibitrice élevée de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.

Comme pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une étude clinique (EXCEL) dans laquelle les patients ont été étroitement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, il y a eu un cas de myopathie chez 4933 patients qui ont été randomisés pour lovastatine 20-40 mg par jour pendant 48 semaines et 4 randomisés à 80 chez 1649 patients mg par jour.

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune associée à la statine. L'IMNM se caractérise par: une faiblesse musculaire proximale et une augmentation de la créatinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement à la statine; biopsie musculaire avec myopathie nécrosante sans inflammation significative; Amélioration avec les immunosuppresseurs.

Tous les patients, qui commencent le traitement par rextate ou dont la dose de rextate est augmentée, doit être informé et interrogé sur le risque de myopathie, douleur musculaire inexpliquée, - Signalez immédiatement la sensibilité ou la faiblesse, surtout si vous êtes accompagné de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après le sevrage du rextate. Le traitement par Rextat doit être interrompu immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les élévations de la ck ont été résolus si le traitement est arrêté immédiatement. Des déterminations périodiques de CK peuvent être envisagées chez les patients qui commencent ou augmentent la dose de traitement par rextate, mais il n'y a aucune certitude qu'une telle surveillance préviendra la myopathie.

De nombreux patients qui ont développé une rhabdomyolyse pendant le traitement par la lovastatine avaient généralement des antécédents médicaux compliqués, y compris une insuffisance rénale, à la suite d'un diabète sucré à long terme. Ces patients doivent être surveillés de plus près. Le traitement par Rextat doit être interrompu en cas d'augmentation significative des taux de CPK ou de diagnostic ou de suspicion de myopathie. Le traitement par Rextat doit également être temporairement interrompu chez les patients atteints d'une maladie aiguë ou grave prédisposée au développement d'une insuffisance rénale après rhabdomyolyse, par ex., septicémie; Hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; déséquilibre métabolique, endocrinien ou électrolytique sévère; ou épilepsie non contrôlée.

le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de lovastatine avec les éléments suivants:

Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Comme plusieurs autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la lovastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certains médicaments qui inhibent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de lovastatine et augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole, du voriconazole, des antibiotiques macrolides érythromycine et clarithromycine, de l'antibiotique kétolide télithromycine, des inhibiteurs de la protéase du VIH, du bocéprévir, du télaprévir ou de la néfazodone antidépressive. La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la lovastatine doit être suspendu pendant le traitement (voir CONTRAINDICATIONS; PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Gemfibrozil: l'utilisation combinée de lovastatine avec le gemfibrozil doit être évitée.

Autres médicaments hypolipidémiants (autres fibrates ou ≥ 1 g / jour de niacine): Il faut être prudent lors de la prescription d'autres fibrates ou doses hypolipidémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine avec la lovastatine, car ces médicaments peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. L'utilisation de nouveaux changements dans les niveaux de lipides par l'utilisation combinée de lovastatine avec d'autres fibrates ou niacine doit être soigneusement mise en balance avec les risques potentiels de ces combinaisons.

Cyclosporine: l'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.

Danazol, diltiazem, dronédaron ou vérapamil avec des doses plus élevées de lovastatine: la dose de lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant du médicament danazol, diltiazem, dronédaron ou vérapamil. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol, du diltiazem, du dronédaron ou du vérapamil doivent être soigneusement pris en compte par rapport aux risques de ces combinaisons.

Amiodarone: la dose de lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un médicament à l'amiodarone. L'utilisation combinée de lovastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec de l'amiodarone doit être évitée, sauf si l'utilisation clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Le risque de myopathie / rhabdomyolyse augmente lorsque l'amiodarone est utilisée en même temps que des doses plus élevées d'un membre étroitement lié de la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Colchicine: Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec une utilisation concomitante de lovastatine avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de lovastatine avec de la colchicine (voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT ).

Ranolazine: le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. L'ajustement posologique de la lovastatine peut être envisagé lors de la co-administration avec la ranolazine.

Les recommandations sur la prescription de substances d'interaction sont résumées dans le tableau VII (voir également PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique; PRÉCAUTIONS : Interactions avec les MÉDICAMENTS; DOSAGE et ADMINISTRATION).

Tableau VII: Interactions médicamenteuses liées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse