Krystexxa

Formes posologiques et forces

KRYSTEXXA est une solution limpide, incolore et stérile de 8 mg / ml de pegloticase dans une dose unique de 2 ml flacon, exprimé en quantités de protéine d'uricase. KRYSTEXXA doit être dilué avant utilisation.

Stockage et manutention

KRYSTEXXA est fourni sous forme de solution stérile limpide et incolore dans une solution saline tamponnée au phosphate pour perfusion intraveineuse après dilution. KRYSTEXXA est fourni dans un flacon en verre unidose de 2 ml avec un téflon^® bouchon d'injection en caoutchouc enduit (sans latex) pour délivrer KRYSTEXXA sous forme de 8 mg de protéine d'uricase en 1 ml de volume.

Avant la préparation à l'utilisation, KRYSTEXXA doit être stocké dans la boîte et maintenu à tout moment en réfrigération entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F). Protéger de la lumière. Ne pas secouer ni congeler.

Ne pas utiliser au-delà de la date d'expiration estampillée.

NDC# 75987-080-10

Fabriqué par: Horizon Pharma Rheumatology LLC, Lake Forest, IL 60045. Révisé: juillet 2018

KRYSTEXXA^® (pégloticase) est une enzyme spécifique à l'acide urique PEGylé indiquée pour le traitement de goutte chronique chez les patients adultes réfractaire à la thérapie conventionnelle.

La goutte réfractaire à la thérapie conventionnelle se produit chez les patients qui n'ont pas normalisé l'urique sérique acide et dont les signes et symptômes sont insuffisamment contrôlés avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase à la dose maximale médicalement appropriée ou pour laquelle ces médicaments sont contre-indiqués.

Limitations d'utilisation importantes

KRYSTEXXA n'est pas recommandé pour le traitement de l'hyperuricémie asymptomatique.

Posologie

La dose et le régime recommandés de KRYSTEXXA pour les patients adultes sont de 8 mg (protéine d'uricase) administré en perfusion intraveineuse toutes les deux semaines.

La durée de traitement optimale avec KRYSTEXXA n'a pas été établie.

Préparation

Inspectez visuellement KRYSTEXXA pour détecter les particules et la décoloration avant administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. N'utilisez pas de flacons si l'un ou l'autre est présent.

Utilisez une technique aseptique appropriée. Prélever 1 ml de KRYSTEXXA du flacon dans un stérile seringue. Jeter toute portion inutilisée de produit restant dans le flacon de 2 ml. Injectez en un seul 250 sac mL d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP ou injection de chlorure de sodium à 0,45%, USP pour perfusion intraveineuse. Ne pas mélanger ou diluer avec d'autres médicaments.

Inversez la poche de perfusion contenant la solution diluée de KRYSTEXXA plusieurs fois pour vous assurer mélange approfondi. Ne secouez pas.

KRYSTEXXA dilué dans des poches de perfusion est stable pendant 4 heures entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) et dans la pièce température (20 ° à 25 ° C, 68 ° à 77 ° F). Cependant, il est recommandé de stocker des solutions diluées sous réfrigération, non congelé, protégé de la lumière et utilisé dans les 4 heures suivant la dilution.

Avant administration, laissez la solution diluée de KRYSTEXXA atteindre la température ambiante. KRYSTEXXA dans un flacon ou dans un liquide de perfusion intraveineux ne doit jamais être soumis à une perfusion artificielle chauffage (par ex., eau chaude, micro-ondes).

Administration

Ne pas administrer comme une poussée ou un bolus intraveineux

Il est recommandé qu'avant de commencer, les patients KRYSTEXXA arrêtent l'abaissement de l'urate par voie orale médicaments et ne pas instituer de thérapie avec des agents hypertrophiants oraux pendant que les patients sont allumés Thérapie KRYSTEXXA.

Surveillance de la thérapie: le risque d'anaphylaxie et de réactions à la perfusion est plus élevé chez les patients qui en ont réponse thérapeutique perdue. Surveillez les taux d'acide urique sérique avant les perfusions et considérez arrêt du traitement si les niveaux augmentent à plus de 6 mg / dL, en particulier lorsque 2 niveaux consécutifs plus de 6 mg / dL sont observés.

Le mélange KRYSTEXXA ne doit être administré qu'en perfusion intraveineuse sur pas moins de 120 minutes via alimentation par gravité, pompe à seringue ou pompe à perfusion.

Les patients doivent recevoir des médicaments pré-infusion (par ex., antihistaminiques, corticostéroïdes), pour minimiser le risque d'anaphylaxie et de réactions à la perfusion. Administrer KRYSTEXXA dans un cadre de soins de santé et par des prestataires de soins de santé prêts à gérer l'anaphylaxie et les réactions à la perfusion, et à observer les patients pendant une période appropriée après l'administration.

Si une réaction de perfusion se produit pendant l'administration de KRYSTEXXA, la perfusion peut l'être ralenti ou arrêté et redémarré à un rythme plus lent, à la discrétion du médecin. Depuis la perfusion des réactions peuvent survenir après la fin de la perfusion, observation des patients pendant environ une heure la post-infusion doit être envisagée.

Carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Anaphylaxis

During pre-marketing controlled clinical trials, anaphylaxis was reported with a frequency of 6.5% of patients treated with KRYSTEXXA every 2 weeks, compared to none with placebo. Manifestations included wheezing, peri-oral or lingual edema, or hemodynamic instability, with or without rash or urticaria. Cases occurred in patients being pre-treated with one or more doses of an oral antihistamine, an intravenous corticosteroid and/or acetaminophen. This pre-treatment may have blunted or obscured symptoms or signs of anaphylaxis and therefore the reported frequency may be an underestimate.

KRYSTEXXA should be administered in a healthcare setting by healthcare providers prepared to manage anaphylaxis. Patients should be pre-treated with antihistamines and corticosteroids. Anaphylaxis may occur with any infusion, including a first infusion, and generally manifests within 2 hours of the infusion. However, delayed type hypersensitivity reactions have also been reported. Patients should be closely monitored for an appropriate period of time for anaphylaxis after administration of KRYSTEXXA. Patients should be informed of the symptoms and signs of anaphylaxis and instructed to seek immediate medical care should anaphylaxis occur after discharge from the healthcare setting.

The risk of anaphylaxis is higher in patients whose uric acid level increases to above 6 mg/dL, particularly when 2 consecutive levels above 6 mg/dL are observed. Monitor serum uric acid levels prior to infusions and consider discontinuing treatment if levels increase to above 6 mg/dL. Because of the possibility that concomitant use of oral urate-lowering therapy and KRYSTEXXA may potentially blunt the rise of serum uric acid levels, it is recommended that before starting KRYSTEXXA patients discontinue oral urate-lowering medications and not institute therapy with oral urate-lowering agents while taking KRYSTEXXA.

Infusion Reactions

During pre-marketing controlled clinical trials, infusion reactions were reported in 26% of patients treated with KRYSTEXXA 8 mg every 2 weeks, and 41% of patients treated with KRYSTEXXA 8 mg every 4 weeks, compared to 5% of patients treated with placebo. These infusion reactions occurred in patients being pre-treated with an oral antihistamine, intravenous corticosteroid and/or acetaminophen. This pre-treatment may have blunted or obscured symptoms or signs of infusion reactions and therefore the reported frequency may be an underestimate.

KRYSTEXXA should be administered in a healthcare setting by healthcare providers prepared to manage infusion reactions. Patients should be pre-treated with antihistamines and corticosteroids. KRYSTEXXA should be infused slowly over no less than 120 minutes. In the event of an infusion reaction, the infusion should be slowed, or stopped and restarted at a slower rate.

The risk of infusion reaction is higher in patients whose uric acid level increases to above 6 mg/dL, particularly when 2 consecutive levels above 6 mg/dL are observed. Monitor serum uric acid levels prior to infusions and consider discontinuing treatment if levels increase to above 6 mg/dL. Because of the possibility that concomitant use of oral urate-lowering therapy and KRYSTEXXA may potentially blunt the rise of serum uric acid levels, it is recommended that before starting KRYSTEXXA patients discontinue oral urate-lowering medications and not institute therapy with oral urate-lowering agents while taking KRYSTEXXA.

G6PD Deficiency Associated Hemolysis And Methemoglobinemia

Life threatening hemolytic reactions and methemoglobinemia have been reported with KRYSTEXXA in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. Because of the risk of hemolysis and methemoglobinemia, do not administer KRYSTEXXA to patients with G6PD deficiency. Screen patients at risk for G6PD deficiency prior to starting KRYSTEXXA. For example, patients of African, Mediterranean (including Southern European and Middle Eastern), and Southern Asian ancestry are at increased risk for G6PD deficiency.

Gout Flares

Gout flares may occur after initiation of KRYSTEXXA. An increase in gout flares is frequently observed upon initiation of anti-hyperuricemic therapy, due to changing serum uric acid levels resulting in mobilization of urate from tissue deposits. Gout flare prophylaxis with a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) or colchicine is recommended starting at least 1 week before initiation of KRYSTEXXA therapy and lasting at least 6 months, unless medically contraindicated or not tolerated. KRYSTEXXA does not need to be discontinued because of a gout flare. The gout flare should be managed concurrently as appropriate for the individual patient.

Congestive Heart Failure

KRYSTEXXA has not been formally studied in patients with congestive heart failure, but some patients in the clinical trials experienced exacerbation. Exercise caution when using KRYSTEXXA in patients who have congestive heart failure and monitor patients closely following infusion.

Re-treatment With KRYSTEXXA

No controlled trial data are available on the safety and efficacy of re-treatment with KRYSTEXXA after stopping treatment for longer than 4 weeks. Due to the immunogenicity of KRYSTEXXA, patients receiving re-treatment may be at increased risk of anaphylaxis and infusion reactions. Therefore, patients receiving re-treatment after a drug-free interval should be monitored carefully.

Patient Counseling Information

See Medication Guide

General Information

Provide and instruct patients to read the accompanying Medication Guide before starting treatment and before each subsequent treatment.

Anaphylaxis And Infusion Reactions

• Anaphylaxis and infusion reactions can occur at any infusion while on therapy. Counsel patients on the importance of adhering to any prescribed medications to help prevent or lessen the severity of these reactions.
• Educate patients on the signs and symptoms of anaphylaxis, including wheezing, peri-oral or lingual edema, hemodynamic instability, and rash or urticaria.
• Educate patients on the most common signs and symptoms of an infusion reaction, including urticaria (skin rash), erythema (redness of the skin), dyspnea (difficulty breathing), flushing, chest discomfort, chest pain, and rash.
• Advise patients to seek medical care immediately if they experience any symptoms of an allergic reaction during or at any time after the infusion of KRYSTEXXA.
• Advise patients to discontinue any oral urate-lowering agents before starting on KRYSTEXXA and not to take any oral urate-lowering agents while on KRYSTEXXA.

Glucose-6-phosphate Dehydrogenase (G6PD) Deficiency

Inform patients not to take KRYSTEXXA if they have a condition known as G6PD deficiency. Explain to patients that G6PD deficiency is more frequently found in individuals of African, Mediterranean, or Southern Asian ancestry and that they may be tested to determine if they have G6PD deficiency, unless already known.

Gout Flares

Explain to patients that gout flares may initially increase when starting treatment with KRYSTEXXA, and that medications to help reduce flares may need to be taken regularly for the first few months after KRYSTEXXA is started. Advise patients that they should not stop KRYSTEXXA therapy if they have a flare.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Long-term animal studies have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of pegloticase.

The genotoxic potential of pegloticase has not been evaluated.

There was no evidence of impairment on fertility at pegloticase doses up to 40 mg/kg (approximately 50 times the MRHD on mg/m² basis) every other day in rats.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

There are no adequate and well-controlled studies of KRYSTEXXA in pregnant women. KRYSTEXXA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Pegloticase was not teratogenic in rats and rabbits at approximately 50 and 75 times the maximum recommended human dose (MRHD), respectively (on a mg/m² basis at maternal doses up to 40 and 30 mg/kg twice weekly, in rats and rabbits, respectively). Statistically significant decreases in mean fetal and pup body weights were observed at approximately 50 and 75 times the MRHD respectively (on a mg/m² basis at maternal doses up to 40 and 30 mg/kg every other day, in rats and rabbits, respectively). No effects on mean fetal body weights were observed at approximately 10 and 25 times the MRHD in rats and rabbits, respectively (on a mg/m² basis at maternal doses up to 10 mg/kg twice weekly in both species).

Nursing Mothers

It is not known whether this drug is excreted in human milk. Therefore KRYSTEXXA should not be used when breastfeeding unless the clear benefit to the mother can overcome the unknown risk to the newborn/infant.

Pediatric Use

The safety and effectiveness of KRYSTEXXA in pediatric patients less than 18 years of age have not been established.

Geriatric Use

Of the total number of patients treated with KRYSTEXXA 8 mg every 2 weeks in the controlled studies, 34% (29 of 85) were 65 years of age and older and 12% (10 of 85) were 75 years of age and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between older and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dose adjustment is needed for patients 65 years of age and older.

Renal Impairment

No dose adjustment is required for patients with renal impairment. A total of 32% (27 of 85) of patients treated with KRYSTEXXA 8 mg every 2 weeks had a creatinine clearance of ≤62.5 mL/min. No overall differences in efficacy were observed.

SIDE EFFECTS

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Anaphylaxis
• Infusion Reactions
• G6PD Deficiency Associated Hemolysis and Methemoglobinemia
• Gout Flares
• Congestive Heart Failure

Clinical Trials Experience

The data described below reflect exposure to KRYSTEXXA in patients with chronic gout refractory to conventional therapy in two replicate randomized, placebo-controlled, double-blind 6-month clinical trials: 85 patients were treated with KRYSTEXXA 8 mg every 2 weeks; 84 patients were treated with KRYSTEXXA 8 mg every 4 weeks; and 43 patients were treated with placebo. These patients were between the ages of 23 and 89 years (average 55 years); 173 patients were male and 39 were female; and 143 patients were White/Caucasian, 27 were Black/African American, 24 were Hispanic/Latino and 18 were all other ethnicities. Common co-morbid conditions among the enrolled patients included hypertension (72%), dyslipidemia (49%), chronic kidney disease (28%), diabetes (24%), coronary artery disease (18%), arrhythmia (16%), and cardiac failure/left ventricular dysfunction (12%).

Because clinical studies are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug, and may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice.

The most commonly reported adverse reactions that occurred in greater than or equal to 5% of patients treated with KRYSTEXXA 8 mg every 2 weeks are provided in Table 1.

Table 1. Adverse Reactions Occurring in 5% or More of Patients Treated with KRYSTEXXA Compared to Placebo

Immunogenicity

Anti-pegloticase antibodies developed in 92% of patients treated with KRYSTEXXA every 2 weeks, and 28% for placebo. Anti-PEG antibodies were also detected in 42% of patients treated with KRYSTEXXA. High anti-pegloticase antibody titer was associated with a failure to maintain pegloticase-induced normalization of uric acid. The impact of anti-PEG antibodies on patients’ responses to other PEG-containing therapeutics is unknown.

There was a higher incidence of infusion reactions in patients with high anti-pegloticase antibody titer: 53% (16 of 30) in the KRYSTEXXA every 2 weeks group compared to 6% in patients who had undetectable or low antibody titers.

As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity. The observed incidence of antibody positivity in an assay is highly dependent on several factors including assay sensitivity and specificity and assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, the comparison of the incidence of antibodies to pegloticase with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of KRYSTEXXA. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship.

General disorders and administration site conditions: asthenia, malaise, peripheral swelling

DRUG INTERACTIONS

No studies of interactions of KRYSTEXXA with other drugs have been conducted.

Because anti-pegloticase antibodies appear to bind to the PEG portion of the drug, there may be potential for binding with other PEGylated products. The impact of anti-PEG antibodies on patients’ responses to other PEG-containing therapeutics is unknown.

Catégorie de grossesse C

Il n'y en a pas de adéquate et études bien contrôlées de KRYSTEXXA chez la femme enceinte. KRYSTEXXA devrait l'être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel justifie le potentiel risque pour le fœtus.

La pegloticase n'était pas tératogène chez le rat et le lapin environ 50 et 75 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) respectivement (en mg / m² à des doses maternelles allant jusqu'à 40 et 30 mg / kg deux fois hebdomadaire, chez le rat et le lapin, respectivement). Diminue statistiquement significative dans le poids moyen du corps fœtal et des petits ont été observés à environ 50 et 75 multiplié par le MRHD respectivement (en mg / m² à des doses maternelles allant jusqu'à 40 et 30 mg / kg tous les deux jours, chez le rat et le lapin, respectivement). Aucun effet sur la moyenne des poids corporels fœtaux ont été observés à environ 10 et 25 fois le MRHD rats et lapins, respectivement (en mg / m² à des doses maternelles allant jusqu'à 10 mg / kg deux fois par semaine chez les deux espèces).

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Anaphylaxie
• Réactions de perfusion
• Hémolyse et méthémoglobinémie associées à une carence G6PD
• Fusées de goutte
• Insuffisance cardiaque congestive

Expérience des essais cliniques

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à KRYSTEXXA chez les patients atteints de goutte chronique réfractaire à thérapie conventionnelle en deux répétitions cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle sur 6 mois essais: 85 patients ont été traités avec KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines; 84 patients ont été traités avec KRYSTEXXA 8 mg toutes les 4 semaines; et 43 patients ont été traités par placebo. Ces patients l'étaient entre 23 et 89 ans (moyenne 55 ans); 173 patients étaient des hommes et 39 étaient des femmes; et 143 patients étaient blancs / caucasiens, 27 étaient noirs / afro-américains, 24 hispaniques / latinos et 18 étaient toutes d'autres ethnies. Conditions de comorbide courantes chez les patients inscrits inclus hypertension (72%), dyslipidémie (49%), maladie rénale chronique (28%), diabète (24%), artère coronaire maladie (18%), arythmie (16%) et insuffisance cardiaque / dysfonction ventriculaire gauche (12%).

Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables et contrôlées, réaction indésirable les taux observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques de un autre médicament et peut ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés survenus chez plus de 5% des patients ou égaux traités avec KRYSTEXXA 8 mg toutes les 2 semaines sont fournis dans le tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables survenant chez 5% ou plus des patients traités par KRYSTEXXA Comparé à Placebo

Immunogénicité

Des anticorps anti-pégloticase se sont développés chez 92% des patients traités par KRYSTEXXA toutes les 2 semaines et 28% pour le placebo. Des anticorps anti-PEG ont également été détectés chez 42% des patients traités KRYSTEXXA. Un titre d'anticorps anti-pégloticase élevé a été associé à un échec de maintien normalisation induite par la pegloticase de l'acide urique. L’impact des anticorps anti-PEG sur les patients » les réponses à d'autres thérapies contenant du PEG sont inconnues.

Il y avait une incidence plus élevée de réactions à la perfusion chez les patients présentant un anticorps anti-pégloticase élevé titre: 53% (16 sur 30) dans le groupe KRYSTEXXA toutes les 2 semaines contre 6% chez les patients titres d'anticorps indétectables ou faibles.

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. L'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test dépend fortement de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité au test et spécificité et méthodologie de test, manipulation des échantillons, calendrier de collecte des échantillons, concomitant médicaments et maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence de les anticorps contre la pegloticase avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peuvent être trompeurs.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de KRYSTEXXA Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, ce n'est pas toujours le cas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, malaise, gonflement périphérique

Aucun rapport de surdosage avec KRYSTEXXA n'a été signalé. La dose maximale qui a été administrée en une seule intraveineuse la dose est de 12 mg sous forme de protéine d'uricase.

Les patients suspectés de recevoir une surdose doivent l'être les mesures de soutien générales devraient être prises car aucune mesure spécifique antidote a été identifié.

Environ 24 heures après la première dose de KRYSTEXXA, les taux plasmatiques moyens d'acide urique pour les sujets des groupes KRYSTEXXA, 0,7 mg / dL pour le KRYSTEXXA 8 mg tous les 2 groupe de semaines. En comparaison, le taux moyen d'acide urique plasmatique pour le groupe placebo était de 8,2 mg / dL

Dans un essai à dose unique, à dose variable, après des perfusions intraveineuses d'une heure de 0,5, 1, 2, 4, 8 ou 12 mg de pegloticase chez 24 patients atteints de goutte symptomatique (n = 4 sujets / groupe de dose), urique plasmatique l'acide a diminué avec l'augmentation de la dose ou des concentrations de pegloticase. La durée de suppression de l'acide urique plasmatique semble être associé positivement à la dose de pegloticase. Diminution soutenue de l'acide urique plasmatique en dessous de la concentration de solubilité de 6 mg / dL pendant plus de 300 heures était observé avec des doses de 8 mg et 12 mg.

Les taux de pegloticase ont été déterminés dans le sérum sur la base des mesures de l'activité enzymatique de l'uricase.

Absorption

Après des perfusions intraveineuses uniques de 0,5 mg à 12 mg de pegloticase chez 23 patients atteints goutte symptomatique, les concentrations sériques maximales de pegloticase ont augmenté proportionnellement à la dose administrée. L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le sexe, le poids et la clairance de la créatinine n'a pas influencé la pharmacocinétique de la pegloticase.

Distribution

Covariables importantes incluses dans le modèle de détermination du dégagement et du volume de distribution se sont révélés être la surface corporelle et les anticorps anti-pégloticase.