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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.04.2022
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prévention des complications atérotrombotiques chez les patients adultes atteints d'infarctus du myocarde (de quelques jours à 35 jours), d'un AVC ischémique (de 7 jours à 6 mois) ou diagnostiqué avec une maladie d'occlusion artérielle périphérique ;
prévention des complications atérotrombotiques chez les patients adultes atteints du syndrome coronarien aigu:
- sans soulever le segment ST (angor instable pectoris ou infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui ont subi une stentation avec intervention coronarienne transdermique, en association avec de l'acide acétylsalicylique;
- avec l'augmentation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) dans le traitement médicamenteux et la possibilité d'une thérapie thrombolytique, en association avec l'acide acétylsalicylique ;
prévention des complications atérotrombotiques et thromboemboliques, y compris les accidents vasculaires cérébraux, pendant la fibrillation auriculaire (arythmie vacillante). Les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire (arythmies vacillantes), qui présentent au moins un facteur de risque de développement de complications vasculaires, ne peuvent pas prendre d'anticoagulants indirects et présentent un faible risque de saignement (en association avec l'acide acétylsalicylique).
Prévention secondaire des complications atérotrombotiques (en association avec l'ASK) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu:
- syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angor instable pectoris / infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui devraient recevoir des médicaments et les patients dont l'intervention coronarienne transdermique (avec ou sans sténium) ou pontage aorocoronarien ( AKSH) . La prise de clopidograll a réduit la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'AVC, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'AVC, l'ischémie réfractaire;
- infarctus aigu du myocarde avec montée du segment ST. La prise de clopidogrhée a réduit la mortalité de toute cause, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort, l'infarctus du myocarde répété ou l'AVC.
Adultes
À l'intérieurindépendamment de manger.
Infarctus du myocarde (IM), AVC ischémique (II) et maladie d'occlusion diagnostiquée des artères périphériques. Le médicament est pris 75 mg une fois par jour.
Chez les patients atteints de GI, le traitement peut commencer des premiers jours au 35e jour après la GI et chez les patients atteints d'IA - de 7 jours à 6 mois après l'IA
Syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angine de poitrine instable ou IM sans tarte Q). Le traitement par le médicament commence par une seule dose de charge - 300 mg, puis - 75 mg une fois par jour (en association avec l'acide acétylsalicylique (ASK) à des doses de 75–325 mg / jour). Étant donné que l'utilisation de doses plus élevées d'ASC est associée à une augmentation du risque de saignement, la dose d'ASC recommandée ne doit pas dépasser 100 mg. La durée optimale du traitement n'est pas officiellement déterminée. Les résultats des études cliniques confirment l'opportunité de prendre le médicament jusqu'à 12 mois après le développement du syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST .
Syndrome coronarien aigu avec augmentation du segment ST (IM aigu). Le médicament doit être pris 75 mg une fois par jour avec une dose initiale de charge unique de 300 mg en association avec de l'ASK et des plaquettes (ou sans thrombolittique). Le traitement combiné commence le plus tôt possible après l'apparition des symptômes et se poursuit pendant au moins 4 semaines. L'efficacité de l'utilisation d'une thérapie combinée avec le clopidogr et l'ASK dans cet affichage n'a pas été étudiée depuis plus de 4 semaines.
Fibrillation percutante. Afin de prévenir les complications thrombotiques et thromboemboliques, le médicament doit être pris 75 mg 1 fois par jour en association avec la prise de 75 à 100 mg ASK / jour.
Passer la réception de la prochaine dose. Si moins de 12 heures après avoir passé la dose suivante du médicament, prenez immédiatement la dose oubliée, puis prenez ce qui suit en temps normal.
Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'admission de la prochaine dose du médicament, le patient doit prendre la suivante à des moments normaux. Ne prenez pas de dose double.
Patients génétiquement déterminés par une diminution de la fonction de l'isopurmium CYP2C19. La faible activité du CYP2C19 est associée à une diminution de l'action anti-agressive du clopidogrul. Le mode d'utilisation de doses plus élevées (600 mg - la dose de charge, puis 150 mg / jour par jour) chez les patients à faible activité des isopermes thermiques de l'isopiropie du CYP2C19 augmente l'effet anti-agressif de la clopidogrhée. Actuellement, les essais cliniques qui prennent en compte les résultats cliniques n'ont pas établi le schéma posologique optimal pour ces patients.
Groupes de patients spéciaux
Âge des personnes âgées. Chez les patientes de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrul doit commencer sans prendre de dose mammaire.
Enfants. Il n'y a aucune expérience avec le médicament chez les enfants.
Violation de la fonction hépatique. L'expérience clinique avec le clopidogrul chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité modérée est très limitée, il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation du médicament dans ce groupe de patients.
Violation de la fonction des reins. L'expérience clinique avec le clopidogrul chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère à modérée (créatinine Cl 60–30 ml / min) est limitée, il convient donc de faire preuve de prudence lors de l'utilisation du médicament dans ce groupe de patients.
hypersensibilité au clopidogrul ou à toute substance auxiliaire constituant le médicament;
insuffisance hépatique sévère;
saignement aigu, comme des saignements d'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne;
déficit en lactase, intolérance au lactose, syndrome de malabsorption du glucose-galactose;
grossesse;
période d'allaitement;
enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).
Avec prudence : insuffisance hépatique modérée avec prédisposition aux saignements (expérience limitée); insuffisance rénale (expérience limitée); conditions pathologiques qui augmentent le risque de saignement (y compris h. blessure, interventions chirurgicales) (voir. "Instructions spéciales.") maladies, dans lequel il existe une prédisposition au développement des saignements (surtout gastro-intestinal et intraoculaire) utilisation simultanée avec des VAN, y compris les inhibiteurs TsOG-2; utilisation simultanée de warfarine, inhibiteurs de l'héparine ou de la glycoprotéine IIb / IIIa; patients à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 (lors de l'utilisation de clopidogrl aux doses recommandées, un métabolite chauffé par les clopides moins actif se forme et son effet anti-agressif est moins prononcé; donc, lors de l'utilisation de clopidogrl à des doses recommandées avec le syndrome coronarien aigu ou une intervention transdermique dans les artères coronaires, la fréquence des complications cardiovasculaires peut être plus élevée, que chez les patients ayant une activité normale de l'isopurmium CYP2C19) hypersensibilité aux autres tiénopiridines (par exemple. tiklopidine, compris) (voir. "Instructions spéciales").
hypersensibilité au clopidogrul ou à l'une des substances auxiliaires du médicament;
insuffisance hépatique sévère;
saignement aigu, comme des saignements d'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne;
une rare impertinabilité héréditaire du galactose, une carence en lactase et une malabsorption du glucose-galactose;
grossesse;
période d'allaitement (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);
enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité d'utilisation non établies).
Avec prudence : insuffisance hépatique modérée, dans lequel une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique limitée) insuffisance rénale (expérience clinique limitée) maladies, dans lequel il existe une prédisposition au développement des saignements (surtout gastro-intestinal ou intraoculaire) et chez les patients, prendre simultanément de la drogue, qui peut endommager la muqueuse du tractus gastro-intestinal (tels que ASK et NPVP, en t.h. inhibiteurs sélectifs TsOG-2); les patients qui présentent un risque accru de saignement: en raison de blessures, d'une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que de recevoir un traitement par ASK, héparine, warfarine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, NPVP, y compris.h. inhibiteurs sélectifs du TsOG-2, ainsi que d'autres médicaments, dont l'utilisation est associée au risque de saignement, les ISRS (voir. «Interaction», «Instructions spéciales»); utilisation simultanée avec des médicaments qui sont des substrats de l'isopurmium du CYP2C8 (répaglinide, paclitaxel) (voir. "Interaction"); patients à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 (voir. Sous-section de la pharmacocinétique Pharmacogénétique, «Méthode d'application et doses», «Instructions spéciales»); indications d'anamnèse pour les réactions allergiques et hématologiques à d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (la possibilité de réactions interallergiques et hématologiques, voir. "Instructions spéciales"); a récemment subi un accident vasculaire cérébral transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique (lorsqu'il est combiné avec ASK, voir. "Instructions spéciales").
L'innocuité du clopidograll a été étudiée chez des patients ayant reçu un traitement par clopidogl pendant 1 an ou plus. L'innocuité de l'utilisation du clopidogrl à une dose de 75 mg / jour était comparable à celle de l'acide acétylsalicylique à une dose de 325 mg / jour, quels que soient l'âge, le sexe et la race. Les réactions indésirables suivantes sont observées dans les essais cliniques. De plus, des rapports spontanés de réactions indésirables sont indiqués. Dans les essais cliniques et les observations post-commercialisation de la clopidogrhée, le plus fréquemment signalé a été le développement de saignements, principalement pendant le 1er mois de traitement.
Classification de la fréquence de développement des effets secondaires (OMS): très souvent - ≥1 / 10; souvent - de ≥1 / 100 à <1/10; rarement - de ≥1 / 1000 à <1/100; rarement - de ≥1/1000 à <1/1000; très rarement disponible - 00 souvent disponible sur 1/1.
Du sang et du système lymphatique : rarement - thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie; rarement - neutropénie, y compris les cas de neutropénie sévère; très rarement - purpura thrombocytopénique thrombotique (voir. «Instructions spéciales»), anémie aplasique, thérapie de la coquille, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie acquise par l'hémophilie A
Du côté du système immunitaire : très rarement - maladie sérique, réactions anaphylactoïdes; fréquence inconnue - hypersensibilité croisée aux thyopiridines (par ex. tiklopidine, prasugrel).
Troubles du mouvement : très rarement - confusion, hallucination.
Du côté du système nerveux : rarement - hémorragie intracrânienne (plusieurs cas d'issue fatale ont été signalés), maux de tête, étourdissements et paresthésie; très rarement - une violation de la perception gustative.
Du côté du corps de vue: rarement - hémorragie dans le globe oculaire (en conjonctive, dans les tissus et la rétine).
Du côté des troubles de l'organe auditif et du labyrinthe: rarement - vertige.
Du côté des navires : hématome souvent; très rarement - saignement grave, saignement d'une plaie en fonctionnement, vascularite, réduction de la pression artérielle.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : souvent - saignements de nez; très rarement - saignement des voies respiratoires (lasso sanguin, saignement pulmonaire), bronchospasme, pneumonie interstitielle, pneumonie éosinophile.
Du tube digestif : souvent - saignement gastro-intestinal, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie; rarement - ulcères d'estomac et intestins duodénaux, gastrite, vomissements, nausées, constipation, ballonnements; hémorragie rarement meurtrie; très rarement - hémorragie gastro-intestinale et meurtrie.h. colite ulcéreuse ou lymphocytaire), stomatite.
Du foie et des voies biliaires: très rarement - hépatite, insuffisance hépatique aiguë, écart par rapport à la norme des indicateurs de la fonction hépatique.
De la peau et du tissu sous-cutané: souvent — ecchymoses sous-cutanées; rarement — éruption cutanée, démangeaisons cutanées, violet (hémorragies sous-cutanées) très rarement — dermatite oeillère (nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme) aigu généralisé exontematous vide, gonflement angioneurotique, éruption érythémateuse ou éruption exfoliante, urticaire, eczéma et lichen plat; fréquence inconnue — syndrome d'hypersensibilité induit par un médicament, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (ROBE-Sindrom).
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: très rarement - hémorragies dans les muscles et les articulations (hémartrose), arthralgie, arthrite, myalgie.
Des reins et des voies urinaires: rarement - hématurie; très rarement - glomérulonéphrite, augmentation de la concentration de créatinine dans le sérum sanguin.
Des parties génitales et de la glande mammaire: rarement - gynécomastie.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: souvent - saignement du lieu de ponction des vaisseaux; très rarement - fièvre.
Données de laboratoire et d'outil: souvent - allongement du temps de saignement, réduction du nombre de neutrophiles, réduction du nombre de plaquettes.
Données obtenues dans les essais cliniques
La sécurité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, y compris.h. chez plus de 12 000 patients ayant reçu un traitement au cours de l'année ou plus. En général, tolérance à la clopidogrhée à une dose de 75 mg / jour dans l'étude CAPRIE correspondait à la tolérance de l'ASK à une dose de 325 mg / jour, quels que soient l'âge, le sexe et la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont observés dans cinq grands essais cliniques: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A.
Saignement et hémorragie
Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrl et l'ASK Dans une étude clinique CAPRIE la fréquence totale de tous les saignements chez les patients prenant du clopidograll et chez les patients prenant de l'ASK était de 9,3%.
La fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable: 1,4 et 1,6%, respectivement.
En général, la fréquence de développement des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant des clopidogrels et les patients prenant des ASK était respectivement de 2% et 2,7%, y compris.h. la fréquence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation était de 0,7% et 1,1%, respectivement.
Le taux de saignement total d'une autre localisation lors de la prise de clopidogr par rapport à la prise d'ASK était plus élevé (7,3% contre 6,5%, respectivement). Cependant, la fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement). Le développement le plus fréquemment signalé des saignements suivants: violet / flux sanguin, saignements de nez. Moins fréquemment rapporté sur le développement des hématomes, de l'hématurie et des hémorragies oculaires (principalement conjonctivales). La fréquence des hémorragies intracrâniennes lors de l'utilisation de clopidogrules et d'ASK était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).
Comparaison de la thérapie combinée du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC Dans une étude clinique CURE chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, il y a eu une augmentation de la fréquence de développement de saignements importants (3,7 contre 2,7%) et de petits saignements (5,1 contre 2,4%). Fondamentalement, les sources de saignements importants étaient le tractus gastro-intestinal et les lieux de ponction artérielle. La fréquence des saignements mortels chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, ne différait pas de manière fiable (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% pour les deux types de thérapie).
L'incidence des saignements importants menaçant le pronostic vital était plus élevée de manière fiable chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC (1,6% et 1%, respectivement), mais la fréquence de développement des hémorragies intracrâniennes était la même (0,1% pour les deux types de thérapie). La fréquence de développement de saignements importants dans le groupe clopidogrled + ASC dépendait de la dose d'ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), ainsi que la fréquence de développement de saignements importants dans le groupe placebo + ASC (<100 mg;.
Chez les patients qui ont arrêté le traitement par antithrombocytes plus de 5 jours avant le pontage coronarien aortique, il n'y a eu aucune augmentation des cas de développement de saignements importants dans les 7 jours suivant l'intervention (4,4% dans le groupe des clopidogrules + ASK et 5,3% dans le groupe placebo + ASK).
Chez les patients qui ont poursuivi le traitement par antithrombocytes au cours des cinq derniers jours avant le pontage aorotocoronarien, la fréquence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel + ASC) et 6,3% (platsebo + ASC).
Dans une étude clinique CLARITÉ la fréquence des saignements importants (définis comme des saignements intracrâniens ou des saignements avec une diminution de l'hémoglobine> 5 g / dl) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3 contre 1,1% dans le groupe clopidogrel + ASC et le groupe placebo + ASC, respectivement). Il en était de même dans les sous-groupes de patients, divisés par les caractéristiques initiales et par type de thérapie fibrinolytique ou d'héparinothérapie.
L'incidence des saignements mortels (0,8% contre 0,6%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5% contre 0,7%) dans le traitement du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC était donc faible et comparable dans les deux groupes de traitement.
Dans une étude clinique COMMIT la fréquence totale des saignements non cérébraux importants ou des saignements cérébraux était faible et la même dans les deux groupes de traitement (0,6% dans le groupe clopidogrel + ASC et 0,5% dans le groupe placebo + ASC).
Dans une étude clinique ACTIF-A l'incidence des saignements importants dans le groupe clopidogrel + ASC était plus élevée que dans le groupe placebo + ASC (6,7% contre 4,3%, respectivement). Les saignements importants étaient principalement non-voyage dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement à partir de l'écran LCD (3,5% contre 1,8%). Dans le groupe clopidogrel + ASC, les hémorragies intracrâniennes étaient supérieures par rapport au groupe placebo + ASC (1,4 contre 0,8%, respectivement).
Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre ces groupes de traitement dans l'incidence des saignements mortels (1,1 contre 0,7%) et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (0,8% contre 0,6%).
Troubles du sang
Dans l'étude CAPRIE neutropénie lourde (<0,45 · 109/ l) a été observé chez 4 patients (0,04%) qui ont pris des clopidograles, et chez 2 patients (0,02%) qui ont pris ASK
Deux des 9599 patients prenant des clopidogrels ont connu un manque total de neutrophiles dans le sang périphérique, qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients ayant reçu de l'ASK. Malgré le fait que le risque d'effets myélotoxiques lors de la prise de clopidogrel est assez faible, si le patient prenant du clopidogrel a une augmentation de la température ou d'autres signes d'infection apparaissent, le patient doit être examiné pour une éventuelle neutropénie. Dans le traitement du clopidogrul, dans un cas, le développement d'une anémie aplasique a été observé.
La fréquence des thrombocytopes sévères (<80 · 109/ l) représentaient 0,2% des patients prenant des clopidogrules, et 0,1% des patients prenant des ASK ont signalé de très rares cas de diminution du nombre de plaquettes ≤30 · 109/ l.
En recherche CURE et CLARITY un nombre comparable de patients atteints de thrombocytopénie ou de neutropénie dans les deux groupes de traitement a été observé.
Autres réactions indésirables cliniquement significatives observées dans les essais cliniques de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT et ACTIVE-A
La fréquence des réactions indésirables observées lors des essais cliniques ci-dessus est présentée conformément à la classification OMS: très souvent ≥10%; souvent ≥1% et <10%; rarement ≥0,1% et <1%; rarement ≥0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue - pour déterminer la valeur disponible de la réaction indésirable.
Du côté du système nerveux : rarement - maux de tête, étourdissements, paresthésie; rarement - vertige.
Du côté de l'écran LCD: souvent - dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée; rarement - nausées, gastrite, ballonnements, constipation, vomissements, ulcère d'estomac, ulcère duodénal.
De la peau et du tissu sous-cutané: rarement - une éruption cutanée, des démangeaisons.
Du sang et du système lymphatique : rarement - une augmentation du temps de saignement, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique; leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, éosinophilie.
Expérience post-commercialisation avec le médicament
Du sang et du système lymphatique : fréquence inconnue — cas de saignement grave, principalement sous-cutané, musculo-squelettique, hémorragies oculaires (conjonctival, dans les tissus et la rétine) saignement des voies respiratoires (hémoptysie, saignement pulmonaire) saignements de nez, hématurie et saignement des plaies postopératoires; cas de saignement avec issue fatale (en particulier les hémorragies intracrâniennes, saignement gastro-intestinal et hémorragies meurtrières) agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancipitation, purpura thrombocytopène thrombotique (TTP) hémophilie A .
Du coeur : fréquence inconnue - syndrome de Counis (angine de poitrine allergique vasospastique / infarctus du myocarde allergique) dû à la réaction d'hypersensibilité au clopidogrel.
Du côté du système immunitaire : fréquence inconnue - réactions anaphylactoïdes, maladie sérique; réactions allergiques et hématologiques croisées avec d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (voir. "Instructions spéciales").
Troubles du mouvement : fréquence inconnue - confusion, hallucination.
Du côté du système nerveux : fréquence inconnue - troubles de la perte de goût, agevsia.
Du côté des navires : fréquence inconnue - vascularite, diminution de la pression artérielle.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : fréquence inconnue - bronchospasme, pneumonie interstytielle, pneumonie éosinophile.
Du côté de l'écran LCD: fréquence inconnue - colite (y compris h. ulcéreuse ou lymphocytaire), pancréatite, stomatite.
Du foie et des voies biliaires: fréquence inconnue - hépatite (non infectieuse), insuffisance hépatique aiguë.
De la peau et du tissu sous-cutané: fréquence inconnue - éractose maculaire-papule ou éruption exfoliative, urticaire, démangeaisons, gonflement angioneurotique, dermatite bulzique (érythème artificiel, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), exonytomie généralisée aiguë, nestuzinose, système de médicationROBE- syndrome), eczéma, lichen plat.
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: fréquence inconnue - arthralgie (douleur du pilier), arthrite, myalgie.
Des reins et des voies urinaires: fréquence inconnue - glomérulonéphrite.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: fréquence inconnue - fièvre.
Des parties génitales et de la glande mammaire: fréquence inconnue - gynécomastie.
Données de laboratoire et d'outil: fréquence inconnue - écart par rapport à la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang.
Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner un allongement du temps de saignement et le développement de complications hémorragiques. En présence de saignements, une thérapie adéquate est nécessaire.
Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. Si une correction rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé.
Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications ultérieures sous forme de saignement.
Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé. Si une récupération rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé.
Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y12 récepteurs plaquettaires et activation ultérieure médiée par l'ADF du complexe glycoprotéine GPIIb / IIIa, ce qui conduit à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.
La suppression de l'agrégation plaquettaire est irréversible et se poursuit tout au long du cycle de vie cellulaire (environ 7 à 10 jours), de sorte que le taux de restauration de la fonction plaquettaire normale correspond à la vitesse de leur renouvellement. L'agrégation trombocytaire, induite par d'autres agonistes, en plus de l'ADF, est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes sous l'influence de l'ADF
Le métabolite actif se forme sous l'influence des isophères du CYP450, dont certains peuvent être caractérisés par un polymorphisme ou peuvent être inhibés sous l'influence d'autres médicaments, de sorte qu'une inhibition adéquate de l'agrégation plaquettaire n'est pas observée chez tous les patients.
Lors du traitement du clopidogr avec une dose de 75 mg / jour à partir du premier jour du traitement, il y a une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre) . À l'état d'équilibre, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire lors de l'utilisation du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour en moyenne variait de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement sont progressivement revenus aux valeurs initiales, en moyenne, dans les 5 jours.
Le clopidogrel aide à prévenir le développement de complications atérotrombotiques chez les patients présentant des lésions athérosclérotiques des vaisseaux de toute localisation, en particulier avec les dommages des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.
Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Pour former un métabolite actif qui supprime l'agrégation des plaquettes, le clopidogrel doit être métabolisé en utilisant l'isopératoire du système du cytochrome P450 (CYP450). Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y12-le récepteur des plaquettes et l'activation ultérieure médiée par les ADF du complexe de glycoprotéine IIb / IIIa, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison d'une liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation des ADF tout au long du cycle de vie restant (environ 7 à 10 jours), et la fonction normale des plaquettes est rétablie à une vitesse correspondant au taux de renouvellement des plaquettes. L'agrégation trombocytaire causée par des agonistes autres que l'ADF est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes par l'ADF libéré
Étant donné que la formation de métabolite actif se produit en utilisant les isopéries du système P450, dont certaines peuvent être caractérisées par un polymorphisme ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients ne peuvent pas inhiber adéquatement l'agrégation des plaquettes.
Avec l'apport quotidien de clopidogrl dans une dose de 75 mg dès le premier jour d'admission, une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est observée, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après avoir arrêté l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement reviennent progressivement à leur niveau d'origine, en moyenne, dans les 5 jours.
Recherche clinique ACTIF-A montré, celle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, qui avait au moins un facteur de risque de développement de complications vasculaires, mais n'ont pas pu accepter d'anticoagulants indirects, clopidogrillé en association avec l'acide acétylsalicylique (DEMANDER) (par rapport à prendre un seul ASK) réduit la fréquence d'une course combinée, infarctus du myocarde, thromboembolie du système en dehors des vaisseaux du système nerveux central ou mort vasculaire, dans une plus large mesure en réduisant le risque d'AVC.
L'efficacité de la prise de clopidogrules en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée tôt et a duré jusqu'à 5 ans. La diminution du risque de complications vasculaires importantes dans le groupe de patients prenant du clopidograll en association avec de l'acide acétylsalicylique est principalement due à une diminution plus importante de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque de développer un accident vasculaire cérébral de toute gravité lors de la prise de clopidogr en association avec ASK a diminué, et il y avait également une tendance à réduire l'incidence de l'infarctus du myocarde dans le groupe qui a reçu un traitement par clopidogrul en association avec l'ASK, mais il n'y avait aucune différence dans la fréquence du thromboembolium à l'extérieur des vaisseaux du SNC ou de la mort vasculaire. De plus, la prise de clopidograll en association avec ASK a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.
Aspiration
Après un apport unique et répété à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est rapidement réchauffé est absorbé. Valeurs moyennes Cmax clopidé constant réchauffé dans un plasma sanguin de 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg, Tmax - environ 45 minutes. Selon une étude de l'excrétion rénale des métabolites du clopidogrel, le degré d'absorption est d'environ 50%.
Distribution
Le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le plasma sanguin sont associés de manière réversible aux protéines du plasma sanguin humain dans des conditions in vitro (98 et 94%, respectivement). Cette connexion est insaturée dans une large gamme de concentrations.
Métabolisme
Le clopidogrel est activement métabolisé dans le foie. Dans des conditions in vitro et in vivo le clopidograll est métabolisé de deux manières: le premier - est médié par les estrases et conduit à l'hydrolyse avec la formation de métabolite inactif - un dérivé du dioxyde de carbone (85% des métabolites circulants), et l'autre - est catalysé par divers isopurments du cytochrome P450. Initialement, le clopidogrel se transforme en produit intermédiaire - réchauffé 2-oxo-clopide. Le métabolisme ultérieur du warl 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - dérivé du thiol du clopidogrul. Dans des conditions in vitro cette voie est médiée par les isopéries CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium du CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Warl, métabolite actif de la thioline, mis en évidence dans des conditions in vitrointeragit rapidement et irréversiblement avec les récepteurs plaquettaires, bloquant leur agrégation. Cmax le métabolite actif dans le plasma sanguin après avoir reçu une dose de charge (300 mg) de clopidogrhée est le double de celui de Cmax après 4 jours d'utilisation du clopidogrel dans une dose à l'appui (75 mg / jour). Cmax dans le plasma sanguin est atteint environ 30 à 60 minutes après la prise du médicament.
La conclusion
Après avoir pris à l'intérieur 14La clopidogrhée fixe au C environ 50% de la radioactivité totale est excrétée par les reins et environ 46% par les intestins dans les 120 heures suivant l'administration. Après un seul apport à l'intérieur du clopidé, réchauffé à une dose de 75 mg T1/2 est d'environ 6 heures. T1/2 le sang principal circulant dans le plasma du métabolite inactif après une utilisation unique et répétée est de 8 heures.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la formation à la fois d'un métabolite actif et d'un métabolite intermédiaire - 2-oxo-clopide réchauffé. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, ainsi que les résultats de l'évaluation de l'agrégation plaquettaire dans les conditions ex vivo diffèrent selon le génotype isopurmique CYP2C19.
L'allèle du gène isophénium CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène isinophérique CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles du gène antiférien CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la diminution du métabolisme sont moins courants et comprennent, mais sans s'y limiter, les allèles du gène isophère CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. Selon des études publiées, la fréquence des génotypes à faible activité de l'isopurmium du CYP2C19, accompagnée d'une diminution du métabolisme, est d'environ 2% pour les représentants de la race caucasienne, 4% pour les personnes de race négroïde et 14% pour les personnes de race mongoloïde. Il existe des tests pour déterminer l'isophénotype du CYP2C19. Selon la recherche et la méta-analyse, qui comprenait des personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurgeon CYP2C19, il n'y avait pas de différence fiable dans l'exposition du métabolite actif et le degré moyen d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF chez les volontaires très élevés, activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19. Pour les volontaires à faible activité de cet isophème, l'exposition au métabolite actif a diminué par rapport à celle des volontaires à forte activité de l'isoferment du CYP2C19.
Lors de l'utilisation de clopidogrl à des doses de 600 mg, la dose de charge / 150 mg soutenant la dose (600/150 mg) chez les patients à faible métabolisme, l'exposition au métabolite actif était plus élevée que lors de l'utilisation du schéma thérapeutique 300/75 mg. De plus, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire était similaire à celui des groupes de patients à forte activité de l'isopidogrlément CYP2C19, qui ont reçu des clopidograles selon le schéma 300/75 mg. Cependant, le schéma de mesure de la clopidogrhée dans le groupe de patients à faible activité d'isoferment CYP2C19 n'est pas défini dans les études impliquant l'étude des résultats cliniques. Les études cliniques menées à ce jour n'ont pas eu suffisamment d'échantillonnage pour identifier les différences de résultats cliniques chez les patients à faible activité de l'isopurmium du CYP2C19.
Groupes de patients spéciaux
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle dans des groupes spéciaux de patients (patients âgés, enfants, patients présentant une insuffisance rénale et hépatique) n'a pas été étudiée.
Patients âgés. Les volontaires âgés (plus de 75 ans) n'ont pas révélé de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement par rapport aux jeunes volontaires. La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas requise.
Violation de la fonction des reins. Après utilisation répétée de clopidogrel à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl 5–15 ml / min), le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est inférieur de 25% à celui des volontaires sains. Cependant, le degré d'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains qui ont reçu des clopidograux à une dose de 75 mg / jour.
Violation de la fonction hépatique. Après avoir utilisé le clopidogrl dans une dose de 75 mg / jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF et l'allongement moyen du temps de saignement étaient comparables à ceux des volontaires sains.
Caractéristiques ethniques. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19 associés à un métabolisme intermédiaire ou réduit est différente pour les représentants de divers groupes raciaux / ethniques (voir. Pharmacogénétique). Les preuves littéraires sont limitées pour évaluer la valeur du génotypage de l'isopurmium du CYP2C19 pour les résultats cliniques chez les patients de race mongoloïde.
Aspiration
Avec une réadmission unique à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est réchauffé rapidement.
Moyen Cmax le clopidogrul constant dans le plasma sanguin (environ 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg) est atteint environ 45 minutes après la prise. Selon la libération de métabolites thermiques grattés par les reins, son absorption est d'environ 50%.
Distribution
In vitro clopidograll et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98 et 94%, respectivement), et cette connexion est insaturée à une concentration de 100 mg / ml.
Métabolisme
Clopid warl est métabolisé intensivement dans le foie. In vitro et in vivo le clopidogrel est métabolisé de deux manières: la première par l'esthéarse et l'hydrolyse ultérieure avec la formation de dioxyde de carbone dérivé inactif (85% des métabolites circulant dans le flux sanguin du système), et la seconde par le système du cytochrome P450. Initialement, le clopidograll est métabolisé en warl 2-oxo-clopide, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme ultérieur de la chaîne 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - un dérivé du thiol du clopidé réchauffé. In vitro ce métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Métabolite thiolal actif du clopidogrl, qui a été mis en évidence dans la recherche in vitrose lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.
Cmax métabolite actif du scrapidogrel après une prise unique de la dose mammaire d'Abbott-Clopidogrel® (300 mg) est 2 fois plus élevé que celui après 4 jours de prise de la dose de soutien Abbott-Clopidogrel® (75 mg). Cmax le métabolite actif est atteint en 30 à 60 minutes.
La conclusion
Dans les 120 heures suivant la prise à l'intérieur par une personne 14Environ 50% de la radioactivité est rejetée par les reins avec de l'urine et environ 46% de la radioactivité est rejetée par les intestins. Après une dose unique vers l'intérieur de 75 mg T1/2 le clopidogrel dure environ 6 heures. Après avoir reçu et reçu des doses répétées de T1/2 le principal métabolite inactif circulant dans le sang est de 8 heures.
Pharmacogénétique
En utilisant l'isoderment du CYP2C19, le métabolite actif et le métabolite intermédiaire se forment - le 2-oxo-clopide s'échauffe. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, lors de l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivovarient en fonction du génotype de l'isoporzyme du CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la réduction du métabolisme sont moins courants et comprennent, mais sans s'y limiter, les allèles géniques du CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. La fréquence d'occurrence publiée des phénotypes de personnes à faible activité d'isopéricium CYP2C19 est chez les personnes de race caucasienne - 2%, chez les personnes de race Negroid - 4% et de race mongoloïde - 14%. Il existe des tests spéciaux pour déterminer le génotype d'isopordement du patient CYP2C19.
Selon la recherche croisée, (40 bénévoles) avec la participation de personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurmium CYP2C19, toute différence significative dans l'exposition du métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) ADF induit, des bénévoles avec un très haut, aucune activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19 n'a été détectée. Pour les volontaires à faible activité de l'isophermie du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63 à 71% par rapport aux volontaires à forte activité d'isoferment du CYP2C19. Lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique de 300 mg, une dose de charge / 75 mg supportant la dose (300 mg / 75 mg) pour les volontaires à faible activité de l'isoferment du CYP2C19, l'effet antithrombocytaire a été réduit avec les valeurs moyennes de TAI, 24% (après 24 heures) et 37% (le 5e jour de recherche) par rapport à l'IAT, 39% (après 24 heures) et 58% (le 5e jour de recherche) volontaires à forte activité du CYP2C19 et isoferment de 37% (après 24 heures) et 60% (le 5e jour de recherche) volontaires avec activité intermédiaire de l'isopurmium CYP2C19.
Lorsque des volontaires à faible activité de l'isopurgéum CYP2C19 ont reçu un médicament selon un schéma thérapeutique de 600 mg, une dose de charge / 150 mg supportant une dose (600 mg / 150 mg) l'exposition au métabolite actif était plus élevée que lorsqu'elle était prise selon un schéma thérapeutique de 300 mg / 75 mg. Outre, L'IAT était de 32% (après 24 heures) et 61% (le 5e jour de recherche) qui était plus de celui des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg, et c'était comme ça dans des groupes de patients avec une intensité plus élevée de métabolisme SUR2S19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les résultats cliniques, le schéma de mesure des clopidograles pour les patients de ce groupe (patients à faible activité de l'isoferment CYP2C19) n'a pas encore été établi. Similaire aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprend les données de 335 bénévoles, ceux qui ont reçu des clopidograux et ont pu atteindre la concentration d'équilibre, montré, qui est comparé aux volontaires à forte activité de l'isopurmium CYP2C19, parmi les volontaires ayant une activité intermédiaire de l'isopurge du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28%, et des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 — de 72%, tandis que l'IAT a été réduit avec des différences d'IAT de 5,9 et 21,4%, respectivement.
Aucune évaluation de l'effet du génotype du CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients recevant des clopidogrules dans des études contrôlées randomisées prospectives n'a été réalisée. Cependant, il existe actuellement plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont obtenus à partir des études cliniques suivantes: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIF-Aainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.
Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) les patients du groupe combiné avec une activité intermédiaire ou faible de l'isopurmium CYP2C19 avaient une fréquence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent par rapport à celles des patients présentant une activité élevée d'isophénium CYP2C19.
Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant une faible activité de l'isophénium CYP2C19 (par rapport aux patients ayant une activité élevée d'isopurmium CYP2C19).
Dans l'étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l'une des études de cohorte (Trenk)Il n'y a pas eu d'augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires en fonction de l'intensité du métabolisme SUR2S19.
Groupes séparés de patients
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle n'a pas été étudiée dans des groupes spéciaux de patients.
Patients de plus de 75 ans. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements. Ne nécessite pas de correction de la dose.
Enfants de moins de 18 ans. Données cliniques non disponibles.
Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de clopidogrel dans une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Créatinine Cl de 5 à 15 ml / min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF était inférieure de 25% par rapport à celle de volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui de volontaires sains, reçu clopidogrillé à une dose de 75 mg / jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'y avait pas de différences significatives dans le degré d'inhibition de l'agrégation induite par les ADF des plaquettes après l'apport quotidien de clopidogrhée dans une dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux volontaires sains..
Affiliation raciale. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19, qui déterminent l'activité intermédiaire et faible de cet isopurment, diffère selon les représentants de divers groupes raciaux. Il existe des preuves littéraires limitées de leur prévalence parmi les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne leur permet pas d'évaluer les valeurs du génotypage de l'isophénum CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.
- Médicament anti-agrégat [Anti-agrégants]
Tenir hors de portée des enfants.
Durée de conservation du médicament Klopidex®2 ans.Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.
Comprimés recouverts d'une coque de film | 1 tableau. |
substance active : | |
clopidogrel (sous forme de clopid réchauffé de forme I - 97.875) | 75 mg |
substances auxiliaires : hyprolose - 6,125 mg; mannitol - 120,175 mg; MCC (PH 102) - 17,15 mg; macrogol 6000 - 2,45 mg; huile de ricin hydrogénée - 1,225 mg | |
enveloppe du film: Opadry rose (monogidrate de lactose - 2,8 mg, hypromellose (15 cps) - 1,921 mg, dioxyde de titane (E171) - 1,656 mg, triacétine - 0,56 mg, oxyde de colorant de fer rouge (E172) - 0,06 |
Comprimés recouverts d'une enveloppe de film, 75 mg.
15 comprimés. en PVC / PVDH / blister aluminium. 2 bl. placé dans un pack carton.
14 comprimés chacun. en PVC / PVDH / blister aluminium. 1 ou 4 bl. placé dans un pack carton.
Selon la recette.
- I20.0 Angine de poitrine instable
- I21 Infarctus aigu du myocarde
- I25.2 Infarctus du myocarde passé
- I48 Fibrillation et atrium tremblant
- I49.9 Troubles du rythme cardiaque non spécifiés
- I63 Infarctus du cerveau
- I73.9. La maladie des vaisseaux périphériques n'est pas spécifiée
- I74 Embolie et thrombose artémorique
- Z100 * CLASSE XXII Pratique chirurgicale
However, we will provide data for each active ingredient