Immense

Adultes

Traitement des patients adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire classés dans les classes fonctionnelles II et III de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'exercice. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire associées à une maladie du tissu conjonctif.

Population pédiatrique

Traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. L'efficacité en termes d'amélioration de la capacité d'exercice ou d'hémodynamique pulmonaire a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire associées à une cardiopathie congénitale.

L'immense est indiqué chez les hommes adultes atteints de dysfonction érectile, qui est l'incapacité à atteindre ou à maintenir une érection pénienne suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.

Pour que l'Immense soit efficace, une stimulation sexuelle est nécessaire.

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. En cas de détérioration clinique malgré un traitement Immense, des thérapies alternatives doivent être envisagées.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour (TID). Les médecins doivent informer les patients qui oublient de prendre Immense de prendre une dose dès que possible, puis de continuer avec la dose normale. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Population pédiatrique (1 an à 17 ans)

Pour les patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans, la dose recommandée chez les patients â ¤ 20 kg est de 10 mg (1 ml de suspension reconstituée) trois fois par jour et pour les patients> 20 kg est de 20 mg (2 ml de suspension reconstituée) trois fois par jour.1).

Patients utilisant d'autres médicaments

En général, tout ajustement posologique ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque. Des ajustements posologiques pour le sildénafil peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec des inducteurs du CYP3A4.

Populations particulières

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. L'efficacité clinique mesurée par une distance de marche de 6 minutes pourrait être moindre chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Un ajustement de la dose à la baisse à 20 mg deux fois par jour ne doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque que si le traitement n'est pas bien toléré.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (Child-Pugh classe A et B). Un ajustement de la dose à la baisse à 20 mg deux fois par jour ne doit être envisagé après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque que si le traitement n'est pas bien toléré.

L'immense est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'immense chez les enfants de moins d'un an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Arrêt du traitement

Des données limitées suggèrent que l'arrêt brutal de l'immense n'est pas associé à une aggravation du rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, pour éviter l'apparition possible d'une détérioration clinique soudaine pendant le retrait, une réduction progressive de la dose doit être envisagée. Une surveillance intensifiée est recommandée pendant la période d'arrêt.

Mode d'administration

La poudre d'immense pour suspension buvable est destinée à un usage oral uniquement. La suspension buvable constituée (suspension buvable blanche à saveur de raisin) doit être prise à environ 6 à 8 heures d'intervalle avec ou sans nourriture.

Avant de retirer la dose requise, agiter vigoureusement le flacon pendant au moins 10 secondes.

Posologie

Utiliser chez l'adulte

La dose recommandée est de 50 mg, au besoin, environ une heure avant l'activité sexuelle. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 100 mg ou diminuée à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence de dosage maximale recommandée est une fois par jour. Si l'immense est pris avec de la nourriture, le début de l'activité peut être retardé par rapport à l'état à jeun.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites dans «Utilisation chez l'adulte» s'appliquent aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une dose de 25 mg doit être envisagée. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée progressivement jusqu'à 50 mg jusqu'à 100 mg si nécessaire.

Insuffisance hépatique

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (par ex. cirrhose) une dose de 25 mg doit être envisagée. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée progressivement jusqu'à 50 mg jusqu'à 100 mg si nécessaire.

Population pédiatrique

L'immense n'est pas indiqué pour les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

À l'exception du ritonavir pour lequel la co-administration avec le sildénafil n'est pas recommandée, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Afin de minimiser le potentiel de développement d'une hypotension orthostatique chez les patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients doivent être stabilisés sous traitement alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. De plus, l'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée.

Mode d'administration

Pour usage oral.

Co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates sous quelque forme que ce soit en raison des effets hypotenseurs des nitrates.

La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs à la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique.

Association avec le plus puissant des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

Patients qui ont une perte de vision dans un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.

L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée:

Insuffisance hépatique sévère ,

Antécédents récents d'AVC ou d'infarctus du myocarde

Hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début.

Conformément à ses effets connus sur la voie de l'oxyde nitrique / guanosine cyclique monophosphate (cGMP), le sildénafil s'est révélé potentialiser les effets hypotenseurs des nitrates et sa co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiqué.

La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs à la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique.

Les agents de traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour lesquels l'activité sexuelle est déconseillée (par ex. patients souffrant de troubles cardiovasculaires sévères tels qu'une angine de poitrine instable ou une insuffisance cardiaque sévère).

L'immense est contre-indiqué chez les patients qui ont une perte de vision dans un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.

L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), antécédents récents d'AVC ou d'infarctus du myocarde et troubles rétiniens dégénératifs héréditaires connus tels que rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).

L'efficacité d'Immense n'a pas été établie chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV). Si la situation clinique se détériore, des thérapies recommandées au stade sévère de la maladie (par exemple, l'époprosténol) doivent être envisagées. Le rapport bénéfice / risque du sildénafil n'a pas été établi chez les patients évalués comme étant à l'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I de l'OMS.

Des études avec le sildénafil ont été réalisées sous des formes d'hypertension artérielle pulmonaire liée à des formes primaires (idiopathiques), associées à une maladie du tissu conjonctif ou associées à une maladie cardiaque congénitale associée à des HAP. L'utilisation du sildénafil dans d'autres formes de HAP n'est pas recommandée.

Dans l'étude d'extension pédiatrique à long terme, une augmentation des décès a été observée chez les patients ayant reçu des doses supérieures à la dose recommandée.1).

Rétinite pigmentaire

L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles rétiniens dégénératifs héréditaires connus tels que rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et son utilisation n'est donc pas recommandée.

Action vasodilatatrice

Lors de la prescription de sildénafil, les médecins doivent soigneusement examiner si les patients présentant certaines conditions sous-jacentes peuvent être affectés par les effets vasodilatateurs légers à modérés du sildénafil, par exemple les patients présentant une hypotension, les patients présentant une déplétion hydrique, une obstruction sévère de l'écoulement ventriculaire gauche ou une dysfonction autonome.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Dans l'expérience post-commercialisation avec le sildénafil pour la dysfonction érectile masculine, des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde, une angine instable, une mort cardiaque soudaine, une arythmie ventriculaire, une hémorragie cérébrovasculaire, une attaque ischémique transitoire, une hypertension et une hypotension ont été rapportés en association temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements auraient eu lieu pendant ou peu de temps après les rapports sexuels et quelques-uns auraient eu lieu peu de temps après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Priapisme

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (comme l'angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de Peyronie), ou chez les patients qui ont des conditions qui peuvent les prédisposer au priapisme (comme l'anémie falciforme, le myélome multiple ou la leucémie).

Des érections prolongées et du priapisme ont été rapportés avec le sildénafil dans l'expérience post-commercialisation. En cas d'érection qui persiste plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des dommages aux tissus péniens et une perte permanente de puissance pourraient en résulter.

Crises vaso-occlusives chez les patients atteints d'anémie falciforme

Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire secondaire à une anémie falciforme. Dans une étude clinique, les événements de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été rapportés plus fréquemment par les patients recevant Immense que ceux recevant un placebo conduisant à la fin prématurée de cette étude.

Événements visuels

Des cas de défauts visuels ont été rapportés spontanément en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affection rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude observationnelle concernant la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. En cas de défaut visuel soudain, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant car la co-administration peut entraîner une hypotension symptomatique chez des individus sensibles. Afin de minimiser le potentiel de développement d'une hypotension orthostatique, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous traitement alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. Les médecins doivent conseiller aux patients ce qu'il faut faire en cas de symptômes hypotenseurs posturaux.

Troubles hémorragiques

Des études avec des plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégatoire du nitroprusside de sodium in vitro Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients souffrant de troubles hémorragiques ou d'ulcération gastro-duodénale active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque.

Antagonistes de la vitamine K

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, il peut y avoir un risque accru de saignement lorsque le sildénafil est initié chez des patients utilisant déjà un antagoniste de la vitamine K, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif.

Maladie véno-occlusive

Aucune donnée n'est disponible avec le sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie veno-occlusive pulmonaire. Cependant, des cas d'œdème pulmonaire mettant la vie en danger ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement de la prostacycline) lorsqu'ils sont utilisés chez ces patients. Par conséquent, en cas de signes d'œdème pulmonaire lorsque le sildénafil est administré chez des patients souffrant d'hypertension pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.

Intolérance au fructose

La poudre contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Utilisation de sildénafil avec du bosentan

L'efficacité du sildénafil chez les patients déjà sous traitement au bosentan n'a pas été démontrée de manière concluante.

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

L'innocuité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est co-administré avec d'autres produits inhibiteurs de la PDE5, y compris le Viagra, n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'HTAP et une telle utilisation concomitante n'est pas recommandée.

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d'envisager un traitement pharmacologique.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Avant d'initier un traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l'état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un certain risque cardiaque associé à l'activité sexuelle. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle. Avant de prescrire du sildénafil, les médecins doivent soigneusement examiner si leurs patients atteints de certaines conditions sous-jacentes peuvent être affectés par de tels effets vasodilatateurs, en particulier en association avec une activité sexuelle. Les patients présentant une sensibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent ceux présentant une obstruction à l'écoulement ventriculaire gauche (par ex., sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou ceux présentant le syndrome rare d'atrophie du système multiple se manifestant par un contrôle autonome gravement altéré de la pression artérielle.

Immense potentialise l'effet hypotenseur des nitrates.

Des événements cardiovasculaires graves, notamment un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, une mort cardiaque subite, une arythmie ventriculaire, une hémorragie cérébrovasculaire, une attaque ischémique transitoire, une hypertension et une hypotension ont été rapportés après la commercialisation en association temporelle avec l'utilisation d'Immense. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements auraient eu lieu pendant ou peu de temps après les rapports sexuels et quelques-uns auraient eu lieu peu de temps après l'utilisation d'Immense sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres facteurs.

Priapisme

Agents de traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (comme l'angulation, fibrose caverneuse ou maladie de Peyronie) ou chez les patients qui ont des conditions qui peuvent les prédisposer au priapisme (comme l'anémie falciforme, myélome multiple ou leucémie).

Des érections prolongées et du priapisme ont été rapportés avec le sildénafil dans l'expérience post-commercialisation. En cas d'érection qui persiste plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des dommages aux tissus péniens et une perte permanente de puissance pourraient en résulter.

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres traitements de la dysfonction érectile

L'innocuité et l'efficacité des combinaisons de sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de telles combinaisons n'est pas recommandée.

Effets sur la vision

Des cas de défauts visuels ont été rapportés spontanément en relation avec la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affection rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude observationnelle concernant la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Les patients doivent être informés qu'en cas de défaut visuel soudain, ils doivent cesser de prendre Immense et consulter immédiatement un médecin.

Utilisation concomitante avec le ritonavir

La co-administration de sildénafil avec le ritonavir n'est pas conseillée.

Utilisation concomitante avec des alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car la co-administration peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus sensibles. Cela est plus susceptible de se produire dans les 4 heures suivant la posologie du sildénafil. Afin de minimiser le potentiel de développement d'une hypotension orthostatique, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous traitement alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. L'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée. De plus, les médecins doivent conseiller aux patients ce qu'il faut faire en cas de symptômes hypotenseurs posturaux.

Effet sur les saignements

Des études avec des plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégatoire du nitroprusside de sodium in vitro Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients souffrant de troubles hémorragiques ou d'ulcération gastro-duodénale active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque.

Le revêtement du film du comprimé contient du lactose. Immense ne doit pas être administré aux hommes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Femmes

L'immense n'est pas indiqué pour une utilisation par les femmes.

Immense a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comme des étourdissements et une vision altérée ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils peuvent être affectés par l'immense, avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Comme des étourdissements et une vision altérée ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils réagissent à l'immense, avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Dans l'étude pivot contrôlée contre placebo d'Immense dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients ont été randomisés et traités avec 20 mg, 40 mg ou 80 mg de doses d'Immense et 70 patients ont été randomisés pour un placebo. La durée du traitement était de 12 semaines. La fréquence globale d'arrêt chez les patients traités par le sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour était de 2,9%, 3,0% et 8,5% respectivement, contre 2,9% avec le placebo. Sur les 277 sujets traités dans l'étude pivot, 259 sont entrés dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour (4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été administrées et après 3 ans, 87% des 183 patients sous traitement à l'étude recevaient une immense 80 mg 3 fois / jour

Dans une étude contrôlée contre placebo d'Immense en complément de l'époprosténol intraveineux dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients ont été traités avec Immense (dans une titration fixe à partir de 20 mg, à 40 mg puis 80 mg, trois fois par jour comme toléré) et époprosténol, et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale des arrêts chez les patients traités par sildénafil / époprosténol dus à des événements indésirables était de 5,2% contre 10,7% chez les patients traités par placebo / époprosténol. Les effets indésirables nouvellement signalés, survenus plus fréquemment dans le groupe sildénafil / époprosténol, étaient une hyperémie oculaire, une vision floue, une congestion nasale, des sueurs nocturnes, des maux de dos et une bouche sèche. Les effets indésirables connus, les céphalées, les bouffées vasomotrices, les douleurs aux extrémités et l'œdème ont été notés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par sildénafil / époprosténol par rapport aux patients traités par placebo / époprosténol. Parmi les sujets qui ont terminé l'étude initiale, 242 sont entrés dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour ont été administrées et après 3 ans, 68% des 133 patients sous traitement à l'étude recevaient une immense 80 mg trois fois par jour

Dans les études contrôlées par deux placebo, les événements indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés survenus (supérieurs ou égaux à 10%) sur Immense par rapport au placebo étaient des céphalées, des bouffées vasomotrices, une dyspepsie, une diarrhée et des douleurs aux extrémités.

Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables survenus chez> 1% des patients traités par Immense et plus fréquents (> 1% de différence) sur Immense dans l'étude pivot ou dans l'ensemble de données combinées Immense des deux études contrôlées contre placebo sur l'hypertension artérielle pulmonaire, à des doses de 20, 40 ou 80 mg TID sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par groupe de classes et de fréquences (très commun (> 1/10) commun (> 1/100 à <1/10) peu fréquent (> 1/1000 à ¤ 1/100) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les rapports d'expérience post-commercialisation sont inclus en italique.

* Ces événements / réactions indésirables ont été rapportés chez des patients prenant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile masculine (MED).

Population pédiatrique

Dans l'étude contrôlée contre placebo d'Immense chez les patients âgés de 1 à 17 ans souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 174 patients ont été traités trois fois par jour avec soit faible (10 mg chez les patients> 20 kg; aucun patient - ¤ 20 kg n'a reçu la faible dose) moyen (10 mg chez les patients> 8-20 kg; 20 mg chez les patients> 20-45 kg; 40 mg chez les patients> 45 kg) ou dose élevée (20 mg chez les patients> 8-20 kg; 40 mg chez les patients> 20-45 kg; 80 mg chez les patients> 45 kg) les schémas d'immense et 60 ont été traités avec un placebo.

Le profil des effets indésirables observé dans cette étude pédiatrique était généralement cohérent avec celui des adultes (voir tableau ci-dessus). Les effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits (avec une fréquence> 1%) chez les patients immenses (doses combinées) et avec une fréquence> 1% par rapport aux patients sous placebo étaient pyrexie, infection des voies respiratoires supérieures (chacun 11,5%) vomissements (10,9%) l'érection a augmenté (y compris les érections péniennes spontanées chez les sujets masculins) (9,0%) nausée, bronchite (chacun 4,6%) pharyngite (4,0%) rhinorrhée (3,4%) et pneumonie, rhinite (chacun 2,9%).

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 sujets sont entrés dans l'étude d'extension à long terme. Les sujets sous traitement actif au sildénafil ont poursuivi leur traitement, tandis que ceux du groupe placebo dans l'étude à court terme ont été réaffectés au hasard au traitement au sildénafil.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant la durée des études à court et à long terme étaient généralement similaires à ceux observés dans l'étude à court terme. Les effets indésirables rapportés chez> 10% des 229 sujets traités par le sildénafil (groupe de doses combiné, dont 9 patients qui ne sont pas restés dans l'étude à long terme) étaient des infections des voies respiratoires supérieures (31%), des céphalées (26%), des vomissements (22%) , bronchite (20%), pharyngite (1%). La plupart de ces effets indésirables ont été considérés comme d'intensité légère à modérée.

Des événements indésirables graves ont été signalés chez 94 (41%) des 229 sujets recevant du sildénafil. Sur les 94 sujets ayant signalé un événement indésirable grave, 14/55 (25,5%) sujets étaient dans le groupe à faible dose, 35/74 (47,3%) dans le groupe à dose moyenne et 45/100 (45%) dans le groupe à dose élevée . Les événements indésirables graves les plus courants survenus avec une fréquence> 1% chez les patients atteints de sildénafil (doses combinées) étaient des pneumonies (7,4%) insuffisance cardiaque, hypertension pulmonaire (chacun 5,2%) infection des voies respiratoires supérieures (3,1%) défaillance ventriculaire droite, gastro-entérite (chacun 2,6%) syncope, bronchite, bronchopneumonie, hypertension artérielle pulmonaire (chacun 2,2%) douleur thoracique, caries dentaires (chacun 1,7%) et choc cardiogénique, gastro-entérite virale, infection des voies urinaires (chacun 1,3%).

Les événements indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement, entérocolite, convulsion, hypersensibilité, stridor, hypoxie, surdité neurosensorielle et arythmie ventriculaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de rechercher la carte jaune MHRA dans le Google Play ou l'App Store d'Apple.

Résumé du profil de sécurité

Le profil d'innocuité d'Immense est basé sur 9 570 patients dans 74 études cliniques contrôlées versus placebo en double aveugle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les patients traités par le sildénafil étaient les céphalées, les bouffées vasomotrices, la dyspepsie, la congestion nasale, les étourdissements, les nausées, les bouffées de chaleur, les troubles visuels, la cyanopsie et la vision trouble.

Des effets indésirables de la surveillance post-commercialisation ont été rassemblés sur une période estimée> 10 ans. Étant donné que tous les effets indésirables ne sont pas signalés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et inclus dans la base de données de sécurité, les fréquences de ces effets ne peuvent pas être déterminées de manière fiable.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables médicalement importants, survenus dans les essais cliniques à une incidence supérieure au placebo, sont répertoriés par classe de système d'organe et fréquence (très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1.

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables d'importance médicale rapportés à une incidence supérieure au placebo dans les études cliniques contrôlées et effets indésirables d'importance médicale rapportés par la surveillance post-commercialisation

*Signalé uniquement lors de la surveillance post-commercialisation

** Distorsions visuelles des couleurs: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, érythropsie et xanthopsie

*** Affections à la larmoiement: sécheresse oculaire, troubles lacrymaux et larmoiement augmentés

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tél: +353 1 6764971; Télécopieur: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail: medsafety@hpra.ie.

Dans les études volontaires à dose unique de doses allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d'incidence et les sévérités ont augmenté. À des doses uniques de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale et altération de la vision) a augmenté.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard devraient être adoptées au besoin. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans l'urine.

Dans les études volontaires à dose unique de doses allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d'incidence et les sévérités ont augmenté. Des doses de 200 mg n'ont pas entraîné d'efficacité accrue, mais l'incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale, altération de la vision) a augmenté.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard devraient être adoptées au besoin. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans l'urine.

Classe pharmacothérapeutique: urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, code ATC: G04BE03

Mécanisme d'action

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique à la guanosine cyclique monophosphate (cGMP) de type 5 (PDE5), l'enzyme responsable de la dégradation du cGMP. Outre la présence de cette enzyme dans le corps caverneux du pénis, la PDE5 est également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Le sildénafil augmente donc le cGMP dans les cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires, ce qui entraîne une relaxation. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, cela peut entraîner une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation systémique.

Effets pharmacodynamiques

Études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois sur PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Il y a une sélectivité de 80 fois sur PDE1 et plus de 700 fois sur PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4 000 fois pour le PDE5 sur le PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique au cAMP impliqué dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle systémique qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d'hypertension systémique, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression artérielle systolique et diastolique était une diminution de 9,4 mm Hg et 9,1 mm Hg respectivement. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, des effets moindres sur la réduction de la pression artérielle ont été observés (réduction de la pression systolique et diastolique de 2 mm Hg). À la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune réduction de la pression systolique ou diastolique n'a été observée.

Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont produit aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG. Après une administration chronique de 80 mg trois fois par jour à des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG n'a été signalé.

Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie coronarienne sévère (CAD) (> 70% de sténose d'au moins une artère coronaire) les pressions sanguines systolique et diastolique au repos moyen ont diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à la ligne de base. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Des différences légères et transitoires de discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets à l'aide du test de teinte Farnsworth-Munsell 100 à 1 heure après une dose de 100 mg, sans effet évident après 2 heures après l'administration. Le mécanisme postulé pour ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude de petite taille contrôlée contre placebo portant sur des patients présentant une dégénérescence maculaire documentée liée à l'âge précoce (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a démontré aucun changement significatif dans les tests visuels effectués (acuité visuelle, grille Amsler, discrimination de couleur simulée feu de circulation, périmètre Humphrey et photostress).

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité chez les patients adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 278 patients souffrant d'hypertension pulmonaire primaire, d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et d'HTAP après une réparation chirurgicale des lésions cardiaques congénitales. Les patients ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement: placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu au moins 1 dose de médicament à l'étude. La population étudiée était composée de 68 (25%) hommes et 209 (75%) femmes avec un âge moyen de 49 ans (intervalle: 18-81 ans) et une distance d'essai de marche de 6 minutes entre 100 et 450 mètres inclus (moyenne: 344 mètres). 175 patients (63%) inclus ont été diagnostiqués avec une hypertension pulmonaire primaire, 84 (30%) ont été diagnostiqués avec un HAP associé à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7%) des patients ont été diagnostiqués avec un HAP après une réparation chirurgicale des lésions cardiaques congénitales. La plupart des patients étaient de classe fonctionnelle OMS II (107/277, 39%) ou III (160/277, 58%) avec une distance de marche moyenne de 6 minutes de 378 mètres et 326 mètres respectivement; moins de patients étaient de classe I (1/277, 0,4%) ou IV (9/277, 3% de base). Les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche <0,2 n'ont pas été étudiés.

Le sildénafil (ou placebo) a été ajouté à la thérapie de fond des patients qui aurait pu inclure une combinaison d'anticoagulation, de digoxine, de inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d'oxygène. L'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée comme traitement complémentaire, pas plus que la supplémentation en arginine. Les patients qui avaient échoué au traitement par le bosentan ont été exclus de l'étude.

Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 12 à 6 minutes de marche (6MWD). Une augmentation statistiquement significative de la 6MWD a été observée dans les 3 groupes de doses de sildénafil par rapport à ceux sous placebo. Les augmentations corrigées du placebo dans 6 MWD étaient de 45 mètres (p <0,0001), 46 mètres (p <0,0001) et 50 mètres (p <0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement. Il n'y avait pas de différence significative d'effet entre les doses de sildénafil. Pour les patients avec une efficacité améliorée de 6 MWD <325 m de base a été observée avec des doses plus élevées (améliorations corrigées du placebo de 58 mètres, 65 mètres et 87 mètres pour des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement).

Lorsqu'elle a été analysée par classe fonctionnelle de l'OMS, une augmentation statistiquement significative de la 6MWD a été observée dans le groupe de dose de 20 mg. Pour la classe II et la classe III, des augmentations corrigées du placebo de 49 mètres (p = 0,0007) et 45 mètres (p = 0,0031) ont été observées respectivement.

L'amélioration de la 6MWD est apparue après 4 semaines de traitement et cet effet s'est maintenu aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient généralement cohérents dans les sous-groupes selon l'étiologie (HAP associé aux maladies des tissus primaires et conjonctifs), la classe fonctionnelle de l'OMS, le sexe, la race, l'emplacement, le PAP moyen et l'IRPV

Les patients sous toutes les doses de sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) et de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport à ceux sous placebo. Les effets du traitement corrigé par placebo avec mPAP étaient de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) et -5,1 mm Hg (p <0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID respectivement. Les effets de traitement corrigés du placebo avec PVR étaient de -178 dyne.sec/cm⁵ (p = 0,0051), -195 dyne.sec/cm⁵ (p = 0,0017) et -320 dyne.sec/cm⁵ (p <0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour, respectivement. La réduction en pourcentage à 12 semaines pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour dans la RVP (11,2%, 12,9%, 23,3%) était proportionnellement supérieure à la réduction de la résistance vasculaire systémique (RVS) (7,2%, 5,9%, 14,4%). L'effet du sildénafil sur la mortalité est inconnu.

Un pourcentage plus élevé de patients à chacune des doses de sildénafil (c.-à-d. 28%, 36% et 42% des sujets ayant reçu respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil TID) ont montré une amélioration d'au moins une classe fonctionnelle de l'OMS à la semaine 12 par rapport au placebo (7%). Les ratios de cotes respectifs étaient de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p <0,0001).

Données de survie à long terme dans la population naïve

Les patients inscrits à l'étude pivot étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension à long terme en ouvert. À 3 ans, 87% des patients recevaient une dose de 80 mg de TID. Au total, 207 patients ont été traités avec Immense dans l'étude pivot et leur statut de survie à long terme a été évalué pendant au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations de Kaplan-Meier de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 96%, 91% et 82%. La survie des patients de la classe fonctionnelle II de l'OMS au départ à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 99%, 91% et 84%, et pour les patients de la classe fonctionnelle III de l'OMS au départ était de 94%, 90% et 81% , respectivement.

Efficacité chez les patients adultes atteints d'HTAP (lorsqu'il est utilisé en association avec l'époprosténol)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée chez 267 patients atteints d'HTAP stabilisés sous époprosténol intraveineux. Les patients atteints d'HTAP comprenaient ceux souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire primaire (212/267, 79%) et d'HTAP associés à une maladie du tissu conjonctif (55/267, 21%). La plupart des patients étaient de classe fonctionnelle OMS II (68/267, 26%) ou III (175/267, 66%); moins de patients étaient de classe I (3/267, 1%) ou IV (16/267, 6%) au départ; pour quelques patients (5/267, classe 2%), le OMS. Les patients ont été randomisés pour un placebo ou du sildénafil (dans une titration fixe commençant de 20 mg à 40 mg puis 80 mg, trois fois par jour comme toléré) lorsqu'ils ont été utilisés en association avec de l'époprosténol intraveineux.

Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 16 à 6 minutes de marche. Le sildénafil présente un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo à 6 minutes à pied. Une augmentation moyenne corrigée du placebo de la distance de marche de 26 mètres a été observée en faveur du sildénafil (IC à 95%: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Pour les patients ayant une distance de marche de base> 325 mètres, l'effet du traitement était de 38,4 mètres en faveur du sildénafil; pour les patients ayant une distance de marche de base <325 mètres, l'effet du traitement était de 2,3 mètres en faveur du placebo. Pour les patients atteints d'HTAP primaire, l'effet du traitement était de 31,1 mètres contre 7,7 mètres pour les patients atteints d'HTAP associés à une maladie du tissu conjonctif. La différence de résultats entre ces sous-groupes de randomisation peut avoir surgi par hasard compte tenu de leur taille d'échantillon limitée.

Les patients sous sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) par rapport à ceux sous placebo. Un effet thérapeutique moyen corrigé par placebo de -3,9 mmHg a été observé en faveur du sildénafil (IC à 95%: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Le temps avant l'aggravation clinique était un critère d'évaluation secondaire tel que défini comme le temps entre la randomisation et la première occurrence d'un événement d'aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, initiation d'un traitement au bosentan ou détérioration clinique nécessitant un changement de traitement par époprosténol). Le traitement par le sildénafil a considérablement retardé le délai d'aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074). 23 sujets ont connu des événements d'aggravation clinique dans le groupe placebo (17,6%) contre 8 sujets dans le groupe sildénafil (6,0%).

Données de survie à long terme dans l'étude d'époprosténol de fond

Les patients inscrits à l'étude complémentaire d'époprosténol étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension à long terme en ouvert. À 3 ans, 68% des patients recevaient une dose de 80 mg trois fois par jour. Au total, 134 patients ont été traités par Immense dans l'étude initiale et leur statut de survie à long terme a été évalué pendant au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations de Kaplan-Meier de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 92%, 81% et 74%.

Efficacité et sécurité chez les patients adultes atteints d'HTAP (lorsqu'il est utilisé en association avec le bosentan)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables atteints d'HTAP (WHO FC II et III) qui suivaient un traitement au bosentan pendant au moins trois mois. Les patients atteints d'HTAP comprenaient ceux atteints d'HTAP primaire et d'HTAP associés à une maladie du tissu conjonctif. Les patients ont été randomisés en placebo ou en sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec du bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour). Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 dans la 6MWD. Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative dans le changement moyen par rapport à la valeur initiale sur la 6MWD observée entre le sildénafil (20 mg trois fois par jour) et placebo (13,62 m (IC à 95%: -3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC à 95%: -1,78 à 29,95) respectivement).

Des différences de 6 MWD ont été observées entre les patients atteints d'HTAP primaire et d'HTAP associés à une maladie du tissu conjonctif. Pour les sujets atteints d'HTAP primaire (67 sujets), les changements moyens par rapport à la valeur initiale étaient de 26,39 m (IC à 95%: 10,70 à 42,08) et 11,84 m (IC à 95%: -8,83 à 32,52) pour les groupes sildénafil et placebo, respectivement. Cependant, pour les sujets atteints de HAP associés à une maladie du tissu conjonctif (36 sujets), les changements moyens par rapport à la valeur initiale étaient de -18,32 m (IC à 95%: -65,66 à 29,02) et 17,50 m (IC à 95%: -9,41 à 44,41) pour le sildénafil et groupes placebo, respectivement.

Dans l'ensemble, les événements indésirables étaient généralement similaires entre les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan vs. bosentan seul), et cohérent avec le profil de sécurité connu du sildénafil lorsqu'il est utilisé en monothérapie.

Population pédiatrique

Au total, 234 sujets âgés de 1 à 17 ans ont été traités dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, de gamme de doses. Les sujets (38% d'hommes et 62% de femmes) avaient un poids corporel> 8 kg et avaient une hypertension pulmonaire primaire (HPP) [33%], ou HAP secondaire à une cardiopathie congénitale [chasse systémique à pulmonaire 37%, réparation chirurgicale 30%]. Dans ce procès, 63 sur 234 (27%) les patients avaient <7 ans (sildénafil faible dose = 2; dose moyenne = 17; dose élevée = 28; placebo = 16) et 171 sur 234 (73%) les patients avaient 7 ans ou plus (sildénafil faible dose = 40; dose moyenne = 38; et dose élevée = 49; placebo = 44). La plupart des sujets étaient des classes fonctionnelles OMS I (75/234, 32%) ou II (120/234, 51%) au départ; moins de patients étaient de classe III (35/234, 15%) ou IV (1/234, 0,4%); pour quelques patients (3/234, classe inconnue,.

Les patients étaient naïfs pour un traitement spécifique par l'HTAP et l'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée dans l'étude, pas plus que la supplémentation en arginine, les nitrates, les alpha-bloquants et les puissants inhibiteurs du CYP450 3A4.

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de 16 semaines de traitement chronique avec le sildénafil oral chez des sujets pédiatriques afin d'améliorer la capacité d'exercice telle que mesurée par le test d'exercice cardiopulmonaire (CPET) chez des sujets qui étaient capables sur le plan du développement d'effectuer le test, n = 115). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la surveillance hémodynamique, l'évaluation des symptômes, la classe fonctionnelle de l'OMS, le changement de traitement de fond et les mesures de la qualité de vie.

Les sujets ont été attribués à l'un des trois groupes de traitement par le sildénafil, à des régimes d'immense faibles (10 mg), moyens (10-40 mg) ou à dose élevée (20-80 mg) administrés trois fois par jour ou à un placebo. Les doses réelles administrées au sein d'un groupe dépendaient du poids corporel. La proportion de sujets recevant des médicaments de soutien au départ (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et / ou oxygène) était similaire dans le groupe de traitement combiné du sildénafil (47,7%) et le groupe de traitement placebo (41,7%).

Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage corrigée par placebo du pic de VO₂ de la ligne de base à la semaine 16 évaluée par l'ACDE dans les groupes de doses combinés (tableau 2). Au total, 106 des 234 (45%) sujets étaient évaluables pour le CPET, qui comprenait les enfants> 7 ans et capables de développement d'effectuer le test. Les enfants <7 ans (dose combinée de sildénafil = 47; placebo = 16) n'étaient évaluables que pour les critères d'évaluation secondaires. Volume maximal moyen de référence de l'oxygène consommé (VO₂) les valeurs étaient comparables entre les groupes de traitement par le sildénafil (17,37 à 18,03 ml / kg / min) et légèrement plus élevées pour le groupe de traitement placebo (20,02 ml / kg / min). Les résultats de l'analyse principale (groupes de dose combinés versus placebo) n'étaient pas statistiquement significatifs (p = 0,056) (voir tableau 2). La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33% (IC à 95%: 1,72 à 20,94) (voir tableau 2).

Tableau 2: variation en% corrigée du placebo par rapport à la valeur initiale du pic VO₂ par groupe de traitement actif

n = 29 pour le groupe placebo

Estimations basées sur ANCOVA avec ajustements pour le pic de base covariable VO₂, étiologie et groupe de poids

Des améliorations liées à la dose ont été observées avec l'indice de résistance vasculaire pulmonaire (PVRI) et la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP). Les groupes de doses moyennes et élevées de sildénafil ont tous deux montré des réductions de PVRI par rapport au placebo, de 18% (IC à 95%: 2% à 32%) et 27% (IC à 95%: 14% à 39%) respectivement; tandis que le groupe de faible dose n'a montré aucune différence significative par rapport au placebo (différence de 2%). Les groupes de dose moyenne et élevée de sildénafil ont affiché des changements mPAP par rapport à la ligne de base par rapport au placebo, de -3,5 mmHg (IC à 95%: -8,9, 1,9) et -7,3 mmHg (IC à 95%: -12,4, -2,1), respectivement; tandis que le groupe de faible dose a montré peu de différence par rapport au placebo (différence de 1,6 mmHg). Des améliorations ont été observées avec l'indice cardiaque avec les trois groupes sildénafil sous placebo, 10%, 4% et 15% pour les groupes à faible, moyenne et élevée dose respectivement.

Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle n'ont été démontrées que chez les sujets sous sildénafil à dose élevée par rapport au placebo. Les rapports de cotes pour les groupes à faible, moyenne et élevée de sildénafil par rapport au placebo étaient de 0,6 (IC à 95%: 0,18, 2,01), 2,25 (IC à 95%: 0,75, 6,69) et 4,52 (IC à 95%: 1,56, 10), respectivement.

Données d'extension à long terme

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 sujets sont entrés dans l'étude d'extension à long terme. Les sujets qui avaient été dans le groupe placebo dans l'étude à court terme ont été réaffectés au hasard au traitement au sildénafil; les sujets pesant «20 kg» sont entrés dans les groupes de dose moyenne ou élevée (1: 1), tandis que les sujets pesant> 20 kg sont entrés dans les groupes de dose faible, moyenne ou élevée (1: 1: 1). Sur les 229 sujets ayant reçu du sildénafil, il y avait respectivement 55, 74 et 100 sujets dans les groupes à faible, moyenne et forte dose. Dans les études à court et à long terme, la durée globale du traitement depuis le début du double aveugle pour les sujets individuels variait de 3 à 3129 jours. Par groupe de traitement au sildénafil, la durée médiane du traitement au sildénafil était de 1696 jours (à l'exclusion des 5 sujets qui ont reçu un placebo en double aveugle et n'ont pas été traités dans l'étude d'extension à long terme).

Les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 3 ans chez les patients> 20 kg au départ étaient de 94%, 93% et 85% dans le plus bas, groupes de dose moyenne et élevée, respectivement; pour les patients - ¤ 20 kg au départ, les estimations de survie étaient respectivement de 94% et 93% pour les sujets des groupes à dose moyenne et élevée.

Au cours de la conduite de l'étude, un total de 42 décès ont été signalés, que ce soit au cours du traitement ou dans le cadre du suivi de survie. 37 décès sont survenus avant la décision prise par le comité de surveillance des données de réduire le taux de titrage des sujets à une posologie plus faible, sur la base d'un déséquilibre de mortalité observé avec l'augmentation des doses de sildénafil. Parmi ces 37 décès, le nombre (%) de décès était de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) et 22/100 (22%) dans les groupes à faible, moyenne et élevée dose de sildénafil, respectivement. 5 décès supplémentaires ont été signalés par la suite. Les causes des décès étaient liées à l'HTAP. Les doses plus élevées que celles recommandées ne doivent pas être utilisées chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP

Peak VO₂ a été évalué 1 an après le début de l'étude contrôlée contre placebo. Parmi ces sujets traités par le sildénafil évolutifs capables d'exécuter les sujets CPET 59/114 (52%) n'avaient montré aucune détérioration de Peak VO₂ dès le début du sildénafil. De même, 191 des 229 sujets (83%) qui avaient reçu du sildénafil avaient soit maintenu soit amélioré leur classe fonctionnelle de l'OMS à un an.

Classe pharmacothérapeutique: urologique; Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile. Code ATC: G04B E03.

Mécanisme d'action

Le sildénafil est une thérapie orale pour la dysfonction érectile. Dans le cadre naturel, c'est-à-dire. avec stimulation sexuelle, il rétablit une altération de la fonction érectile en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique la libération d'oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. L'oxyde nitrique active ensuite l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), produisant une relaxation musculaire lisse dans le corps caverneux et permettant l'afflux de sang.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique au cGMP de type 5 (PDE5) dans le corps caverneux, où la PDE5 est responsable de la dégradation du cGMP. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections. Le sildénafil n'a aucun effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais améliore puissamment l'effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque la voie NO / cGMP est activée, comme cela se produit avec la stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des taux de cGMP dans le corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques prévus.

Effets pharmacodynamiques

Études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour le PDE5, qui est impliqué dans le processus d'érection. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois sur PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois sur PDE1 et plus de 700 fois sur PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4 000 fois pour le PDE5 sur le PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique au cAMP impliqué dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux études cliniques ont été spécifiquement conçues pour évaluer le délai après l'administration au cours duquel le sildénafil pourrait produire une érection en réponse à la stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) sur des patients à jeun, le délai médian d'apparition pour ceux qui ont obtenu des érections de 60% de rigidité (suffisantes pour les rapports sexuels) était de 25 minutes (intervalle de 12 à 37 minutes) sur le sildénafil. Dans une étude distincte de RigiScan, le sildénafil était toujours capable de produire une érection en réponse à la stimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration de la dose.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. La diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal après 100 mg de dilénafil était de 8,4 mmHg. La variation correspondante de la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal était de 5,5 mmHg. Ces diminutions de la pression artérielle sont cohérentes avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des taux de cGMP dans les muscles lisses vasculaires. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont produit aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG

Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie coronarienne sévère (CAD) (> 70% de sténose d'au moins une artère coronaire) les pressions sanguines systolique et diastolique au repos moyen ont diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à la ligne de base. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n'a pas altéré le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Un essai de stress d'exercice en double aveugle contrôlé par placebo a évalué 144 patients atteints de dysfonction érectile et d'angine de poitrine stable chronique qui recevaient régulièrement des médicaments anti-anginaux (à l'exception des nitrates). Les résultats n'ont démontré aucune différence cliniquement pertinente entre le sildénafil et le placebo dans le temps pour limiter l'angine de poitrine.

Des différences légères et transitoires de discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets à l'aide du test de teinte Farnsworth-Munsell 100 à 1 heure après une dose de 100 mg, sans effet évident après 2 heures après l'administration. Le mécanisme postulé pour ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude de petite taille contrôlée contre placebo portant sur des patients atteints de dégénérescence maculaire précoce liée à l'âge (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a démontré aucun changement significatif dans les tests visuels effectués (acuité visuelle, grille Amsler, couleur). lumière de circulation simulée, périmètre Humphrey et photostress).

Il n'y a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après des doses orales uniques de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains.

Plus d'informations sur les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9%), patients souffrant d'hypertension (30,9%), diabète sucré (20,3%), cardiopathie ischémique (5,8%), hyperlipidémie (19,8%), lésion médullaire (0,6%) , dépression (5,2%), résection transurétrale du. Les groupes suivants n'étaient pas bien représentés ou exclus des essais cliniques: patients atteints de chirurgie pelvienne, patients post-radiothérapie, patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients atteints de certaines affections cardiovasculaires.

Dans les études à dose fixe, les proportions de patients déclarant que le traitement a amélioré leurs érections étaient de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg) contre 25% sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, le taux d'arrêt dû au sildénafil était faible et similaire au placebo.

Dans tous les essais, la proportion de patients déclarant une amélioration du sildénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (84%), dysfonction érectile mixte (77%), dysfonction érectile organique (68%), personnes âgées (67%), diabète sucré (59%) , cardiopathie ischémique (69%), hypertension (68%). L'innocuité et l'efficacité du sildénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Immense dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de la dysfonction érectile.

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) suivant l'administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale trois fois par jour de sildénafil, AUC et C_max augmentation de la proportion avec la dose sur la plage de doses de 20 à 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, une augmentation proportionnelle à la dose des taux plasmatiques de sildénafil a été observée. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après 80 mg trois fois par jour était en moyenne de 43% (IC à 90%: 27% -60%) plus élevée par rapport aux doses plus faibles.

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d'absorption est réduit avec un retard moyen de T_max de 60 minutes et une réduction moyenne de C_max de 29% cependant, le degré d'absorption n'a pas été significativement affecté (l'ASC a diminué de 11%).

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) du sildénafil est de 105 l, ce qui indique une distribution dans les tissus. Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng / ml. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé circulant sont liés à environ 96% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales de médicament.

Biotransformation

Le sildénafil est éliminé principalement par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité de la phosphodiestérase similaire au sildénafil et an in vitro puissance pour PDE5 environ 50% de celle du médicament parent. Le métabolite N-déméthylé est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 h. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques de métabolite N-déméthylé sont d'environ 72% celles du sildénafil après 20 mg trois fois par jour (se traduisant par une contribution de 36% aux effets pharmacologiques du sildénafil). L'effet ultérieur sur l'efficacité est inconnu.

Élimination

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l / h avec une demi-vie de phase terminale résultante de 3 à 5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clairance réduite du sildénafil, ce qui a entraîné des concentrations plasmatiques d'environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite N-déméthylé actif par rapport à celles observées chez les jeunes volontaires en bonne santé (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après avoir reçu une dose orale unique de 50 mg. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation moyenne de l'ASC et de la C_max de 100% et 88% respectivement par rapport aux volontaires d'âge égal sans insuffisance rénale. De plus, l'ASC et la C. du métabolite N-déméthylé_max les valeurs ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l'ASC (85%) et de C_max (47%) par rapport aux volontaires à l'âge mûr sans insuffisance hépatique. De plus, l'ASC et la C. du métabolite N-déméthylé_max les valeurs ont été significativement augmentées de 154% et 87%, respectivement chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique de population

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées sur la plage de doses étudiées de 20 à 80 mg trois fois par jour par rapport aux volontaires sains. Il y avait un doublement du C_min par rapport aux volontaires sains. Les deux résultats suggèrent une clairance plus faible et / ou une biodisponibilité orale plus élevée du sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.

Population pédiatrique

À partir de l'analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patients impliqués dans les essais cliniques pédiatriques, le poids corporel s'est révélé être un bon prédicteur de l'exposition au médicament chez les enfants. Les valeurs de demi-vie de concentration plasmatique de sildénafil ont été estimées entre 4,2 et 4,4 heures pour une plage de 10 à 70 kg de poids corporel et n'ont montré aucune différence qui semblerait cliniquement pertinente. C_max après une dose unique de 20 mg de sildénafil, la PO a été estimée à 49, 104 et 165 ng / ml pour 70, 20 et 10 kg de patients, respectivement. C_max après une dose unique de 10 mg de sildénafil, la PO a été estimée à 24, 53 et 85 ng / ml pour 70, 20 et 10 kg de patients, respectivement. T_max était estimé à environ 1 heure et était presque indépendant du poids corporel.

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) suivant l'administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale de sildénafil AUC et C_max augmentation de la proportion avec la dose sur la plage de doses recommandée (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d'absorption est réduit avec un retard moyen en t_max de 60 minutes et une réduction moyenne de C_max de 29%.

Distribution

Volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (V_d) pour le sildénafil est de 105 l, indiquant une distribution dans les tissus. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est d'environ 440 ng / mL (CV 40%). Étant donné que le sildénafil (et son principal métabolite N-déméthylé circulant) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, il en résulte une concentration plasmatique libre maximale moyenne pour le sildénafil de 18 ng / ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales de médicament.

Chez les volontaires sains recevant du sildénafil (100 mg dose unique), moins de 0,0002% (moyenne 188 ng) de la dose administrée était présent dans l'éjaculat 90 minutes après l'administration.

Biotransformation

Le sildénafil est éliminé principalement par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité de la phosphodiestérase similaire au sildénafil et an in vitro puissance pour PDE5 environ 50% de celle du médicament parent. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite sont d'environ 40% de celles observées pour le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 h.

Élimination

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 L / h avec une demi-vie de phase terminale résultante de 3 à 5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clairance réduite du sildénafil, ce qui a entraîné des concentrations plasmatiques d'environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite N-déméthylé actif par rapport à celles observées chez les jeunes volontaires en bonne santé (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après avoir reçu une dose orale unique de 50 mg. Les AUC et C moyens_max du métabolite N-déméthylé a augmenté jusqu'à 126% et jusqu'à 73% respectivement, par rapport aux volontaires d'âge égal sans insuffisance rénale. Cependant, en raison de la forte variabilité inter-sujets, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation moyenne de l'ASC et de la C_max de 100% et 88% respectivement par rapport aux volontaires d'âge égal sans insuffisance rénale. De plus, l'ASC et la C. du métabolite N-déméthylé_max les valeurs ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l'ASC (84%) et de C_max (47%) par rapport aux volontaires à l'âge mûr sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Les données non cliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérogène, de toxicité pour la reproduction et le développement.

Chez les chiots de rats traités avant et après la naissance avec 60 mg / kg de sildénafil, une taille de litière réduite, un poids inférieur des petits au premier jour et une survie réduite de 4 jours ont été observés à des expositions qui étaient environ cinquante fois l'exposition humaine attendue à 20 mg trois fois par jour. Des effets dans des études non cliniques ont été observés à des expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Aucun effet indésirable, pouvant être pertinent pour l'utilisation clinique, n'a été observé chez les animaux à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents qui n'ont pas été également observés dans les études cliniques.

Les données non cliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Sans objet.

Sans objet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Il est recommandé qu'un pharmacien constitue une suspension buvable immense avant sa distribution au patient.

Instructions de reconstitution

Remarque: Un volume total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau quelle que soit la dose à prendre doit être utilisé pour reconstituer le contenu du flacon

1. Tapotez le flacon pour libérer la poudre.

2. Retirez le capuchon.

3. Mesurer 30 ml d'eau en remplissant la tasse à mesurer (incluse dans la boîte) sur la ligne marquée puis verser l'eau dans la bouteille. À l'aide de la tasse, mesurez 30 ml d'eau supplémentaires et ajoutez-les au flacon (figure 1).

4. Remplacez le bouchon et secouez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes (figure 2).

5. Retirez le capuchon.

6. À l'aide de la tasse, mesurez 30 ml d'eau supplémentaires et ajoutez-les au flacon. Vous devez toujours ajouter un total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau quelle que soit la dose que vous prenez (figure 3).

7. Remplacez le bouchon et secouez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes (figure 4).

8. Retirez le capuchon.

9. Appuyez sur l'adaptateur de bouteille dans le col de la bouteille (comme indiqué sur la figure 5 ci-dessous). L'adaptateur est fourni pour que vous puissiez remplir la seringue doseuse orale avec le médicament du flacon. Remplacez le bouchon sur la bouteille.

dix. Une fois constituée, la poudre fournit une suspension buvable à saveur de raisin blanc. Écrire la date d'expiration de la suspension buvable constituée sur l'étiquette du flacon (la date d'expiration de la suspension buvable constituée est de 30 jours à compter de la date de constitution). Toute suspension buvable non utilisée doit être jetée ou retournée à votre pharmacien après cette date.

Instructions d'utilisation

1. Agiter vigoureusement le flacon fermé de suspension buvable constituée pendant au moins 10 secondes avant utilisation. Retirez le capuchon (figure 6).

2. Pendant que le flacon est droit, sur une surface plane, insérez la pointe de la seringue doseuse orale dans l'adaptateur (figure 7).

3. Retournez le flacon tout en maintenant la seringue doseuse orale en place. Tirez lentement le piston de la seringue doseuse orale vers la marque de graduation qui marque la dose pour vous (le retrait de 1 ml fournit une dose de 10 mg, le retrait de 2 ml fournit une dose de 20 mg). Pour mesurer la dose avec précision, le bord supérieur du piston doit être aligné avec la marque graduée appropriée sur la seringue doseuse orale (figure 8).

4. Si de grosses bulles peuvent être vues, repoussez lentement le piston dans la seringue. Cela forcera le médicament à retourner dans le flacon. Répétez à nouveau l'étape 3.

5. Retournez le flacon en position verticale avec la seringue doseuse orale toujours en place. Retirez la seringue doseuse orale du flacon.

6. Mettez la pointe de la seringue doseuse orale dans la bouche. Pointez la pointe de la seringue doseuse orale vers l'intérieur de la joue. Poussez lentement le piston de la seringue doseuse orale. Ne giclez pas le médicament rapidement. Si le médicament doit être administré à un enfant, assurez-vous que l'enfant est assis ou est tenu debout avant de donner le médicament (figure 9).

7. Remplacez le bouchon sur la bouteille, en laissant l'adaptateur de bouteille en place. Laver la seringue doseuse orale comme indiqué ci-dessous.

Nettoyage et stockage de la seringue :

1. La seringue doit être lavée après chaque dose. Retirez le piston de la seringue et lavez les deux parties dans l'eau.

2. Séchez les deux parties. Poussez le piston vers la seringue. Gardez-le dans un endroit sûr et propre avec le médicament.

Une fois reconstituée, la suspension buvable ne doit être administrée qu'à l'aide de la seringue doseuse orale fournie avec chaque boîte. Reportez-vous à la notice du patient pour des instructions d'utilisation plus détaillées.

Pas d'exigences particulières.