Iloperidone

Iloperidon® est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez l'adulte.

Lorsqu'il décide de prendre un traitement alternatif pour cette condition, le médecin prescripteur doit considérer que l'ilopéridone est associée à la prolongation de l'intervalle QTc. L'extension de l'intervalle QTc est associée à la capacité de provoquer une arythmie de la torsade de pointe dans certains autres médicaments, une tachycardie ventriculaire polymorphe potentiellement mortelle qui peut entraîner une mort subite. Dans de nombreux cas, cela conduirait à la conclusion que d'autres drogues devraient être essayées en premier. On ne sait pas encore si Ilopéridon provoque une torsade de pointes ou augmente le taux de mortalité soudaine.

Les patients doivent être titrés à une dose efficace d'ilopéridone. Par conséquent, le contrôle des symptômes au cours des 1 à 2 premières semaines de traitement peut être retardé par rapport à certains autres antipsychotiques qui ne nécessitent pas de titration similaire. Les médecins prescriptifs devraient prêter attention à ce retard lors du choix d'un antipsychotique pour traiter la schizophrénie.

Dose habituelle

L'ilopéridone doit être titrée lentement à partir d'une faible dose initiale pour éviter l'hypotension orthostatique due à ses propriétés de blocage alpha-adrénergiques. La dose initiale recommandée pour les comprimés d'ilopéridone est de 1 mg par voie orale deux fois par jour. Des augmentations de dose pour atteindre la plage cible de 6 à 12 mg deux fois par jour (12_24 mg / jour) peuvent être effectuées avec des ajustements de dose quotidiens qui ne dépassent pas 2 mg deux fois par jour (4 mg / jour). La dose maximale recommandée est de 12 mg deux fois par jour (24 mg / jour). Les doses d'ilopéridone supérieures à 24 mg / jour n'ont pas été systématiquement étudiées dans les études cliniques. L'efficacité a été démontrée avec l'ilopéridone dans une plage de doses de 6 à 12 mg deux fois par jour. Les médecins prescriptifs doivent être conscients du fait que les patients doivent être titrés à une dose efficace d'ilopéridone. Par conséquent, le contrôle des symptômes au cours des 1 à 2 premières semaines de traitement peut être retardé par rapport à certains autres antipsychotiques qui ne nécessitent pas de titration similaire. Les médecins prescriptifs doivent également être conscients que certains effets secondaires associés à l'utilisation de l'ilopéridone dépendent de la dose.

L'ilopéridone peut être administrée sans égard aux repas.

Posologie dans des populations particulières

Ajustement de la dose chez les patients prenant de l'ilopéridone en même temps que les inhibiteurs potentiels du CYP2D6 : La dose d'ilopéridone doit être réduite de moitié lorsqu'elle est co-administrée avec de forts inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine ou la paroxétine. Si l'inhibiteur du CYP2D6 est retiré du traitement d'association, la dose d'ilopéridone doit être augmentée à l'endroit où elle se trouvait auparavant.

Ajustement de la dose chez les patients prenant de l'ilopéridone en même temps que les inhibiteurs potentiels du CYP3A4: La dose d'ilopéridone doit être réduite de moitié lorsqu'elle est co-administrée avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou la clarithromycine. Si l'inhibiteur du CYP3A4 est retiré du traitement d'association, la dose d'ilopéridone doit être augmentée au niveau précédent.

Ajustement de la dose pour les patients prenant de l'ilopéridone qui sont de mauvais métaboliseurs du CYP2D6 : La dose d'ilopéridone doit être réduite de moitié dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique de l'ilopéridone n'est nécessaire chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique. Les patients présentant une dysfonction hépatique modérée peuvent avoir besoin d'une réduction de la dose si cela est cliniquement indiqué. L'ilopéridone n'est pas recommandé chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.

Traitement d'entretien

Dans une étude à plus long terme, l'ilopéridone a effectivement retardé le temps de rechute chez les patients atteints de schizophrénie qui ont été stabilisés avec de l'ilopéridone jusqu'à 24 mg / jour. Les patients doivent être réévalués régulièrement pour déterminer la nécessité d'un traitement d'entretien.

Réintroduction du traitement chez les patients qui ont été précédemment arrêtés

Bien qu'il n'y ait pas de données pour traiter spécifiquement la réinitialisation du traitement, il est recommandé de suivre le calendrier de titration d'initiation si les patients avaient un intervalle de plus de 3 jours en dehors de l'ilopéridone.

L'ilopéridone est contre-indiqué chez les personnes présentant une réaction d'hypersensibilité connue au produit. Une anaphylaxie, un œdème de Quincke et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été rapportés.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les antipsychotiques augmentent le risque de décès chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence. Les analyses de 17 études contrôlées contre placebo sur la psychose liée à la démence en relation avec la démence (une durée de 10 semaines et en grande partie chez des patients ayant reçu des antipsychotiques atypiques) ont montré un risque de décès chez les patients traités par médicament entre 1,6 et 1,7 fois plus élevé que chez les patients sous placebo. Au cours d'une étude typique contrôlée de 10 semaines, le taux de mortalité chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5% par rapport à un taux d'environ 2,6% chez les patients sous placebo.

Bien que les causes de décès soient différentes, la plupart des décès sont soit cardiovasculaires (par ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex. pneumonie). L'ilopéridone n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Effets secondaires cérébrovasculaires, y compris les AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans les études contrôlées contre placebo chez des patients âgés atteints de démence, les patients randomisés avec la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine avaient une incidence plus élevée d'AVC et de crises ischémiques temporaires, y compris un AVC mortel. L'ilopéridone n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Extension QT

Dans une étude QTc ouverte chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif (n = 160), l'ilopéridone a été associée à une extension QTC de 9 ms à une dose d'ilopéridone de 12 mg deux fois par jour. L'effet de l'ilopéridone sur l'intervalle QT a été démontré par la présence d'une inhibition métabolique du CYP450 2D6 ou 3A4 (paroxétine 20 mg une fois par jour ou. Dans des conditions d'inhibition métabolique pour 2D6 et 3A4, 12 mg deux fois par jour ont été associés à une augmentation moyenne de qtcf par rapport à la valeur initiale d'environ 19 ms.

Aucun cas de torsade de pointes ou d'autres arythmies cardiaques sévères n'a été observé au cours du programme clinique de pré-commercialisation.

L'utilisation de l'ilopéridone en association avec d'autres médicaments doit être évitée, dont on sait que vous étendez le QTc, y compris les antiarythmiques de classe 1A (par ex. quinidine, procaïnamide) ou classe III (par ex. amiodarone, sotalol) Médicaments antiarythmiques, antipsychotiques (par ex. chlorpromazine, thioridazine) Antibiotiques (par exemple, gatifloxacine, moxifloxacine) ou une autre classe de médicaments, dont on sait que vous prolongez l'intervalle QTc (par ex. pentamidine, lévométhadylacétate, méthadone). L'ilopéridone doit également être évitée chez les patients présentant une sensibilité génétique connue au syndrome congénital de QT long et chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques.

Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de torsade de pointes et / ou de mort subite associée à l'utilisation de médicaments, qui prolongent l'intervalle QTc, y compris (1) Bradycardie; (2e) Hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3e) utilisation simultanée d'autres médicaments, qui prolongent l'intervalle QTc; et (4e) Présence d'une extension congénitale de l'intervalle QT; (5) infarctus aigu du myocarde récent; et ou (6) insuffisance cardiaque non compensée.

Il faut être prudent lors de la prescription d'ilopéridone avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de l'ilopéridone et chez les patients présentant une activité réduite du CYP2D6.

Il est recommandé que les patients qui sont pris en compte pour le traitement par l'ilopéridone et qui sont à risque de déséquilibre électrolytique significatif effectuent des mesures de potassium et de magnésium au départ avec une surveillance périodique. L'hypokaliémie (et / ou l'hypomagnésémie) peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie. L'ilopéridone doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire importante, par ex. Allongement de l'intervalle QT, infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque non compensée ou rythme cardiaque irrégulier. L'ilopéridone doit être arrêté chez les patients présentant des mesures de QTc persistantes> 500 ms.

Si des symptômes apparaissent chez les patients prenant de l'ilopéridone qui peuvent indiquer une arythmie cardiaque, telle que des étourdissements, des palpitations ou une syncope, le médecin prescripteur doit entreprendre une évaluation supplémentaire, y compris une surveillance cardiaque.

syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un complexe de symptômes potentiellement mortels, parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été signalé avec l'administration d'antipsychotiques, y compris l'ilopéridone. Les manifestations cliniques comprennent l'hyperpyrexie, la raideur musculaire, l'évolution de l'état mental (y compris les signes catatoniques) et les signes d'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et rythme cardiaque irrégulier). Des signes supplémentaires peuvent inclure une augmentation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Lors du diagnostic, il est important d'identifier les cas dans lesquels l'apparition clinique des deux maladies graves (par ex. pneumonie, infection systémique, etc.).) comprend.) et signes et symptômes extrapyramidaux (EPS) non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, les accidents vasculaires cérébraux, la fièvre médicamenteuse et la pathologie primaire du système nerveux central (SNC).

Le traitement de ce syndrome doit comprendre: (1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments qui ne sont pas essentiels pour le traitement concomitant, (2) le traitement symptomatique intensif et la surveillance médicale, et (3) le traitement de problèmes médicaux graves pour lesquels des traitements spécifiques sont disponibles . Il n'y a pas d'accord général sur des schémas de traitement pharmacologique spécifiques pour les SMN .

Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après sa récupération du SMN, la réintroduction possible du traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé car des récidives ont été rapportées par le NMS

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive est un syndrome qui consiste en des mouvements dyskinésiques involontaires potentiellement irréversibles qui peuvent se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier chez les personnes âgées, il est impossible de s'appuyer sur des estimations de prévalence pour prédire quels patients sont susceptibles de développer le syndrome au début du traitement antipsychotique. On ne sait pas si les antipsychotiques diffèrent par leur potentiel à provoquer des dyskinésies tardives.

Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité que vous deveniez irréversible augmenteraient à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale d'antipsychotique administrés augmentaient. Cependant, le syndrome peut se développer, quoique beaucoup moins fréquemment, après des périodes de traitement relativement courtes à faibles doses.

Aucun traitement n'est connu pour les cas détectés de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse reculer partiellement ou complètement si le traitement antipsychotique est arrêté. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, l'ilopéridone doit être prescrit de telle manière que la survenue d'une dyskinésie tardive soit très probablement minimisée. Le traitement par antipsychotiques chroniques doit généralement être réservé aux patients souffrant d'une maladie chronique connue pour (1) répondre aux antipsychotiques et (2) pour les traitements alternatifs, tout aussi efficaces mais potentiellement moins nocifs ne sont pas disponibles ou appropriés. Les patients qui ont besoin d'un traitement chronique doivent rechercher la plus petite dose et la durée de traitement la plus courte qui entraîneront une réponse clinique satisfaisante. La nécessité d'un traitement ultérieur devrait être régulièrement réévaluée.

Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient atteint d'ilopéridone, l'arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent avoir besoin d'un traitement par l'ilopéridone malgré la présence du syndrome.

Changements métaboliques

Des antipsychotiques atypiques ont été associés à des changements métaboliques qui peuvent augmenter le risque cardiovasculaire / cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise de poids corporel. Bien qu'il ait été démontré que tous les antipsychotiques atypiques provoquent des changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, dont l'ilopéridone. L'évaluation de la relation entre les anomalies antipsychotiques atypiques et le glucose est entravée par la possibilité d'un risque de fond accru pour le diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces confusions, la relation entre l'utilisation antipsychotique atypique et les effets secondaires liés à l'hyperglycémie n'est pas entièrement comprise. Cependant, des études épidémiologiques indiquent un risque accru d'effets secondaires associés à l'hyperglycémie chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques contenus dans ces études.

Les patients présentant un diagnostic établi de diabète sucré qui sont initiés avec des antipsychotiques atypiques doivent être régulièrement surveillés pour aggraver le contrôle du glucose. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par ex., Obésité, antécédents familiaux de diabète) le début du traitement par des antipsychotiques atypiques doit être soumis à des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie sobre. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est dissoute lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont eu besoin d'un traitement antidiabétique continu malgré l'arrêt du médicament suspect.

Les données d'une étude à dose fixe de 4 semaines chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, dans laquelle des échantillons de sang à jeun ont été prélevés, sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1: Changement de la glycémie à jeun

Des analyses regroupées des données sur le glucose issues d'études cliniques, y compris des études à plus long terme, sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2: Changement du glucose

Dyslipidémie

Des changements indésirables des lipides ont été observés chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques.

Les données d'une étude de dose solide contrôlée contre placebo de 4 semaines dans laquelle des échantillons de sang à jeun ont été prélevés, chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3: Changement des lipides à jeun

Des analyses regroupées des données sur le cholestérol et les triglycérides des études cliniques, y compris des études à plus long terme, sont présentées dans les tableaux 4 et 5.

Tableau 4: Changement de cholestérol

Tableau 5: Changement des triglycérides

Gain de poids

Un gain de poids a été observé avec une utilisation antipsychotique atypique. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Dans toutes les études à court et à long terme, la variation totale moyenne par rapport à la valeur initiale au point final était de 2,1 kg.

Les changements de poids corporel (kg) et la proportion de sujets avec un gain de poids corporel ≥ 7% à partir de 4 études contrôlées contre placebo, de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible chez des sujets adultes sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Changement de poids corporel

Convulsions

Dans les études contrôlées contre placebo à court terme (4 à 6 semaines), des crises sont survenues chez 0,1% (1/1344) des patients traités par ilopéridone, contre 0,3% (2/587) sous placebo. Comme pour les autres antipsychotiques, l'ilopéridone doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou de maladies susceptibles d'abaisser le seuil de convulsions. Des conditions qui abaissent le seuil de saisie peuvent survenir plus fréquemment dans une population âgée de 65 ans et plus.

Hypotension orthostatique et syncope

L'ilopéridone peut déclencher une hypotension orthostatique associée à des étourdissements, une tachycardie et une syncope. Cela reflète les propriétés de l'antagoniste alpha-adrénergique. Dans les études à court terme en double aveugle contrôlées contre placebo, dans lesquelles la dose a lentement augmenté comme recommandé ci-dessus, une syncope a été rapportée chez 0,4% (5/1344) des patients traités par ilopéridone, contre 0,2% (1 / 587) sous placebo. Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 5% des patients avec 20-24 mg / jour, 3% des patients avec 10-16 mg / jour et 1% des patients avec placebo. Un titrage plus rapide augmenterait le taux d'hypotension orthostatique et de syncope.

L'ilopéridone doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (par ex. des antécédents d'insuffisance cardiaque, d'infarctus du myocarde, d'ischémie ou de troubles de conduction), de maladies cérébrovasculaires ou de maladies prédisposant le patient à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement avec des antihypertenseurs). La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez les patients sujets à l'hypotension.

Chutes

L'ilopéridone peut provoquer une somnolence, une hypotension de posture, une instabilité motrice et sensorielle, qui peut provoquer une chute et par conséquent entraîner des fractures ou d'autres blessures. Chez les patients atteints de maladies, d'affections ou de médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, effectuez une évaluation complète des risques lors de l'initiation d'un traitement antipsychotique et répétez-le chez les patients recevant un traitement antipsychotique à long terme.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des événements de leucopénie / neutropénie liés aux antipsychotiques ont été rapportés dans des études cliniques et une expérience post-commercialisation. Une agranulocytose (y compris des cas mortels) a également été rapportée.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie / neutropénie sont le faible nombre préexistant de globules blancs (WBC) et les antécédents de leucopénie / neutropénie induits par les médicaments. Les patients ayant des antécédents de faible WBC préexistant ou de leucopénie / neutropénie induite par un médicament doivent voir leur numération formule sanguine complète (CBC) surveillée fréquemment au cours des premiers mois du traitement et arrêter l'ilopéridone au premier signe d'une diminution du WBC en l'absence de d'autres facteurs causaux.

Les patients atteints de neutropénie doivent être étroitement surveillés pour détecter toute fièvre ou tout autre symptôme ou signe d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Les patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1000 / mm³) doivent arrêter l'ilopéridone et avoir suivi votre WBC jusqu'à la récupération.

Hyperprolactinémie

Comme pour les autres médicaments qui antagonisent les récepteurs de la dopamine D2, l'ilopéridone augmente les niveaux de prolactine.

L'hyperprolactinémie peut supprimer l'hypothalamus GnRH, ce qui entraîne une diminution de la sécrétion d'hypophyse gonadotrophine. Cela peut à son tour inhiber la fonction reproductrice en affectant la gonorsteroidogenèse chez les patientes et les hommes. La galactorrhée, l'aménorrhée, la gynécomastie et l'impuissance ont été rapportées avec des composés augmentant la prolactine. L'hyperprolactinémie à long terme associée à l'hypogonadisme peut entraîner une réduction de la densité osseuse chez les patientes et les hommes.

Les expériences de culture tissulaire montrent qu'environ un tiers du cancer du sein humain est un toxicomane à la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle lorsque l'on envisage de prescrire ces médicaments chez une patiente atteinte d'un cancer du sein précédemment reconnu. Des changements prolifératifs dans la glande mammaire et une augmentation de la prolactine sérique ont été observés chez des souris et des rats traités par l'ilopéridone. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées jusqu'à présent n'ont montré de lien entre l'administration chronique de cette classe de médicaments et la genèse tumorale chez l'homme; les preuves disponibles sont considérées comme trop limitées à l'heure actuelle pour être concluantes.

Dans une étude à court terme contrôlée contre placebo (4 semaines), la variation moyenne des taux plasmatiques de prolactine pour le groupe ilopéridone traité avec 24 mg / jour de la ligne de base au point final était une augmentation de 2,6 ng / ml par rapport à une diminution de 6,3 ng / ml dans le groupe placebo. Dans cette étude, une augmentation des taux plasmatiques de prolactine a été observée chez 26% des adultes traités par ilopéridone, contre 12% dans le groupe placebo. Dans les essais à court terme, l'ilopéridone a été associée à un niveau de prolactine modeste par rapport aux augmentations plus importantes de prolactine observées dans certains autres antipsychotiques. Dans les analyses regroupées des études cliniques, y compris des études à plus long terme, sur 3210 adultes traités par ilopéridone, gynécomastie rapportée chez 2 sujets masculins (0,1%) contre 0% chez les patients sous placebo et galactorrhée, 8 sujets féminins rapportés (0,2 %) par rapport à 3 sujets féminins (0,5%) chez les patients sous placebo.

Régulation de la température corporelle

Un trouble de la capacité du corps à abaisser la température corporelle a été attribué aux antipsychotiques. Lors de la prescription d'ilopéridone chez des patients qui présentent des conditions qui peuvent augmenter la température corporelle, telles qu'un entraînement intense, une chaleur extrême, l'utilisation simultanée de médicaments avec une activité anticholinergique ou une déshydratation.

Dysphagie

La dysmotilité et l'aspiration œsophagiennes ont été associées à des antipsychotiques. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les personnes âgées. L'ilopéridone et d'autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.

Suicide

La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques, et une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner la pharmacothérapie. Les prescriptions pour l'ilopéridone doivent être écrites pour la plus petite quantité de comprimés conformément à une bonne gestion du patient afin de réduire le risque de surdosage.

Priapisme

Trois cas de priapisme ont été signalés dans le programme de pré-commercialisation-ilopéridone. Des médicaments ayant des effets de blocage alpha-adrénergiques auraient induit un priapisme. L'ilopéridone partage cette activité pharmacologique. Un priapisme sévère peut nécessiter une intervention chirurgicale.

Potentiel de déficience cognitive et motrice

Comme d'autres antipsychotiques, l'ilopéridone a le potentiel de nuire au jugement, à la pensée ou à la motricité. Dans les études à court terme contrôlées contre placebo, une somnolence (y compris la sédation) a été rapportée chez 11,9% (104/874) des patients adultes traités avec 10 mg / jour ou plus d'ilopéridone, 5,3% (31/587) traités par placebo. Les patients doivent être avertis du fonctionnement des machines dangereuses, y compris les voitures, jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement certain que le traitement par Iloperidon ne vous affectera pas négativement.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse: Des études de cancérogénicité tout au long de la vie ont été réalisées sur des souris CD-1 et des rats Sprague Dawley. L'ilopéridone a été administrée par voie orale à des doses de 2,5, 5,0 et 10 mg / kg / jour chez des souris CD-1 et de 4, 8 et 16 mg / kg / jour chez des rats Sprague Dawley (0,5, 1, 0 et 2,0 fois ou. 1,6, 3,2 et 6,5 fois le MRHD à partir de 24 mg / jour sur la base de mg / m²). Il y avait une incidence accrue de tumeurs malignes du sein chez les souris femelles traitées avec la dose la plus faible (2,5 mg / kg / jour). Il n'y a eu aucune augmentation liée au traitement de la néoplasie chez le rat.

Le potentiel cancérogène du métabolite ilopéridone P95, qui est un important métabolite circulant de l'ilopéridone chez l'homme, mais n'est pas présent en quantités importantes chez la souris ou le rat, a fait l'objet d'une étude de cancérogénicité à vie chez des rats Wistar à des doses orales de 25, 75 et 200 mg / kg / jour chez l'homme et 50, 150 et 250 (réduit de 400) mg / kg / jour chez la femme et. Des changements néoplasiques liés à la drogue se sont produits chez les hommes, dans l'hypophyse (pars distalis adenoma) à toutes les doses et dans le pancréas (adénome des cellules insulaires) à forte dose. Les taux plasmatiques de P95 (ASC) chez les hommes aux doses testées (25, 75 et 200 mg / kg / jour) étaient d'environ 0,4, 3 et. 23 fois l'exposition humaine au P95 dans le MRHD de l'ilopéridone.

Mutagenèse

L'ilopéridone était négatif dans le test d'Ames et dans les tests in vivo de la moelle osseuse de souris et du micronoyau du foie de rat. L'ilopéridone a induit des aberrations chromosomiques dans les cellules de cho (ovaire de hamster chinois) in vitro en concentrations qui ont également provoqué une certaine cytotoxicité.

Le métabolite ilopéridone P95 était dans le test Ames, le test d'aberration chromosomique V79 et un in vivo - Test du micronoyau de moelle osseuse de souris négatif.

Insuffisance de la fertilité

L'ilopéridone a réduit la fertilité à 12 et 36 mg / kg dans une étude qui a traité des rats mâles et femelles. La dose sans effet était de 4 mg / kg, soit 1,6 fois le MRHD de 24 mg / jour sur la base de mg / m².

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Registre d'exposition de grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes qui ont été exposées à l'ilopéridone pendant la grossesse. Pour plus d'informations, contactez le Registre national des grossesses pour les antipsychotiques atypiques au 1-866-961-2388 ou visitez http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Aperçu des risques

Les nouveau-nés dont les mères sont exposées à des antipsychotiques, y compris l'ilopéridone, au cours du troisième trimestre de grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Les données limitées disponibles avec l'ilopéridone chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque lié au médicament de malformations congénitales graves et de fausses couches. L'ilopéridone n'a pas été tératogène lorsqu'elle a été administrée par voie orale à des rats gravides jusqu'à 26 fois la dose humaine maximale recommandée de 24 mg / jour en mg / m² pendant l'organogenèse. Cependant, il a prolongé la durée de la grossesse et de l'accouchement, augmenté le mortinatalité, les décès intra-utérins précoces, augmenté l'incidence des retards de développement et réduit la survie des chiots après la naissance. L'ilopéridone n'était pas tératogène lorsqu'elle était administrée par voie orale à des lapines gravides pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 20 fois le MRHD en mg / m². Cependant, il a augmenté les décès intra-utérins précoces et réduit la viabilité du fœtus au début de la dose la plus élevée, qui était également une dose toxique maternelle.

Le risque de fond de malformations congénitales graves et de fausses couches pour la population spécifiée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales graves et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% ou.

Considérations cliniques

Effets secondaires fœtaux / néonatals

Des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage, notamment des troubles de l'excitation, de l'hypertension, de l'hypotension, des tremblements, de la somnolence, de l'essoufflement et de l'alimentation, ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont été exposées à des antipsychotiques au troisième trimestre de la grossesse. Ces symptômes ont varié dans la gravité. Certains nouveau-nés se sont rétablis en quelques heures ou jours sans traitement spécifique; d'autres ont nécessité un séjour à l'hôpital plus long. Surveillez les nouveau-nés pour détecter les symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage et traitez les symptômes de manière appropriée.

Données

Données animales

Dans une étude de développement embryo-fœtal, les rates gravides ont reçu 4, 16 ou 64 mg / kg / jour (1,6, 6,5 et 26 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 24 mg / jour sur mg / m² base) d'ilopéridone oralement pendant l'organogenèse. La dose la plus élevée a provoqué une augmentation de la mort intra-utérine précoce, une réduction du poids et de la longueur du fœtus, une diminution de l'ossification squelettique fœtale et une augmentation de l'incidence des anomalies et variations mineures du squelette fœtal; cette dose a également entraîné une réduction de la consommation nutritionnelle et du gain de poids de la mère.

Dans une étude de développement embryo-fœtal, les lapines gravides ont reçu 4, 10 ou 25 mg / kg / jour (3, 8 et 20 fois le MRHD basé sur mg / m²) d'ilopéridone pendant l'organogenèse. La dose la plus élevée a provoqué une augmentation des décès intra-utérins précoces et une réduction de la viabilité du fœtus au début; cette dose a également provoqué une toxicité maternelle.

Dans des études supplémentaires, chez lesquels les rats ont reçu de l'ilopéridone à doses, qui étaient similaires à ce qui précède, commencer soit avant la conception, soit à partir du 17e jour de la grossesse et continuer le sevrage, les effets indésirables sur la reproduction comprenaient une grossesse et un accouchement prolongés, augmentation des taux de mortinatalité, augmentation de l'incidence des variations viscérales fœtales, diminution du poids fœtal et des petits et diminution de la survie post-partum des petits. Il n'y a eu aucun effet médicamenteux sur le développement neurocomportemental ou reproductif des chiots survivants. Les doses inefficaces variaient de 4 à 12 mg / kg, à l'exception de l'augmentation des taux de mortinatalité survenue à la dose testée la plus faible de 4 mg / kg, soit 1,6 fois le MRHD à mg / m & sup2; base. Une toxicité maternelle a été observée à des doses plus élevées dans ces études.

Le métabolite de l'ilopéridone P95, un important métabolite circulant de l'ilopéridone chez l'homme mais pas en quantités importantes chez le rat, a été administré à des rates gravides pendant l'organogenèse à des doses orales de 20, 80 ou 200 mg / kg / jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Une ossification squelette retardée s'est produite à toutes les doses. Aucune toxicité maternelle significative n'a été générée. Les taux plasmatiques de P95 (ASC) dans la dose la plus élevée testée étaient 2 fois plus élevés que chez les humains qui ont reçu le MRHD de l'ilopéridone.

Allaitement

Aperçu des risques

Il n'y a aucune information sur la présence d'ilopéridone ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets de l'ilopéridone sur un enfant allaité ou les effets de l'ilopéridone sur la production de lait maternel. L'ilopéridone est présente dans le lait de rat. En raison du potentiel d'effets secondaires graves chez les nourrissons allaités, vous conseillez à une femme de ne pas allaiter pendant le traitement par l'ilopéridone.

Données

La transmission de la radioactivité dans le lait des rates allaitantes a été examinée après une dose unique d'ilopéridone [14C] à 5 mg / kg. La concentration de radioactivité dans le lait 4 heures après la dose était presque 10 fois supérieure à celle du plasma en même temps. Cependant, jusqu'à 24 heures après l'administration, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient tombées à des valeurs légèrement inférieures à celles du plasma. Le profil métabolique du lait était qualitativement similaire à celui du plasma.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques et adolescents n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Les essais cliniques avec l'ilopéridone pour le traitement de la schizophrénie n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous répondez différemment des patients adultes plus jeunes. Sur les 3 210 patients traités par ilopéridone dans les études de pré-commercialisation, 25 (0,5%) avaient ≥ 65 ans et il n'y avait pas de patients & ge; 75 ans.

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence qui ont été traités par l'ilopéridone présentent un risque accru de décès par rapport au placebo. L'ilopéridone n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Insuffisance rénale

Étant donné que l'ilopéridone est fortement métabolisée et que moins de 1% du médicament est excrété sous forme inchangée, il est peu probable que l'insuffisance rénale à elle seule ait un impact significatif sur la pharmacocinétique de l'ilopéridone. L'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml / min) a eu un effet minimal sur la Cmax de l'ilopéridone (administrée en une seule dose de 3 mg) et de ses métabolites P88 et P95 dans l'un des 3ans

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans l'essai clinique d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les informations suivantes proviennent d'une base de données d'essais cliniques pour l'ilopéridone, qui comprend 3229 patients exposés à 10 mg / jour ou plus d'ilopéridone pour le traitement de la schizophrénie. De ce nombre, 999 ont reçu de l'ilopéridone pendant au moins 6 mois, 657 ilopéridones ayant été exposés pendant au moins 12 mois. Tous ces patients qui ont reçu de l'ilopéridone ont participé à des essais cliniques à doses multiples. Les conditions et la durée du traitement par l'ilopéridone variaient considérablement et comprenaient (dans les catégories qui se chevauchent), les phases d'étude ouvertes et en double aveugle, les études en milieu hospitalier et en ambulatoire, les études avec une dose fixe et flexible et une exposition à court et à long terme.

Les informations présentées dans ces sections sont dérivées de données regroupées de 4 études contrôlées contre placebo, de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible chez des patients ayant reçu des doses quotidiennes d'ilopéridone dans une plage de 10 à 24 mg (n = 874 ).

Effets secondaires avec une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par ilopéridone et plus souvent que le placebo

Le tableau 7 répertorie l'incidence groupée des effets secondaires, qui a spontanément contrôlé dans quatre placebo, Des études de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible ont été rapportées, et répertorie les réactions, qui étaient chez 2% ou plus des patients traités par l'ilopéridone dans l'un des groupes de dose et dans lesquels l'incidence était plus élevée dans chaque groupe de dose chez les patients traités par l'ilopéridone que chez les patients traités par placebo.max. Nombres arrondis à l'entier le plus proche.

Effets indésirables liés à la dose dans les essais cliniques

Les effets secondaires étaient basés sur les données regroupées de 4 études contrôlées contre placebo de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible, ceux dont l'incidence est supérieure à 2% chez les patients traités par ilopéridone et chez qui l'incidence était chez les patients, traité avec de l'ilopéridone, était deux fois plus élevé que chez les patients, traités avec de l'ilopéridone étaient de 10 à 16 mg / jour: gêne abdominale, Vertiges, Hypotension, Rigidité du système musculo-squelettique, Tachycardie et prise de poids.

Effets indésirables fréquents et médicamenteux dans les essais cliniques

Basé sur les données regroupées de 4 contrôlés contre placebo, Les études de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible ont eu les effets indésirables suivants chez les patients traités par ilopéridone avec une incidence de 5% et au moins le double du taux placebo pour au moins 1 dose: étourdissements, bouche sèche, Fatigue, congestion nasale, Somnolence, Tachycardie, hypotension orthostatique et prise de poids. Les étourdissements, la tachycardie et la prise de poids étaient au moins deux fois plus fréquents à 20-24 mg / jour qu'à 10-16 mg / jour.

Symptômes extrapyramidaux (EPS) dans les études cliniques

Les données regroupées des 4 études contrôlées contre placebo de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible ont fourni des informations sur EPS. Les données sur les événements indésirables recueillies à partir de ces études ont montré les taux suivants d'événements indésirables liés à l'EPS, comme indiqué dans le tableau 8.

Tableau 8: pourcentage d'EPS par rapport au placebo
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Effets secondaires liés à l'arrêt du traitement dans les essais cliniques

Sur la base des données regroupées de 4 études contrôlées contre placebo de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible, il n'y avait pas de différence dans la fréquence d'arrêt en raison d'événements indésirables entre ilopéridone traité (5%) et placebo (5%) patients. Les types d'événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt étaient similaires chez ceux traités par l'ilopéridone et le placebo.

Différences démographiques dans les effets secondaires dans les essais cliniques

Un examen des sous-groupes de population dans les 4 études contrôlées contre placebo de 4 ou 6 semaines avec une dose fixe ou flexible n'a montré aucun signe de différences de sécurité en raison de l'âge, du sexe ou de la race.

Anomalies des tests de laboratoire dans les essais cliniques

Il n'y avait aucune différence entre l'ilopéridone et le placebo dans la fréquence d'arrêt en raison de changements dans l'hématologie, l'analyse d'urine ou la chimie sérique.

Dans les études contrôlées contre placebo à court terme (4 à 6 semaines), il y avait 1,0% (13/1342) de patients traités par l'ilopéridone avec l'hématocrite au moins une fois en dessous de la plage normale étendue pendant le traitement après randomisation, contre 0,3% (2/585) sous placebo. La plage normale étendue pour l'hématocrite diminué a été définie dans chacune de ces études comme une valeur inférieure de 15% à la plage normale pour le laboratoire centralisé utilisé dans l'étude.

Autres réactions Lors de l'évaluation de l'ilopéridone avant de la mettre sur le marché

Vous trouverez ci-dessous une liste des termes MedDRA qui reflètent les effets secondaires chez les patients traités par plusieurs doses d'ilopéridone & ge; 4 mg / jour dans chaque phase d'une étude avec la base de données de 3210 patients traités par ilopéridone. Toutes les réactions rapportées sont incluses, à l'exception de ceux-ci, qui sont déjà répertoriés dans le tableau 7, ou d'autres parties des effets secondaires (6) cette, ceux dans les avertissements et les précautions (5) ont été pris en compte, ces termes de réaction, qui étaient si généraux, que vous n'étiez pas informatif, Réactions, signalé chez moins de 3 patients qui n'étaient ni graves ni mortels, Réactions, qui sont par ailleurs courants comme réactions de fond, et réactions, cela comme improbable.

Les réactions sont en outre classées selon les classes d'organes du système MedDRA et répertoriées dans l'ordre de fréquence décroissante selon les définitions suivantes: les effets secondaires courants sont tels, qui surviennent chez au moins 1/100 patients (seulement ceux-là, qui ne figurent pas dans le tableau 7, apparaître dans cette liste) les effets secondaires rares en sont tels, qui surviennent chez 1/100 à 1/1000 patients; les événements rares sont tels, qui surviennent chez moins de 1/1000 patients.

Troubles sanguins et lymphatiques : Rare - anémie, anémie ferriprive; Rare - leucopénie

Maladie cardiaque : Commun - palpitations ; Rare - Arythmie, blocage auriculo-ventriculaire du premier degré, insuffisance cardiaque (y compris congestive et aiguë)

Affections de l'oreille et du labyrinthe: Rare - étourdissements, acouphènes

Troubles endocriniens: Rare - hypothyroïdie

Troubles oculaires : Commun - conjonctivite (y compris allergique); Rare - œil sec, blépharite, œdème des paupières, gonflement des yeux, nébulosité lenticulaire, cataracte, hypémie (y compris conjonctive)

Affections gastro-intestinales: Rare - gastrite, hypersécrétion de salive, incontinence de chaise, ulcères buccaux; Rare - stomatite aphteuse, ulcère duodénal, hernie hiatale, hyperchlorohydris, ulcères labiaux, œsophagite par reflux, stomatite

Troubles généraux et maladies au travail: Rare - œdème (général, piqûre, dû à une maladie cardiaque), difficulté à marcher, soif; Rare - hyperthermie

Affections hépatobiliaires: Rare - cholélithiase

Enquêtes: Fréquent: poids réduit; Rare - Hémoglobine diminuée, nombre de neutrophiles augmenté, hématocrite diminué

Métabolisme et troubles nutritionnels : Rare - augmentation de l'appétit, déshydratation, hypokaliémie, rétention hydrique

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: Commun - myalgie, crampes musculaires; Rare - torticolis

Affections du système nerveux: Rare - paresthésie, hyperactivité psychomoteur, agitation, amnésie, nystagmus; Rare - syndrome des jambes sans repos

Troubles psychiatriques : Commun - agitation, agression, illusion; Rare - Hostilité, diminution de la libido, paranoïa, anorgasmie, état de confusion, manie, catatonie, sautes d'humeur, crise de panique, trouble obsessionnel-compulsif, boulimie nerveuse, délire, polydipsie psychogène, trouble de contrôle des impulsions, dépression sévère

Troubles rénaux et urinaires: Commun - incontinence urinaire; Rare - dysurie, pollakisurie, énurésie, néphrolithiase; Rare - rétention urinaire, insuffisance rénale aiguë

Système reproducteur et troubles mammaires: Commun - dysfonction érectile ; Rare - douleur testiculaire, aménorrhée, douleur thoracique; Rare - menstruations irrégulières, gynécomastie, ménorragie, métrorragie, saignement postménopausique, prostatite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Rare - épistaxis, asthme, rhinorrhée, sinus obstrués, nasal sec; Rare - gorge sèche, syndrome d'apnée du sommeil, souche de dyspnée

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec l'utilisation de l'ilopéridone après approbation: éjaculation rétrograde et réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie; œdème de Quincke; oppression dans la gorge; gonflement de l'oropharynx; gonflement du visage, des lèvres, de la bouche et de la langue; urticaire; éruption cutanée; et démangeaisons). Étant donné que ces réactions ont été rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Expérience humaine

Des études pré-commercialisation chez plus de 3210 patients ont documenté une surdose accidentelle ou intentionnelle d'ilopéridone chez 8 patients allant de 48 mg à 576 mg pris en même temps et 292 mg pris sur une période de 3 jours. Aucun décès n'a été signalé dans ces cas. Le plus grand apport unique confirmé de 576 mg de fraude à l'ilopéridone; aucun effet physique indésirable n'a été trouvé chez ce patient. Le prochain apport confirmé de 438 mg de fraude à l'ilopéridone sur une période de 4 jours; des symptômes extrapyramidaux et un intervalle QTc de 507 ms ont été rapportés pour ce patient sans conséquences cardiaques. Ce patient a repris le traitement par l'ilopéridone pendant encore 11 mois. En général, les signes et symptômes signalés étaient ceux résultant d'une exagération des effets pharmacologiques connus (par ex. Somnolence et sédation, tachycardie et hypotension) de l'ilopéridone.

Gestion du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique à l'ilopéridone. Des mesures de soutien appropriées devraient donc être lancées. En cas de surdosage aigu, le médecin doit installer et entretenir des voies respiratoires et assurer un apport et une ventilation adéquats en oxygène. Un lavage gastrique (après intubation si le patient s'évanouit) et l'administration de charbon actif avec un laxatif doivent être envisagés. La possibilité d'une obtondation, de convulsions ou d'une réaction dystonique de la tête et du cou après un surdosage peut entraîner un risque d'aspiration avec des vomissements induits. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et inclure une surveillance ECG continue pour identifier les arythmies possibles. Si un traitement antiarythmique est administré, la disopyramide, le procaïnamide et la quinidine ne doivent pas être utilisés car ils ont le potentiel d'effets de prolongation de l'intervalle QT qui peuvent être additifs à ceux de l'ilopéridone. De même, les propriétés alpha-bloquantes du brétylium peuvent être celles de l'additif ilopéridone, ce qui conduit à une hypotension problématique. L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que des fluides intraveineux ou des sympathomimétiques (l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées car la bêta-stimulation peut aggraver l'hypotension lors de l'arrêt du blocus alpha induit par l'ilopéridone). Les médicaments anticholinergiques doivent être administrés pour les symptômes extrapyramidaux sévères. Une surveillance médicale étroite doit se poursuivre jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.

L'ilopéridone agit comme un antagoniste avec une affinité élevée (nM) pour la sérotonine-5-HT_2A Dopamine-D₂ et D₃ - récepteurs et récepteurs de la noradrénaline-NE∞1 (K_i - Valeurs de 5,6, 6,3, 7,1 et 0,36 nM, respectivement.). L'ilopéridone a une affinité modérée pour la dopamine D₄ et sérotonine 5-HT₆ et 5-HT₇ Recettes (K_i Valeurs de 25, 43 et 22, nM chacune) et une faible affinité pour la sérotonine 5-HT_1A, Dopamine D₁ et Histamin H₁ Recettes (K_i valeurs de sous> de 168, 216 ou. 437 Nm). L'ilopéridone n'a aucune affinité significative (K_i> 1000 nM) pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. L'affinit y du métabolite ilopéridone P88 est généralement égal ou inférieur à celui du composé d'origine, tandis que le métabolite P95 n'est qu'une affinité pour le 5-HT_2A montre (K_i Valeur de 3,91) et NE_∞1A, NE_∞1B, NE_∞1D, et NE_∞2C - récepteurs (K_i - Valeurs de 4,7, 2,7, 8,8 et 4,7 nM ou.).

Les demi-vies d'élimination moyennes observées pour l'ilopéridone, le P88 et le P95 dans les métaboliseurs à forte intensité du CYP2D6 (EM) sont de 18, 26 et. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 3 à 4 jours suivant l'administration. L'accumulation d'ilopéridone est prévisible à partir de la pharmacocinétique d'une dose unique. La pharmacocinétique de l'ilopéridone est plus que proportionnelle à la dose. L'élimination de l'ilopéridone se produit principalement par métabolisme hépatique avec 2 isocymes P450, CYP2D6 et CYP3A4.

Absorption: l'ilopéridone est bien absorbée dans les 2 à 4 heures suivant l'administration du comprimé avec des concentrations plasmatiques maximales; tandis que la biodisponibilité relative de la formulation du comprimé est de 96% par rapport à la solution à l'ingestion. L'administration d'ilopéridone avec un repas standard riche en graisses n'a pas eu d'effet significatif sur C_Max ou AUC d'ilopéridone, P88 ou P95, mais T retardé_Max par 1 heure pour l'ilopéridone, 2 heures pour P88 et 6 heures pour P95. L'ilopéridone peut être administrée sans égard aux repas.

Distribution: L'ilopéridone a une clairance apparente (dégagement / biodisponibilité) de 47 à 102 L / h avec un volume de distribution apparent de 1340-2800 L. à des concentrations thérapeutiques, la fraction non liée d'ilopéridone dans le plasma est de ˜3% et de chaque métabolite (P88 et P95).

Métabolisme et élimination: L'ilopéridone est principalement métabolisée par 3 voies de biotransformation: réduction carbonyle, hydroxylation (médiée par le CYP2D6) et O-déméthylation (médiée par le CYP3A4). Il existe 2 métabolites prédominants de l'ilopéridone, P95 et P88. Le métabolite de l'ilopéridone P95 représente 47,9% de l'ASC de l'ilopéridone et de ses métabolites dans le plasma à l'état d'équilibre pour les métaboliseurs extensifs (EM) et 25% pour les métaboliseurs lents (PM). Le métabolite actif P88 représente 19,5% et 34,0% de l'exposition plasmatique totale en EM ou.

Environ 7% à 10% des Caucasiens et 3% à 8% des Noirs / Afro-Américains n'ont pas la capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 et sont classés comme métaboliseurs lents (PM), tandis que les autres sont des métaboliseurs intermédiaires, extensifs ou ultra-rapides. La co-administration d'ilopéridone avec des inhibiteurs connus du CYP2D6 tels que la fluoxétine entraîne une augmentation de 2,3 fois de l'exposition plasmatique à l'ilopéridone et, par conséquent, la moitié de la dose d'ilopéridone doit être administrée.

De même, les PMS du CYP2D6 ont une exposition plus élevée à l'ilopéridone par rapport aux EM et les PM devraient réduire de moitié votre dose. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6.

La majorité des matières radioactives ont été récupérées dans l'urine (58,2% ou. 45,1% en EM ou. PM), où les excréments représentaient 19,9% (EM) à 22,1% (PM) de la radioactivité dosée.

Interaction des transporteurs: l'ilopéridone et le P88 ne sont pas des substrats de la P-gp et l'ilopéridone est un faible inhibiteur de la P-gp.