Iglodep

Iglodep is indicated for the treatment of the following :

• Major depressive disorder (MDD)
• Obsessive-compulsive disorder (OCD)
• Panic disorder (PD)
• Posttraumatic stress disorder (PTSD)
• Social anxiety disorder (SAD)
• Premenstrual dysphoric disorder (PMDD)

Posologie chez les patients atteints de MDD, de TOC, de PD, de SSPT et de TAS

La posologie initiale recommandée et la posologie maximale d'Iglodep chez les patients atteints de MDD, de TOC, de PD, de SSPT et de TAS sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous. Une posologie de 25 mg ou 50 mg par jour est la posologie thérapeutique initiale.

Pour les adultes et les patients pédiatriques, les doses suivantes peuvent être augmentées en cas de réponse inadéquate par incréments de 25 à 50 mg par jour une fois par semaine, selon la tolérabilité, jusqu'à un maximum de 200 mg par jour. Compte tenu de la demi-vie d'élimination de 24 heures d'Iglodep, l'intervalle recommandé entre les changements de dose est d'une semaine.

Tableau 1: Posologie quotidienne recommandée d'Iglodep chez les patients atteints de MDD, de TOC, de PD, de SSPT et de TAS

Posologie chez les patients atteints de PMDD

La posologie initiale recommandée d'Iglodep chez les femmes adultes atteintes de PMDD est de 50 mg par jour. Iglodep peut être administré en continu (tous les jours tout au long du cycle menstruel) ou par intermittence (uniquement pendant la phase lutéale du cycle menstruel, c'est-à-dire., en commençant la posologie quotidienne 14 jours avant le début prévu des menstruations et en continuant jusqu'au début des règles). Le dosage intermittent serait répété à chaque nouveau cycle.

• Lors de l'administration continue, les patients ne répondant pas à une posologie de 50 mg peuvent bénéficier d'augmentations posologiques à 50 mg par cycle menstruel jusqu'à 150 mg par jour.
• Lors du dosage par intermittence, les patients ne répondant pas à une posologie de 50 mg peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie jusqu'à un maximum de 100 mg par jour au cours du prochain cycle menstruel (et les cycles suivants) comme suit: 50 mg par jour pendant les 3 premiers jours de dosage suivis de 100 mg par jour pendant les jours restants du cycle de dosage.

Écran pour trouble bipolaire avant de commencer l'Iglodep

Avant d'initier un traitement par Iglodep ou un autre antidépresseur, dépister les patients pour des antécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire, de manie ou d'hypomanie.

Modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique

La posologie initiale recommandée et la plage thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (scores de Child Pugh 5 ou 6) représentent la moitié de la posologie quotidienne recommandée. L'utilisation d'Iglodep chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh marque 7 à 9) ou sévère (Child Pugh marque 10 à 15) n'est pas recommandée.

Passer des patients à ou à partir d'un antidépresseur inhibiteur de la monoamine oxydase

Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt d'un antidépresseur inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et l'initiation d'Iglodep. De plus, au moins 14 jours doivent s'écouler après l'arrêt d'Iglodep avant de démarrer un antidépresseur MAOI.

Arrêt du traitement par Iglodep

Des effets indésirables peuvent survenir à l'arrêt d'Iglodep. Réduisez progressivement le dosage plutôt que d'arrêter Iglodep brusquement chaque fois que possible.

Préparation de la solution buvable d'Iglodep

La solution buvable d'Iglodep doit être diluée avant utilisation.

• Utilisez le compte-gouttes calibré fourni pour mesurer la quantité de solution buvable Iglodep nécessaire
• Remarque: Le compte-gouttes calibré fourni a des graduations de 25 mg et 50 mg uniquement
• Mélanger avec 4 onces (½ tasse) d'eau, de bière au gingembre, de soude citron / citron vert, de limonade ou de jus d'orange UNIQUEMENT. Après mélange, une légère brume peut apparaître, ce qui est normal.

Demandez aux patients ou aux soignants de prendre immédiatement la dose après le mélange.

Iglodep is contraindicated in patients:

• Taking, or within 14 days of stopping, MAOIs, (including the MAOIs linezolid and intravenous methylene blue) because of an increased risk of serotonin syndrome.
• Taking pimozide.
• With known hypersensitivity to sertraline (e.g., anaphylaxis, angioedema).

In addition to the contraindications for all Iglodep formulations listed above, Iglodep oral solution is contraindicated in patients:

• Taking disulfiram. Iglodep oral solution contains contain alcohol, and concomitant use of Iglodep and disulfiram may result in a disulfiram-alcohol reaction.

Store Iglodep tablets and oral solution at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F).

Distributed by: Roerig, Division of Pfizer Inc., NY,NY 10017. Revised: Dec 2017

SIDE EFFECTS

The following adverse reactions are described in more detail in other sections of the prescribing information:

• Hypersensitivity reactions to sertraline
• Disulfiram-alcohol reaction when Iglodep oral solution is taken with disulfiram
• QTc prolongation and ventricular arrhythmias when taken with pimozide
• Suicidal thoughts and behaviors
• Serotonin syndrome
• Increased risk of bleeding
• Activation of mania/hypomania
• Discontinuation syndrome
• Seizures
• Angle-closure glaucoma
• Hyponatremia

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The data described below are from randomized, double-blind, placebo-controlled trials of Iglodep (mostly 50 mg to 200 mg per day) in 3066 adults diagnosed with MDD, OCD, PD, PTSD, SAD, and PMDD. These 3066 patients exposed to Iglodep for 8 to12 weeks represent 568 patient-years of exposure. The mean age was 40 years; 57% were females and 43% were males.

The most common adverse reactions (>5% and twice placebo) in all pooled placebo-controlled clinical trials of all Iglodep-treated patients with MDD, OCD, PD, PTSD, SAD and PMDD were nausea, diarrhea/loose stool, tremor, dyspepsia, decreased appetite, hyperhidrosis, ejaculation failure, and decreased libido (see Table 3). The following are the most common adverse reactions in trials of Iglodep (>5% and twice placebo) by indication that were not mentioned previously.

• MDD: somnolence;
• OCD: insomnia, agitation;
• PD: constipation, agitation;
• PTSD: fatigue;
• PMDD: somnolence, dry mouth, dizziness, fatigue, and abdominal pain;
• SAD: insomnia, dizziness, fatigue, dry mouth, malaise.

Table 3: Common Adverse Reactions in Pooled Placebo-Controlled Trials in Adults with MDD, OCD, PD, PTSD, SAD, and PMDD*

Adverse Reactions Leading To Discontinuation In Placebo-Controlled Clinical Trials

In all placebo-controlled studies in patients with MDD, OCD, PD, PTSD, SAD and PMDD, 368 (12%) of the 3066 patients who received Iglodep discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with 93 (4%) of the 2293 placebo-treated patients. In placebo-controlled studies, the following were the common adverse reactions leading to discontinuation in Iglodep-treated patients:

• MDD, OCD, PD, PTSD, SAD and PMDD: nausea (3%), diarrhea (2%), agitation (2%), and insomnia (2%).
• MDD (>2% and twice placebo): decreased appetite, dizziness, fatigue, headache, somnolence, tremor, and vomiting.
• OCD: somnolence.
• PD: nervousness and somnolence.

Male And Female Sexual Dysfunction

Although changes in sexual desire, sexual performance and sexual satisfaction often occur as manifestations of a psychiatric disorder, they may also be a consequence of SSRI treatment. However, reliable estimates of the incidence and severity of untoward experiences involving sexual desire, performance and satisfaction are difficult to obtain, in part because patients and healthcare providers may be reluctant to discuss them. Accordingly, estimates of the incidence of untoward sexual experience and performance cited in labeling may underestimate their actual incidence.

Table 4 below displays the incidence of sexual adverse reactions reported by at least 2% of Iglodep-treated patients and twice placebo from pooled placebo-controlled trials. For men and all indications, the most common adverse reactions (>2% and twice placebo) included: ejaculation failure, decreased libido, erectile dysfunction, ejaculation disorder, and male sexual dysfunction. For women, the most common adverse reaction (≥2% and twice placebo) was decreased libido.

Table 4: Most Common Sexual Adverse Reactions (≥2% and twice placebo) in Men or Women from Iglodep Pooled Controlled Trials in Adults with MDD, OCD, PD, PTSD, SAD, and PMDD

Adverse Reactions In Pediatric Patients

In 281 pediatric patients treated with Iglodep in placebo-controlled studies, the overall profile of adverse reactions was generally similar to that seen in adult studies. Adverse reactions that do not appear in Table 3 (most common adverse reactions in adults) yet were reported in at least 2% of pediatric patients and at a rate of at least twice the placebo rate include fever, hyperkinesia, urinary incontinence, aggression, epistaxis, purpura, arthralgia, decreased weight, muscle twitching, and anxiety.

Other Adverse Reactions Observed During The Premarketing Evaluation Of Iglodep

Other infrequent adverse reactions, not described elsewhere in the prescribing information, occurring at an incidence of < 2% in patients treated with Iglodep were:

Cardiac disorders – tachycardia

Ear and labyrinth disorders – tinnitus

Endocrine disorders - hypothyroidism

Eye disorders - mydriasis, blurred vision

Gastrointestinal disorders - hematochezia, melena, rectal hemorrhage

General disorders and administration site conditions - edema, gait disturbance, irritability, pyrexia

Hepatobiliary disorders - elevated liver enzymes

Immune system disorders - anaphylaxis

Metabolism and nutrition disorders - diabetes mellitus, hypercholesterolemia, hypoglycemia, increased appetite

Musculoskeletal and connective tissue disorders - arthralgia, muscle spasms, tightness, or twitching

Nervous system disorders - ataxia, coma, convulsion, decreased alertness, hypoesthesia, lethargy, psychomotor hyperactivity, syncope

Psychiatric disorders - aggression, bruxism, confusional state, euphoric mood, hallucination

Renal and urinary disorders - hematuria

Reproductive system and breast disorders - galactorrhea, priapism, vaginal hemorrhage

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders - bronchospasm, epistaxis, yawning

Skin and subcutaneous tissue disorders - alopecia; cold sweat; dermatitis; dermatitis bullous; pruritus; purpura;erythematous, follicular, or maculopapular rash; urticaria

Vascular disorders – hemorrhage, hypertension, vasodilation

Post-marketing Experience

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Iglodep. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Bleeding or clotting disorders - increased coagulation times (altered platelet function)

Cardiac disorders - AV block, bradycardia, atrial arrhythmias, QTc-interval prolongation, ventricular tachycardia (including Torsade de Pointes)

Endocrine disorders - gynecomastia, hyperprolactinemia, menstrual irregularities, SIADH

Eye disorders - blindness, optic neuritis, cataract

Hepatobiliary disorders - severe liver events (including hepatitis, jaundice, liver failure with some fatal outcomes), pancreatitis

Hemic and lymphatic disorders - agranulocytosis, aplastic anemia and pancytopenia, leukopenia, thrombocytopenia, lupus-like syndrome, serum sickness

Immune system disorders - angioedema

Metabolism and nutrition disorders - hyponatremia, hyperglycemia

Musculoskeletal and connective tissue disorders - rhabdomyolysis, trismus

Nervous system disorders - serotonin syndrome, extrapyramidal symptoms (including akathisia and dystonia), oculogyric crisis

Psychiatric disorders - psychosis, enuresis, paroniria

Renal and urinary disorders - acute renal failure

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders - pulmonary hypertension

Skin and subcutaneous tissue disorders - photosensitivity skin reaction and other severe cutaneous reactions, which potentially can be fatal, such as Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN)

Vascular disorders - cerebrovascular spasm (including reversible cerebral vasoconstriction syndrome and Call-Fleming syndrome), vasculitis

DRUG INTERACTIONS

Clinically Significant Drug Interactions

Table 5 includes clinically significant drug interactions with Iglodep.

Table 5: Clinically-Significant Drug Interactions with Iglodep

Drugs Having No Clinically Important Interactions With Iglodep

Based on pharmacokinetic studies, no dosage adjustment of Iglodep is necessary when used in combination with cimetidine. Additionally, no dosage adjustment is required for diazepam, lithium, atenolol, tolbutamide, digoxin, and drugs metabolized by CYP3A4, when Iglodep is administered concomitantly.

False-Positive Screening Tests For Benzodiazepines

False-positive urine immunoassay screening tests for benzodiazepines have been reported in patients taking Iglodep. This finding is due to lack of specificity of the screening tests. False-positive test results may be expected for several days following discontinuation of Iglodep. Confirmatory tests, such as gas chromatography/mass spectrometry, will distinguish sertraline from benzodiazepines.

Drug Abuse And Dependence

Controlled Substance

Iglodep contains sertraline, which is not a controlled substance.

Abuse

In a placebo-controlled, double-blind, randomized study of the comparative abuse liability of Iglodep, alprazolam, and d-amphetamine in humans, Iglodep did not produce the positive subjective effects indicative of abuse potential, such as euphoria or drug liking, that were observed with the other two drugs.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Suicidal Thoughts And Behaviors In Pediatric And Young Adult Patients

In pooled analyses of placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and other antidepressant classes) that included approximately 77,000 adult patients and over 4,400 pediatric patients, the incidence of suicidal thoughts and behaviors in pediatric and young adult patients was greater in antidepressant-treated patients than in placebo-treated patients. The drug-placebo differences in the number of cases of suicidal thoughts and behaviors per 1000 patients treated are provided in Table 2.

No suicides occurred in any of the pediatric studies. There were suicides in the adult studies, but the number was not sufficient to reach any conclusion about antidepressant drug effect on suicide.

Table 2: Risk Differences of the Number of Cases of Suicidal Thoughts or Behaviors in the Pooled Placebo-Controlled Trials of Antidepressants in Pediatric and Adult Patients

It is unknown whether the risk of suicidal thoughts and behaviors in pediatric and young adult patients extends to longer-term use, i.e., beyond four months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with MDD that antidepressants delay the recurrence of depression.

Monitor all antidepressant-treated patients for clinical worsening and emergence of suicidal thoughts and behaviors, especially during the initial few months of drug therapy and at times of dosage changes. Counsel family members or caregivers of patients to monitor for changes in behavior and to alert the healthcare provider. Consider changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing Iglodep, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidal thoughts or behaviors.

Serotonin Syndrome

Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) and SSRIs, including Iglodep, can precipitate serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition. The risk is increased with concomitant use of other serotonergic drugs (including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophan, buspirone, amphetamines, and St. John’s Wort) and with drugs that impair metabolism of serotonin, i.e., MAOIs. Serotonin syndrome can also occur when these drugs are used alone.

Serotonin syndrome signs and symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, delirium, and coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular symptoms (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, and gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea).

The concomitant use of Iglodep with MAOIs is contraindicated. In addition, do not initiate Iglodep in a patient being treated with MAOIs such as linezolid or intravenous methylene blue. No reports involved the administration of methylene blue by other routes (such as oral tablets or local tissue injection). If it is necessary to initiate treatment with an MAOI such as linezolid or intravenous methylene blue in a patient taking Iglodep, discontinue Iglodep before initiating treatment with the MAOI.

Monitor all patients taking Iglodep for the emergence of serotonin syndrome. Discontinue treatment with Iglodep and any concomitant serotonergic agents immediately if the above symptoms occur, and initiate supportive symptomatic treatment. If concomitant use of Iglodep with other serotonergic drugs is clinically warranted, inform patients of the increased risk for serotonin syndrome and monitor for symptoms.

Increased Risk Of Bleeding

Drugs that interfere with serotonin reuptake inhibition, including Iglodep, increase the risk of bleeding events. Concomitant use of aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), other antiplatelet drugs, warfarin, and other anticoagulants may add to this risk. Case reports and epidemiological studies (case-control and cohort design) have demonstrated an association between use of drugs that interfere with serotonin reuptake and the occurrence of gastrointestinal bleeding. Bleeding events related to drugs that interfere with serotonin reuptake have ranged from ecchymosis, hematoma, epistaxis, and petechiae to life-threatening hemorrhages.

Inform patients of the increased risk of bleeding associated with the concomitant use of Iglodep and antiplatelet agents or anticoagulants. For patients taking warfarin, carefully monitor the international normalized ratio.

Activation Of Mania Or Hypomania

Discontinuation Syndrome

Adverse reactions after discontinuation of serotonergic antidepressants, particularly after abrupt discontinuation, include: nausea, sweating, dysphoric mood, irritability, agitation, dizziness, sensory disturbances (e.g., paresthesia, such as electric shock sensations), tremor, anxiety, confusion, headache, lethargy, emotional lability, insomnia, hypomania, tinnitus, and seizures. A gradual reduction in dosage rather than abrupt cessation is recommended whenever possible.

Seizures

Iglodep has not been systematically evaluated in patients with seizure disorders. Patients with a history of seizures were excluded from clinical studies. Iglodep should be prescribed with caution in patients with a seizure disorder.

Angle-Closure Glaucoma

The pupillary dilation that occurs following use of many antidepressant drugs including Iglodep may trigger an angle closure attack in a patient with anatomically narrow angles who does not have a patent iridectomy. Avoid use of antidepressants, including Iglodep, in patients with untreated anatomically narrow angles.

Hyponatremia

Hyponatremia may occur as a result of treatment with SNRIs and SSRIs, including Iglodep. Cases with serum sodium lower than 110 mmol/L have been reported. Signs and symptoms of hyponatremia include headache, difficulty concentrating, memory impairment, confusion, weakness, and unsteadiness, which may lead to falls. Signs and symptoms associated with more severe or acute cases have included hallucination, syncope, seizure, coma, respiratory arrest, and death. In many cases, this hyponatremia appears to be the result of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH).

In patients with symptomatic hyponatremia, discontinue Iglodep and institute appropriate medical intervention. Elderly patients, patients taking diuretics, and those who are volume-depleted may be at greater risk of developing hyponatremia with SSRIs and SNRIs.

False-Positive Effects On Screening Tests For Benzodiazepines

False-positive urine immunoassay screening tests for benzodiazepines have been reported in patients taking Iglodep. This finding is due to lack of specificity of the screening tests. False-positive test results may be expected for several days following discontinuation of Iglodep. Confirmatory tests, such as gas chromatography/mass spectrometry, will help distinguish Iglodep from benzodiazepines.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Suicidal Thoughts And Behaviors

Advise patients and caregivers to look for the emergence of suicidality, especially early during treatment and when the dosage is adjusted up or down, and instruct them to report such symptoms to the healthcare provider.

Important Administration Instructions for Oral Solution

For patients prescribed Iglodep oral solution, inform them that:

• Iglodep oral solution must be diluted before use. Do not mix in advance.
• Use the dropper provided to remove the required amount of Iglodep oral solution and mix with 4 ounces (1/2 cup) of water, ginger ale, lemon/lime soda, lemonade or orange juice ONLY. Do not mix Iglodep oral solution with anything other than the liquids listed.
• Take the dose immediately after mixing. At times, a slight haze may appear after mixing; this is normal.
• The dropper dispenser contains dry natural rubber, a consideration for patients with latex sensitivity.

Disulfiram Contraindication For Iglodep Oral Solution

Inform patients not to take disulfiram when taking Iglodep oral solution. Concomitant use is contraindicated due the alcohol content of the oral solution.

Serotonin Syndrome

Caution patients about the risk of serotonin syndrome, particularly with the concomitant use of Iglodep with other serotonergic drugs including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophan, buspirone, St. John’s Wort, and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular, MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid). Patients should contact their health care provider or report to the emergency room if they experience signs or symptoms of serotonin syndrome.

Increased Risk Of Bleeding

Inform patients about the concomitant use of Iglodep with aspirin, NSAIDs, other antiplatelet drugs, warfarin, or other anticoagulants because the combined use has been associated with an increased risk of bleeding. Advise patients to inform their health care providers if they are taking or planning to take any prescription or over-thecounter medications that increase the risk of bleeding.

Activation Of Mania/Hypomania

Advise patients and their caregivers to observe for signs of activation of mania/hypomania and instruct them to report such symptoms to the healthcare provider.

Discontinuation Syndrome

Advise patients not to abruptly discontinue Iglodep and to discuss any tapering regimen with their healthcare provider. Adverse reactions can occur when Iglodep is discontinued.

Allergic Reactions

Advise patients to notify their healthcare provider if they develop an allergic reaction such as rash, hives, swelling, or difficulty breathing.

Pregnancy

Inform pregnant women that Iglodep may cause withdrawal symptoms in the newborn or persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN).

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment O

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Pensées et comportements suicidaires chez les patients pédiatriques et jeunes adultes

Dans les analyses groupées des essais contrôlés contre placebo de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres classes d'antidépresseurs) qui comprenaient environ 77 000 patients adultes et plus de 4 400 patients pédiatriques, l'incidence des pensées et des comportements suicidaires chez les patients pédiatriques et jeunes adultes était plus élevée chez les patients traités par antidépresseurs que chez les patients sous placebo. Les différences médicament-placebo dans le nombre de cas de pensées et de comportements suicidaires pour 1 000 patients traités sont présentées dans le tableau 2.

Aucun suicide n'est survenu dans aucune des études pédiatriques. Il y avait des suicides dans les études chez l'adulte, mais le nombre n'était pas suffisant pour arriver à une conclusion sur l'effet des antidépresseurs sur le suicide.

Tableau 2: Différences de risque du nombre de cas de pensées ou de comportements suicidaires dans les essais contrôlés par placebo regroupés d'antidépresseurs chez des patients pédiatriques et adultes

On ne sait pas si le risque de pensées et de comportements suicidaires chez les patients pédiatriques et jeunes adultes s'étend à une utilisation à plus long terme, c'est-à-dire., au-delà de quatre mois. Cependant, il existe des preuves substantielles d'essais d'entretien contrôlés contre placebo chez des adultes atteints de MDD que les antidépresseurs retardent la récurrence de la dépression.

Surveiller tous les patients traités par antidépresseurs pour l'aggravation clinique et l'émergence de pensées et de comportements suicidaires, en particulier pendant les premiers mois de la thérapie médicamenteuse et aux moments de changements posologiques. Conseiller les membres de la famille ou les soignants des patients pour surveiller les changements de comportement et alerter le fournisseur de soins de santé. Envisagez de changer le schéma thérapeutique, y compris l'arrêt éventuel d'Iglodep, chez les patients dont la dépression est toujours pire, ou qui éprouvent des pensées ou des comportements suicidaires émergents.

Syndrome sérotoninergique

Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les ISRS, y compris l'iglodep, peuvent précipiter le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle. Le risque est accru avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, le tryptophane, la buspirone, les amphétamines et la rue St. John’s Wort) et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine, c'est-à-dire., IMAO. Le syndrome sérotoninergique peut également survenir lorsque ces médicaments sont utilisés seuls.

Les signes et symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (par ex., tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, diaphorèse, bouffées vasomotrices, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (par ex., tremblements, rigidité, myoclonie, hyperréflexie, incoordination), convulsions et symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée).

L'utilisation concomitante d'Iglodep avec les IMAO est contre-indiquée. De plus, ne pas initier Iglodep chez un patient traité avec des IMAO tels que le linézolide ou le bleu de méthylène intraveineux. Aucun rapport n'a impliqué l'administration de bleu de méthylène par d'autres voies (telles que des comprimés oraux ou une injection de tissus locaux). S'il est nécessaire d'initier un traitement avec un IMAO tel que le linezolide ou le bleu de méthylène intraveineux chez un patient prenant Iglodep, arrêtez Iglodep avant de commencer le traitement par l'AMI

Surveillez tous les patients prenant Iglodep pour l'émergence du syndrome sérotoninergique. Arrêtez le traitement par Iglodep et tout agent sérotoninergique concomitant immédiatement si les symptômes ci-dessus surviennent et commencez un traitement symptomatique de soutien. Si l'utilisation concomitante d'Iglodep avec d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, informez les patients du risque accru de syndrome sérotoninergique et surveillez les symptômes.

Risque accru de saignement

Les médicaments qui interfèrent avec l'inhibition du recaptage de la sérotonine, y compris l'Iglodep, augmentent le risque de saignement. L'utilisation concomitante d'aspirine, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), d'autres médicaments antiplaquettaires, de warfarine et d'autres anticoagulants peut ajouter à ce risque. Des rapports de cas et des études épidémiologiques (contrôle de cas et conception de cohorte) ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Les saignements liés aux médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine ont varié de l'ecchymose, de l'hématome, de l'épistaxis et des pétéchies aux hémorragies potentiellement mortelles.

Informer les patients du risque accru de saignement associé à l'utilisation concomitante d'Iglodep et d'agents antiplaquettaires ou d'anticoagulants. Pour les patients prenant de la warfarine, surveillez attentivement le rapport international normalisé.

Activation de la manie ou de l'hypomanie

Chez les patients atteints de trouble bipolaire, le traitement d'un épisode dépressif avec Iglodep ou un autre antidépresseur peut précipiter un épisode mixte / maniaque. Dans les essais cliniques contrôlés, les patients atteints de trouble bipolaire ont été généralement exclus; cependant, des symptômes de manie ou d'hypomanie ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par Iglodep. Avant d'initier un traitement par Iglodep, dépister les patients pour tout antécédent personnel ou familial de trouble bipolaire, de manie ou d'hypomanie.

Syndrome d'arrêt

Les effets indésirables après l'arrêt des antidépresseurs sérotoninergiques, en particulier après un arrêt brutal, comprennent: nausées, transpiration, humeur dysphorique, irritabilité, agitation, étourdissements, troubles sensoriels (par ex., paresthésie, comme les sensations de choc électrique), tremblements, anxiété, confusion, maux de tête, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie, hypomanie, acouphènes et convulsions. Une réduction progressive de la posologie plutôt qu'un arrêt brutal est recommandée dans la mesure du possible.

Convulsions

Iglodep n'a pas été systématiquement évalué chez les patients souffrant de troubles épileptiques. Les patients ayant des antécédents de convulsions ont été exclus des études cliniques. Iglodep doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints d'un trouble convulsif.

Glaucome à fermeture angulaire

La dilatation pupillaire qui survient après l'utilisation de nombreux antidépresseurs, y compris Iglodep, peut déclencher une attaque de fermeture d'angle chez un patient aux angles anatomiquement étroits qui n'a pas d'iridectomie brevetée. Évitez d'utiliser des antidépresseurs, y compris Iglodep, chez les patients présentant des angles anatomiquement étroits non traités.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie peut survenir à la suite d'un traitement avec les ISRS et les ISRS, y compris l'Iglodep. Des cas avec du sodium sérique inférieur à 110 mmol / L ont été rapportés. Les signes et symptômes de l'hyponatrémie comprennent des maux de tête, des difficultés à se concentrer, des troubles de la mémoire, de la confusion, de la faiblesse et de l'instabilité, qui peuvent entraîner des chutes. Les signes et symptômes associés à des cas plus graves ou aigus ont inclus l'hallucination, la syncope, les convulsions, le coma, les arrêts respiratoires et la mort. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble être le résultat du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH).

Chez les patients atteints d'hyponatrémie symptomatique, arrêter Iglodep et instituer une intervention médicale appropriée. Les patients âgés, les patients prenant des diurétiques et ceux qui sont épuisés en volume peuvent présenter un risque accru de développer une hyponatrémie avec les ISRS et les IRSN.

Effets faussement positifs sur les tests de dépistage des benzodiazépines

Des tests de dépistage par immunodosage sur urine faussement positifs pour les benzodiazépines ont été rapportés chez des patients prenant Iglodep. Cette constatation est due au manque de spécificité des tests de dépistage. Des résultats de tests faussement positifs peuvent être attendus pendant plusieurs jours après l'arrêt d'Iglodep. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse / spectrométrie de masse, aideront à distinguer Iglodep des benzodiazépines.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).

Pensées et comportements suicidaires

Conseiller aux patients et aux soignants de rechercher l'émergence de la suicidalité, en particulier au début du traitement et lorsque la posologie est ajustée à la hausse ou à la baisse, et leur demander de signaler ces symptômes au professionnel de la santé.

Instructions d'administration importantes pour la solution buvable

Pour les patients à solution buvable Iglodep prescrite, informez-les que:

• La solution buvable d'Iglodep doit être diluée avant utilisation. Ne pas mélanger à l'avance.
• Utilisez le compte-gouttes fourni pour éliminer la quantité requise de solution buvable d'Iglodep et mélanger avec 4 onces (1/2 tasse) d'eau, de bière au gingembre, de soda citron / citron vert, de limonade ou de jus d'orange UNIQUEMENT. Ne mélangez pas la solution buvable d'Iglodep avec autre chose que les liquides répertoriés.
• Prenez la dose immédiatement après le mélange. Parfois, une légère brume peut apparaître après mélange; c'est normal.
• Le distributeur de compte-gouttes contient du caoutchouc naturel sec, une considération pour les patients présentant une sensibilité au latex.

Contre-indication du disulfirame pour la solution buvable d'Iglodep

Informez les patients de ne pas prendre de disulfirame lors de la prise de solution buvable d'Iglodep. L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison de la teneur en alcool de la solution buvable.

Syndrome sérotoninergique

Attention aux patients sur le risque de syndrome sérotoninergique, en particulier avec l'utilisation concomitante d'Iglodep avec d'autres médicaments sérotoninergiques, y compris les triptans, les antidépresseurs tricycliques, le fentanyl, le lithium, le tramadol, le tryptophane, la buspirone, St. John’s Wort et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (en particulier les IMAO, à la fois ceux destinés à traiter les troubles psychiatriques et d’autres, tels que le linézolide). Les patients doivent contacter leur fournisseur de soins de santé ou se présenter aux urgences s'ils présentent des signes ou des symptômes du syndrome sérotoninergique.

Risque accru de saignement

Informez les patients sur l'utilisation concomitante d'Iglodep avec de l'aspirine, des AINS, d'autres médicaments antiplaquettaires, de la warfarine ou d'autres anticoagulants car l'utilisation combinée a été associée à un risque accru de saignement. Conseiller aux patients d'informer leurs fournisseurs de soins de santé s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre qui augmentent le risque de saignement.

Activation de la manie / hypomanie

Conseillez aux patients et à leurs soignants d'observer les signes d'activation de la manie / hypomanie et demandez-leur de signaler ces symptômes au prestataire de soins de santé.

Syndrome d'arrêt

Conseillez aux patients de ne pas interrompre brusquement Iglodep et de discuter de tout régime effilé avec leur professionnel de la santé. Des effets indésirables peuvent survenir lorsque Iglodep est arrêté.

Réactions allergiques

Conseiller aux patients d'informer leur professionnel de la santé s'ils développent une réaction allergique telle qu'une éruption cutanée, de l'urticaire, un gonflement ou une difficulté à respirer.

Grossesse

Informer les femmes enceintes qu'Iglodep peut provoquer des symptômes de sevrage dans l'hypertension pulmonaire néon ou persistante du nouveau-né (PPHN).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité à vie ont été menées chez des souris CD-1 et des rats à longue durée de vie à des doses allant jusqu'à 40 mg / kg / jour. Ces doses correspondent à 1 fois (souris) et 2 fois (rats) la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg / jour en mg / m² base. Il y a eu une augmentation liée à la dose d'adénomes hépatiques chez les souris mâles recevant de la sertraline à 10-40 mg / kg (0,25-1,0 fois le MRHD en mg / m² base). Aucune augmentation n'a été observée chez les souris femelles ou chez les rats des deux sexes recevant les mêmes traitements, et il n'y a pas eu d'augmentation des carcinomes hépatocellulaires. Les adénomes hépatiques ont un taux variable d'occurrence spontanée chez la souris CD-1 et ont une signification inconnue pour l'homme. Il y a eu une augmentation des adénomes folliculaires de la thyroïde chez les rats femelles recevant de la sertraline à 40 mg / kg (2 fois le MRHD en mg / m² base); cela n'était pas accompagné d'hyperplasie thyroïdienne. Bien qu'il y ait eu une augmentation des adénocarcinomes utérins chez les rats recevant de la sertraline à 10-40 mg / kg (0,5-2,0 fois le MRHD en mg / m² base) par rapport aux témoins placebo, cet effet n'était pas clairement lié au médicament.

Mutagenèse

La sertraline n'a eu aucun effet génotoxique, avec ou sans activation métabolique, sur la base des tests suivants: test de mutation bactérienne; test de mutation du lymphome de souris; et tests d'aberrations cytogénétiques in vivo dans la moelle osseuse de souris et in vitro dans les lymphocytes humains.

Insuffisance de la fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée dans l'une des deux études chez le rat à une dose de 80 mg / kg (3,1 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m² base chez les adolescents).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Dans l'ensemble, les études épidémiologiques publiées disponibles sur les femmes enceintes exposées à la sertraline au premier trimestre ne suggèrent aucune différence dans le risque majeur d'anomalie congénitale par rapport au taux de base des malformations congénitales majeures dans les populations de comparaison. Certaines études ont signalé des augmentations de malformations congénitales majeures spécifiques; cependant, ces résultats d'étude ne sont pas concluants [Voir les données]. Il existe des considérations cliniques concernant les nouveau-nés exposés aux ISRS et aux IRSN, y compris l'Iglodep, au cours du troisième trimestre de la grossesse [Voir Considérations cliniques].

Bien qu'aucune tératogénicité n'ait été observée dans les études de reproduction animale, une ossification fœtale retardée a été observée lorsque la sertraline a été administrée pendant la période d'organogenèse à des doses inférieures à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) chez le rat et à des doses de 3,1 fois le MRHD chez le lapin sur un mg / m² base chez les adolescents. Lorsque la sertraline a été administrée à des rats femelles au cours du dernier tiers de la gestation, le nombre de chiots mort-nés et de décès de chiots a augmenté au cours des quatre premiers jours après la naissance au MRHD [Voir les données].

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement. Conseiller une femme enceinte des risques possibles pour le fœtus lors de la prescription d'Iglodep.

La solution buvable d'Iglodep contient 12% d'alcool et n'est pas recommandée pendant la grossesse car il n'y a pas de niveau sûr connu d'exposition à l'alcool pendant la grossesse.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie

Une étude longitudinale prospective a suivi 201 femmes enceintes ayant des antécédents de dépression majeure qui prenaient des antidépresseurs euthymiques au début de la grossesse. Les femmes qui ont arrêté les antidépresseurs pendant la grossesse étaient plus susceptibles de subir une rechute de dépression majeure que les femmes qui continuaient de subir des antidépresseurs. Considérez les risques de dépression non traitée lors de l'arrêt ou de la modification du traitement par des médicaments antidépresseurs pendant la grossesse et l'après-partum.

Effets indésirables fœtaux / néonatals

L'exposition aux ISRS et aux ISRS, y compris l'Iglodep en fin de grossesse, peut entraîner un risque accru de complications néonatales nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde et / ou une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN).

Lors du traitement d'une femme enceinte avec Iglodep au cours du troisième trimestre, tenez soigneusement compte des risques potentiels et des avantages du traitement. Surveiller les nouveau-nés qui ont été exposés à Iglodep au troisième trimestre de la grossesse pour la PPHN et le syndrome d'arrêt du médicament [Voir les données].

Données

Données humaines

Troisième exposition au trimestre

Les nouveau-nés exposés à Iglodep et à d'autres ISRS ou IRSN à la fin du troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, un soutien respiratoire et une alimentation par sonde. Ces résultats sont basés sur des rapports post-commercialisation. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement. Les résultats cliniques signalés ont inclus la détresse respiratoire, la cyanose, l'apnée, les convulsions, l'instabilité de la température, les difficultés alimentaires, les vomissements, l'hypoglycémie, l'hypotonie, l'hyperréflexie, les tremblements, la nervosité, l'irritabilité et les pleurs constants. Ces caractéristiques sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS et des IRSN ou, éventuellement, un syndrome d'arrêt du médicament. Dans certains cas, le tableau clinique était cohérent avec le syndrome sérotoninergique.

L'exposition en fin de grossesse aux ISRS peut présenter un risque accru d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN). La PPHN survient dans 1 à 2 pour 1 000 naissances vivantes dans la population générale et est associée à une morbidité et une mortalité néonatales importantes. Dans une étude rétrospective cas-témoins de 377 femmes dont les nourrissons sont nés avec PPHN et 836 femmes dont les nourrissons sont nés en bonne santé, le risque de développer la PPHN était environ six fois plus élevé pour les nourrissons exposés aux ISRS après les 20^th semaine de gestation par rapport aux nourrissons qui n'avaient pas été exposés à des antidépresseurs pendant la grossesse. Une étude portant sur 831 324 nourrissons nés en Suède en 1997-2005 a révélé un rapport de risque PPHN de 2,4 (IC à 95% 1,2-4,3) associé à l'utilisation maternelle déclarée par les patients des ISRS «en début de grossesse» et à un rapport de risque PPHN de 3,6 (IC à 95% 1,2-8,3) associé à une combinaison d'utilisation maternelle des ISRS rapportée par les patients «en début de grossesse» et d'une prescription prénatale d'ISRS «en grossesse ultérieure».

Première exposition au trimestre

Le poids des preuves issues d'études épidémiologiques de femmes enceintes exposées à la sertraline au premier trimestre ne suggère aucune différence dans le risque majeur d'anomalie congénitale par rapport au taux de base des malformations congénitales majeures chez les femmes enceintes qui n'étaient pas exposées à la sertraline. Une méta-analyse d'études suggère une augmentation du risque de malformations totales (rapport de cotes sommaires = 1,01, IC à 95% = 0,88-1,17) ou de malformations cardiaques (rapport de cotes sommaires = 0,93, IC à 95% = 0,70-1,23) chez les femmes ayant une exposition au premier trimestre à la sertraline. Un risque accru de malformations cardiaques congénitales, défauts septaux spécifiques, le type de malformation cardiaque congénitale le plus courant, a été observée dans certaines études épidémiologiques publiées avec une exposition au premier trimestre à la sertraline; cependant, la plupart de ces études ont été limitées par l'utilisation de populations de comparaison qui ne permettaient pas de contrôler les facteurs de confusion tels que la dépression sous-jacente et les conditions et comportements associés, qui peuvent être des facteurs associés à un risque accru de ces malformations.

Données animales

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour et 40 mg / kg / jour, respectivement. Ces doses correspondent à environ 3,1 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg / jour en mg / m² base chez les adolescents. Il n'y avait aucun signe de tératogénicité à n'importe quel niveau de dose. Lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu de la sertraline pendant la période d'organogenèse, une ossification retardée a été observée chez les fœtus à des doses de 10 mg / kg (0,4 fois le MRHD en mg / m² base) chez le rat et 40 mg / kg (3,1 fois le MRHD en mg / m² base) chez le lapin. Lorsque des rats femelles ont reçu de la sertraline au cours du dernier tiers de la gestation et tout au long de la lactation, il y a eu une augmentation des chiots mort-nés et des décès de chiots au cours des 4 premiers jours après la naissance. Le poids corporel des chiots a également diminué au cours des quatre premiers jours suivant la naissance. Ces effets se sont produits à une dose de 20 mg / kg 0,8 fois le MRHD sur un mg / m² base). La dose sans effet pour la mortalité des petits de rat était de 10 mg / kg (0,4 fois le MRHD en mg / m² base). Il a été démontré que la diminution de la survie des petits était due à in utero exposition à la sertraline. La signification clinique de ces effets est inconnue.

Allaitement

Résumé des risques

Les données disponibles de la littérature publiée démontrent de faibles niveaux de sertraline et de ses métabolites dans le lait maternel [Voir les données]. Il n'y a pas de données sur les effets de la sertraline sur la production laitière. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte, ainsi que les besoins cliniques de la mère en Iglodep et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du médicament ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Dans une analyse groupée publiée de 53 couples mère-enfant, les nourrissons exclusivement nourris au lait maternel avaient en moyenne 2% (plage de 0% à 15%) des taux sériques de sertraline mesurés chez leur mère. Aucun effet indésirable n'a été observé chez ces nourrissons.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Iglodep ont été établies dans le traitement des TOC chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques chez les patients atteints de TOC de moins de 6 ans n'ont pas été établies. L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pour des indications autres que le TOC. Deux essais contrôlés contre placebo ont été menés chez des patients pédiatriques atteints de MDD, mais les données n'étaient pas suffisantes pour étayer une indication d'utilisation chez des patients pédiatriques.

Surveillance des patients pédiatriques traités par Iglodep

Surveillez tous les patients traités par des antidépresseurs pour une aggravation clinique, des pensées suicidaires et des changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois de traitement, ou à des moments d'augmentation ou de diminution de la dose. Une diminution de l'appétit et une perte de poids ont été observées avec l'utilisation des ISRS. Surveiller le poids et la croissance des patients pédiatriques traités par un ISRS tel qu'Iglodep.

Perte de poids dans les études chez les patients pédiatriques atteints de MDD

Dans une analyse groupée de deux 10 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo, dose flexible (50-200 mg) essais ambulatoires pour MDD (n = 373) il y avait une différence de changement de poids entre Iglodep et un placebo d'environ 1 kg, pour les deux enfants (6-11 ans) et les adolescents (12-17 ans) dans les deux groupes d'âge représentant une légère perte de poids pour le groupe Iglodep par rapport à un léger gain pour le groupe placebo. Pour les enfants, environ 7% des patients traités par Iglodep avaient une perte de poids supérieure à 7% du poids corporel, contre 0% des patients sous placebo; pour les adolescents, environ 2% des patients traités par Iglodep avaient une perte de poids> 7% du poids corporel, contre environ 1% des patients sous placebo.

Un sous-ensemble de patients qui ont terminé les essais contrôlés randomisés chez des patients atteints de MDD (Iglodep n = 99, placebo n = 122) ont été poursuivis dans une étude d'extension de 24 semaines à dose flexible, en ouvert. Les sujets qui ont terminé 34 semaines de traitement par Iglodep (10 semaines dans un essai contrôlé par placebo + 24 semaines en ouvert, n = 68) avaient un gain de poids similaire à celui attendu en utilisant les données de pairs ajustés en fonction de l'âge. Cependant, aucune étude n'évalue directement les effets à long terme d'Iglodep sur la croissance, le développement et la maturation chez les patients pédiatriques.

Teneur en alcool dans la solution buvable d'Iglodep

La solution buvable d'Iglodep contient 12% d'alcool.

Données sur les animaux juvéniles

Une étude menée chez des rats juvéniles à des doses cliniquement pertinentes a montré un retard dans la maturation sexuelle, mais il n'y a eu aucun effet sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.

Dans cette étude dans laquelle des rats juvéniles ont été traités avec des doses orales de sertraline à 0, 10, 40 ou 80 mg / kg / jour du jour postnatal 21 à 56, un retard de maturation sexuelle a été observé chez les mâles traités avec 80 mg / kg / jour et les femelles traitées avec des doses ≥10 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucun effet sur les critères de reproduction des hommes et des femmes ou le développement neurocomportemental jusqu'à la dose la plus élevée testée (80 mg / kg / jour) sauf une diminution de la réponse auditive au sursaut chez les femelles à 40 et 80 mg / kg / jour à la fin du traitement mais pas à la fin de la période sans médicament. La dose la plus élevée de 80 mg / kg / jour a produit des taux plasmatiques (ASC) de sertraline 5 fois ceux observés chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) recevant la dose maximale recommandée de sertraline (200 mg / jour).

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans les études cliniques sur Iglodep chez les patients atteints de MDD, de TOC, de PD, de SSPT, de TASD et de TMDD, 797 (17%) avaient ≥ 65 ans, tandis que 197 (4%) avaient ≥ 75 ans.

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Chez 354 sujets gériatriques traités par Iglodep dans des essais contrôlés contre placebo MDD, le profil global des effets indésirables était généralement similaire à celui indiqué dans le tableau 3, à l'exception des acouphènes, de l'arthralgie avec une incidence d'au moins 2% et à un taux supérieur à placebo chez les patients gériatriques.

Les ISRS et les ISRS, y compris Iglodep, ont été associés à des cas d'hyponatrémie cliniquement significative chez des patients âgés, qui peuvent présenter un risque accru de cet effet indésirable.

Insuffisance hépatique

La posologie recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 ou 6) est la moitié de la posologie recommandée en raison d'une exposition accrue dans cette population de patients. L'utilisation d'Iglodep chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 10) ou sévère (score de Child-Pugh 10-15) n'est pas recommandée, car Iglodep est largement métabolisé et les effets d'Iglodep chez les patients atteints de une insuffisance hépatique modérée et sévère n'ont pas été étudiés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. L'exposition à la sertraline ne semble pas être affectée par une insuffisance rénale.

Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans d'autres sections des informations de prescription:

• Réactions d'hypersensibilité à la sertraline
• Réaction disulfirame-alcool lorsque la solution buvable d'Iglodep est prise avec du disulfirame
• Allongement de l'intervalle QTc et arythmies ventriculaires pris avec du pimozide
• Pensées et comportements suicidaires
• Syndrome sérotoninergique
• Risque accru de saignement
• Activation de la manie / hypomanie
• Syndrome d'arrêt
• Convulsions
• Glaucome à angle fermé
• Hyponatrémie

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous proviennent d'essais randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo d'Iglodep (principalement 50 mg à 200 mg par jour) chez 3066 adultes diagnostiqués avec un MDD, un TOC, une PD, un ESPT, une TAS et un PMDD. Ces 3066 patients exposés à Iglodep pendant 8 à 12 semaines représentent 568 patients. L'âge moyen était de 40 ans; 57% étaient des femmes et 43% étaient des hommes.

Les effets indésirables les plus courants (> 5% et deux fois le placebo) dans tous les essais cliniques regroupés contrôlés contre placebo de tous les patients traités par Iglodep atteints de MDD, de TOC, de PD, de STSD, de TAS et de TMDD étaient des nausées, de la diarrhée / selles molles, des tremblements, dyspepsie, diminution de l'appétit, hyperhidrose, échec de l'éjaculation et diminution de la libido (voir tableau 3). Les effets indésirables les plus courants dans les essais d'Iglodep (> 5% et deux fois le placebo) sont les suivants, ce qui n'a pas été mentionné précédemment.

• MDD: somnolence;
• TOC: insomnie, agitation ;
• PD: constipation, agitation;
• SSPT: fatigue;
• PMDD: somnolence, bouche sèche, étourdissements, fatigue et douleurs abdominales ;
• TRISTE: insomnie, vertiges, fatigue, bouche sèche, malaise.

Tableau 3: Effets indésirables courants dans les essais contrôlés par placebo regroupés chez des adultes atteints de MDD, de TOC, de PD, de SSPT, de TASD et de PMDD *

Effets indésirables conduisant à l'arrêt dans les essais cliniques contrôlés par placebo

Dans toutes les études contrôlées contre placebo chez des patients atteints de MDD, de TOC, de PD, de SSPT, de TASD et de PMDD, 368 (12%) des 3066 patients ayant reçu Iglodep ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable, contre 93 (4%) des 2293 patients sous placebo. Dans les études contrôlées contre placebo, les effets indésirables courants ayant conduit à l'arrêt chez les patients traités par Iglodep étaient les suivants:

• MDD, TOC, PD, STSD, SAD et PMDD: nausées (3%), diarrhée (2%), agitation (2%) et insomnie (2%).
• MDD (> 2% et deux fois placebo): diminution de l'appétit, étourdissements, fatigue, maux de tête, somnolence, tremblements et vomissements.
• TOC: somnolence.
• PD: nervosité et somnolence.

Dysfonction sexuelle masculine et féminine

Bien que les changements dans le désir sexuel, les performances sexuelles et la satisfaction sexuelle se produisent souvent comme des manifestations d'un trouble psychiatrique, ils peuvent également être une conséquence du traitement ISRS. Cependant, des estimations fiables de l'incidence et de la gravité des expériences fâcheuses impliquant le désir sexuel, les performances et la satisfaction sont difficiles à obtenir, en partie parce que les patients et les prestataires de soins de santé peuvent être réticents à en discuter. Par conséquent, les estimations de l'incidence des expériences et performances sexuelles fâcheuses citées dans l'étiquetage peuvent sous-estimer leur incidence réelle.

Le tableau 4 ci-dessous présente l'incidence des effets indésirables sexuels rapportés par au moins 2% des patients traités par Iglodep et deux fois le placebo des essais contrôlés contre placebo. Pour les hommes et toutes les indications, les effets indésirables les plus courants (> 2% et deux fois le placebo) comprenaient: une insuffisance d'éjaculation, une diminution de la libido, une dysfonction érectile, un trouble de l'éjaculation et une dysfonction sexuelle masculine. Pour les femmes, l'effet indésirable le plus courant (≥2% et deux fois le placebo) a diminué la libido.

Tableau 4: Effets indésirables sexuels les plus courants (≥2% et deux fois le placebo) chez les hommes ou les femmes des essais contrôlés regroupés Iglodep chez les adultes atteints de MDD, de TOC, de PD, de STSD, de SAD et de PMDD

Effets indésirables chez les patients pédiatriques

Chez 281 patients pédiatriques traités par Iglodep dans des études contrôlées contre placebo, le profil global des effets indésirables était généralement similaire à celui observé dans les études chez l'adulte. Effets indésirables qui n'apparaissent pas dans le tableau 3 (effets indésirables les plus courants chez l'adulte) pourtant ont été signalés chez au moins 2% des patients pédiatriques et à un taux d'au moins le double du taux placebo, la fièvre, hyperkinésie, incontinence urinaire, agression, épistaxis, purpura, arthralgie, poids diminué, contraction musculaire, et l'anxiété.

Autres effets indésirables observés lors de l'évaluation pré-commercialisation d'Iglodep

Les autres effets indésirables peu fréquents, non décrits ailleurs dans les informations de prescription, survenant à une incidence <2% chez les patients traités par Iglodep étaient:

Troubles cardiaques - tachycardie

Affections de l'oreille et du labyrinthe - acouphènes

Troubles endocriniens - hypothyroïdie

Troubles oculaires - mydriase, vision floue

Affections gastro-intestinales - hématochezia, melena, hémorragie rectale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration - œdème, troubles de la marche, irritabilité, pyrexie

Troubles hépatobiliaires - enzymes hépatiques élevées

Troubles du système immunitaire - anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition - diabète sucré, hypercholestérolémie, hypoglycémie, augmentation de l'appétit

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif - arthralgie, spasmes musculaires, oppression ou contraction

Troubles du système nerveux - ataxie, coma, convulsion, diminution de la vigilance, hypoesthésie, léthargie, hyperactivité psychomoteur, syncope

Troubles psychiatriques - agression, bruxisme, état confusionnel, humeur euphorique, hallucinations

Troubles rénaux et urinaires - hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires - galactorrhée, priapisme, hémorragie vaginale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales - bronchospasme, épistaxis, bâillement

Affections de la peau et du tissu sous-cutané - alopécie; sueur froide; dermatite; dermatite bulleuse; prurit; purpura; éruption érythémateuse, folliculaire ou maculopapuleuse; urticaire

Troubles vasculaires - hémorragie, hypertension, vasodilatation

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Iglodep. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du saignement ou de la coagulation - temps de coagulation accrus (fonction plaquettaire altérée)

Troubles cardiaques - Bloc AV, bradycardie, arythmies auriculaires, allongement de l'intervalle QTc, tachycardie ventriculaire (y compris Torsade de Pointes)

Troubles endocriniens - gynécomastie, hyperprolactinémie, irrégularités menstruelles, SIADH

Troubles oculaires - cécité, névrite optique, cataracte

Troubles hépatobiliaires - événements hépatiques sévères (y compris hépatite, jaunisse, insuffisance hépatique avec certains résultats mortels), pancréatite

Troubles hémicmiques et lymphatiques - agranulocytose, anémie aplasique et pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, syndrome du lupus, maladie sérique

Troubles du système immunitaire - œdème de Quincke

Troubles du métabolisme et de la nutrition - hyponatrémie, hyperglycémie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif - rhabdomyolyse, trismus

Troubles du système nerveux - syndrome sérotoninergique, symptômes extrapyramidaux (y compris akathisie et dystonie), crise oculogyrique

Troubles psychiatriques - psychose, énurésie, paronirie

Troubles rénaux et urinaires - insuffisance rénale aiguë

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales - hypertension pulmonaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané - réaction cutanée de photosensibilité et autres réactions cutanées sévères, qui peuvent potentiellement être fatales, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE)

Troubles vasculaires - spasme cérébrovasculaire (y compris syndrome de vasoconstriction cérébrale réversible et syndrome de flocons d'appel), vascularite

Expérience humaine

Les signes et symptômes les plus courants associés à un surdosage non mortel d'Iglodep étaient la somnolence, les vomissements, la tachycardie, les nausées, les étourdissements, l'agitation et les tremblements. Aucun cas de surdosage mortel avec seulement de la sertraline n'a été signalé.

Les autres événements indésirables importants signalés avec une surdose d'Iglodep (médicaments uniques ou multiples) comprennent la bradycardie, le bloc de branche, le coma, les convulsions, le délire, les hallucinations, l'hypertension, l'hypotension, la réaction maniaque, la pancréatite, le prolongement de l'intervalle QTc, la torsade de pointes, le syndrome sérotoninergique, stupeur et syncope.

Gestion des surdoses

Aucun antidote spécifique pour Iglodep n'est connu. Contactez Poison Control (1-800-222-1222) pour les dernières recommandations.

Des études à des doses cliniquement pertinentes ont démontré que la sertraline bloque l'absorption de sérotonine dans les plaquettes humaines. In vitro des études chez l'animal suggèrent également que la sertraline est un inhibiteur puissant et sélectif du recaptage neuronal de la sérotonine et n'a que des effets très faibles sur la noradrénaline et le recaptage neuronal de la dopamine. In vitro des études ont montré que la sertraline n'a pas d'affinité significative pour les récepteurs adrénergiques (alpha1, alpha2, bêta), cholinergiques, GABA, dopaminergiques, histaminergiques, sérotoninergiques (5HT1A, 5HT1B, 5HT2) ou benzodiazépines. L'administration chronique de sertraline a été trouvée chez les animaux pour réguler à la baisse les récepteurs de la noradrénaline cérébrale. La sertraline n'inhibe pas la monoamine oxydase.

Alcool

Chez les sujets sains, les effets cognitifs et psychomoteurs aigus de l'alcool n'étaient pas potentialisés par Iglodep.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la sertraline sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc approfondie randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à trois périodes contrôlée avec contrôle positif chez 54 sujets adultes en bonne santé. À 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée (~ 3 fois l'exposition à l'état d'équilibre pour la sertraline et la N-déméthylsértraline), la plus grande moyenne ΔΔQTc était de 10 ms avec une limite supérieure de 90% d'intervalle de confiance bilatéral de 12 ms. La longueur de l'intervalle QTc était également corrélée positivement avec les concentrations sériques de sertraline et les concentrations de N-désméthylsertraline. Ces analyses basées sur la concentration ont cependant indiqué un effet moindre sur le QTc à la concentration maximale observée que dans l'analyse primaire.

Absorption

Après une administration orale une fois par jour d'Iglodep dans la plage de 50 à 200 mg pendant 14 jours, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) de sertraline se sont produites entre 4,5 et 8,4 heures après l'administration. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la sertraline plasmatique est d'environ 26 heures. Conformément à la demi-vie d'élimination terminale, il y a une accumulation d'environ deux fois jusqu'aux concentrations à l'état d'équilibre, qui sont atteintes après une semaine de dosage une fois par jour. La pharmacocinétique proportionnelle à la dose linéaire a été démontrée dans une étude à dose unique dans laquelle la Cmax et la zone sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) de la sertraline étaient proportionnelles à la dose sur une plage de 50 à 200 mg. La biodisponibilité d'une dose unique des comprimés d'Iglodep est approximativement égale à une dose équivalente de solution buvable d'Iglodep. L'administration avec de la nourriture provoque une légère augmentation de la Cmax et de l'ASC

Métabolisme

La sertraline subit un métabolisme de premier passage important. La principale voie initiale de métabolisme de la sertraline est la N-déméthylation. La N-déméthylsértraline a une demi-vie d'élimination terminale plasmatique de 62 à 104 heures. Tous les deux in vitro biochimique et in vivo les tests pharmacologiques ont montré que la N-déméthylsértraline était sensiblement moins active que la sertraline. La sertraline et la N-déméthylsértraline subissent une désamination oxydative et une réduction, une hydroxylation et une conjugaison des glucuronides subséquents. Dans une étude sur la sertraline radiomarquée impliquant deux sujets masculins en bonne santé, la sertraline représentait moins de 5% de la radioactivité plasmatique. Environ 40 à 45% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine en 9 jours. La sertraline inchangée n'était pas détectable dans l'urine. Pour la même période, environ 40 à 45% de la radioactivité administrée a été comptabilisée dans les matières fécales, dont 12 à 14% de sertraline inchangée.

La desméthylsertraline présente des augmentations de l'ASC (0-24 heures), de la Cmax et de la Cmin liées au temps, avec une augmentation d'environ 5 à 9 fois de ces paramètres pharmacocinétiques entre le jour 1 et le jour 14.

Liaison aux protéines

In vitro des études de liaison aux protéines réalisées avec la sertraline 3H radiomarquée ont montré que la sertraline est fortement liée aux protéines sériques (98%) dans la plage de 20 à 500 ng / mL. Toutefois, à des concentrations allant jusqu'à 300 et 200 ng / ml, respectivement, la sertraline et la N-déméthylsértraline n'ont pas modifié la liaison aux protéines plasmatiques de deux autres médicaments fortement liés aux protéines, warfarine et propranolol.