Erofica

Erofica est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (arthrose), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante et de la douleur et des signes d'inflammation associés à la polyarthrite goutteuse aiguë.

Erofica est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le traitement à court terme des douleurs modérées associées à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation des risques globaux de chaque patient.

Erofica est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (arthrose), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante et de la douleur et des signes d'inflammation associés à la polyarthrite goutteuse aiguë.

Erofica est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le traitement à court terme des douleurs modérées associées à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation des risques globaux de chaque patient.

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

Pour les affections aiguës de la douleur, l'étoricoxib ne doit être utilisé que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib a été administré pendant 8 jours.

Douleur postopératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent nécessiter une autre analgésie postopératoire en plus d'Erofica pendant la période de traitement de trois jours.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont pas démontré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose d'OA ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose de PR et de spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose de goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose de douleur postopératoire aiguë en chirurgie dentaire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés. Comme pour les autres médicaments, la prudence est de mise chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Quelle que soit l'indication, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l'indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassé.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée, et la prudence est recommandée. Il n'y a aucune expérience clinique chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10); par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. L'utilisation de l'étoricoxib chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

L'étoricoxib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'administration

Erofica est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Le début de l'effet du médicament peut être plus rapide lorsque Erofica est administré sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires d'Erofica peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient stabilisé cliniquement, une diminution de la titration à une dose de 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

Pour les affections aiguës de la douleur, Erofica ne doit être utilisé que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, Erofica a été administré pendant 8 jours.

Douleur postopératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent nécessiter une autre analgésie postopératoire en plus d'Erofica pendant la période de traitement de trois jours.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont pas démontré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose d'OA ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose de PR et de spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose de goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose de douleur postopératoire aiguë en chirurgie dentaire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés. Comme pour les autres médicaments, la prudence est de mise chez les patients âgés.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Quelle que soit l'indication, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l'indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée, et la prudence est recommandée. Il n'y a aucune expérience clinique chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10) Í3⁄4 par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. L'utilisation d'Erofica chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

Erofica est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'administration

Erofica est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Le début de l'effet du médicament peut être plus rapide lorsque Erofica est administré sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

-

- Ulcération gastro-duodénale active ou saignement gastro-intestinal (GI) actif.

- Patients qui, après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions de type allergique.

- Grossesse et allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l ou score Child-Pugh> 10).

- Clairance rénale estimée de la créatinine <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

- Patients souffrant d'hypertension dont la pression artérielle est constamment élevée au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été suffisamment contrôlée.

- Maladie cardiaque ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

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- Ulcération gastro-duodénale active ou saignement gastro-intestinal (GI) actif.

- Patients qui, après avoir pris des acétylsalicyliques ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions de type allergique.

- Grossesse et allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l ou score Child-Pugh> 10).

- Clairance rénale estimée de la créatinine <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

- Patients souffrant d'hypertension dont la pression artérielle est constamment élevée au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été suffisamment contrôlée.

- Maladie cardiaque ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUB)], dont certaines entraînant une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'étoricoxib.

La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec des AINS; les personnes âgées, les patients utilisant tout autre AINS ou acide acétylsalicylique en concomitance ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que l'ulcération et les saignements gastro-intestinaux.

Il y a une nouvelle augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque l'étoricoxib est pris en concomitance avec de l'acide acétylsalicylique (même à faibles doses). Une différence significative dans la sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique vs Les AINS + acide acétylsalicylique n'ont pas été démontrés dans les essais cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe sélective d'inhibiteurs de la COX-2 peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC), par rapport au placebo et à certains AINS. Étant donné que les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doit être traité avec l'étoricoxib qu'après mûre réflexion.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effet antiplaquettaire. Par conséquent, les thérapies antiplaquettaires ne doivent pas être interrompues.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandine et, secondairement, du flux sanguin rénal, et ainsi altérer la fonction rénale. Les patients présentant le plus grand risque de cette réponse sont ceux présentant une insuffisance rénale préexistante significative, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension

Comme pour d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique, un œdème et une hypertension ont été observés chez des patients prenant de l'étoricoxib. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison. S'il existe des signes cliniques de détérioration de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt de l'étoricoxib, doivent être prises.

L'étoricoxib peut être associé à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à fortes doses. Par conséquent, l'hypertension doit être contrôlée avant le traitement par l'étoricoxib et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par l'étoricoxib. La pression artérielle doit être surveillée dans les deux semaines suivant le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques traités jusqu'à un an avec de l'étoricoxib 30, 60 et 90 mg par jour.

Tout patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant une dysfonction hépatique, ou chez lequel un test de fonction hépatique anormal s'est produit, doit être surveillé. Si des signes d'insuffisance hépatique se produisent ou si des tests de fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés, l'étoricoxib doit être arrêté.

Général

Si, pendant le traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par l'étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de l'étoricoxib chez les personnes âgées et chez les patients présentant une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque.

La prudence est de mise lors de l'initiation du traitement par l'étoricoxib chez les patients déshydratation. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par l'étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, l'apparition de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant de l'étoricoxib. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'étoricoxib doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Il faut être prudent lors de la co-administration d'étoricoxib avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation de l'étoricoxib, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase / prostaglandine, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir .

Les comprimés d'Erofica contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUB)], dont certaines entraînant une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par Erofica.

La prudence est recommandée avec le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINSÍ3⁄4 des personnes âgées, des patients utilisant tout autre AINS ou acide acétylsalicylique en concomitance ou des patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que l'ulcération et les saignements gastro-intestinaux.

Il y a une nouvelle augmentation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque Erofica est pris en concomitance avec de l'acide acétylsalicylique (même à faibles doses). Une différence significative dans la sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique vs. Les AINS + acide acétylsalicylique n'ont pas été démontrés dans les essais cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe sélective d'inhibiteurs de la COX-2 peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC), par rapport au placebo et à certains AINS. Étant donné que les risques cardiovasculaires d'Erofica peuvent augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (par ex. l'hypertension, l'hyperlipidémie, le diabète sucré, le tabagisme) ne doivent être traités avec Erofica qu'après mûre réflexion.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur manque d'effet antiplaquettaire. Par conséquent, les thérapies antiplaquettaires ne doivent pas être interrompues.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l'administration d'Erofica peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, et ainsi altérer la fonction rénale. Les patients présentant le plus grand risque de cette réponse sont ceux présentant une insuffisance rénale préexistante significative, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension

Comme pour d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique, un œdème et une hypertension ont été observés chez des patients prenant Erofica. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison. S'il existe des signes cliniques de détérioration de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt d'Erofica, doivent être prises.

Erofica peut être associée à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à fortes doses. Par conséquent, l'hypertension doit être contrôlée avant le traitement par Erofica et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par Erofica. La pression artérielle doit être surveillée dans les deux semaines suivant le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques traités jusqu'à un an avec Erofica 30, 60 et 90 mg par jour.

Tout patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant une dysfonction hépatique, ou chez lequel un test de fonction hépatique anormal s'est produit, doit être surveillé. Si des signes d'insuffisance hépatique se produisent ou si des tests de fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés, Erofica doit être arrêté.

Général

Si, pendant le traitement, les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système organique décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par Erofica doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation d'Erofica chez les personnes âgées et les patients présentant une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque.

La prudence est de mise lors de l'initiation du traitement par Erofica chez les patients déshydratants. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par Erofica.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pendant la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, l'apparition de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant Erofica. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. Erofica doit être arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Erofica peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Il faut être prudent lors de la co-administration d'Erofica avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation d'Erofica, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de cyclooxygénase / prostaglandine, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir.

Les patients qui éprouvent des étourdissements, des vertiges ou de la somnolence lors de la prise d'étoricoxib doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Les patients qui éprouvent des étourdissements, des vertiges ou de la somnolence pendant la prise d'Erofica doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, l'étoricoxib a été évalué pour l'innocuité chez 9 295 individus, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant huit jours.

Dans les études cliniques sur les douleurs dentaires postopératoires aiguës après la chirurgie, y compris 614 patients traités par l'étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence supérieure au placebo dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrose, RA, lombalgie chronique ou spondylarthrite ankylosante traitée à 30 mg d'étoricoxib, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée jusqu'à 12 semaines; dans les études du programme MEDAL jusqu'à 3 ans et demi; dans les études de douleur aiguë à court terme jusqu'à 7 jours; ou dans l'expérience post-commercialisation (voir tableau 1):

Tableau 1 :

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, Erofica a été évalué pour l'innocuité chez 9 295 personnes, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par Erofica pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités par Erofica 120 mg une fois par jour pendant huit jours. Le profil des expériences indésirables dans cette étude était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Dans un programme de résultats de sécurité cardiovasculaire de données regroupées provenant de trois essais contrôlés par comparateur actif, 17 412 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités par Erofica (60 mg ou 90 mg) pour une durée moyenne d'environ 18 mois.

Dans les études cliniques sur les douleurs dentaires postopératoires aiguës après la chirurgie, y compris 614 patients traités par Erofica (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence supérieure au placebo dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrose, RA, lombalgie chronique ou spondylarthrite ankylosante traitée avec Erofica 30 mg, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée jusqu'à 12 semainesÍ3⁄4 dans les études du programme MEDAL jusqu'à 3 ans½ Í3⁄4 dans les études de douleur aiguë à court terme jusqu'à 7 jours Í3⁄4 ou dans l'expérience post-commercialisation (voir tableau 1):

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour Erofica: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg / jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu avec l'étoricoxib ont été signalés, bien que des expériences indésirables n'aient pas été signalées dans la majorité des cas. Les expériences indésirables les plus fréquemment observées étaient cohérentes avec le profil de sécurité de l'étoricoxib (par ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles, par ex., retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser une surveillance clinique et instaurer une thérapie de soutien, si nécessaire.

L'étoricoxib n'est pas dialysable par hémodialyse; on ne sait pas si l'étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'Erofica jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg / jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu ont été signalés avec Erofica, bien que des expériences indésirables n'aient pas été signalées dans la majorité des cas. Les expériences indésirables les plus fréquemment observées étaient cohérentes avec le profil de sécurité d'Erofica (par ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles, par ex., retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, utiliser une surveillance clinique et instaurer une thérapie de soutien, si nécessaire.

Erofica n'est pas dialysable par hémodialyseÍ3⁄4 on ne sait pas si Erofica est dialysable par dialyse péritonéale.

Pharmacotherapeutic group: Anti-inflammatory and antirheumatic products, non-steroids, coxibs, ATC code: M01 AH05

Mechanism of Action

Etoricoxib is an oral, selective cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range.

Across clinical pharmacology studies, Erofica produced dose-dependent inhibition of COX-2 without inhibition of COX-1 at doses up to 150 mg daily. Etoricoxib did not inhibit gastric prostaglandin synthesis and had no effect on platelet function.

Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.

Clinical efficacy and safety

Efficacy

In patients with osteoarthritis (OA), etoricoxib 60 mg once daily provided significant improvements in pain and patient assessments of disease status. These beneficial effects were observed as early as the second day of therapy and maintained for up to 52 weeks. Studies with etoricoxib 30 mg once daily demonstrated efficacy superior to placebo over a 12 week treatment period (using similar assessments as the above studies). In a dose ranging study, etoricoxib 60 mg demonstrated significantly greater improvement than 30 mg for all 3 primary endpoints over 6 weeks of treatment. The 30 mg dose has not been studied in osteoarthritis of hands.

In patients with rheumatoid arthritis (RA), etoricoxib 60 mg and 90 mg once daily both provided significant improvements in pain, inflammation, and mobility. In studies evaluating the 60 mg and 90 mg dose, these beneficial effects were maintained over the 12-week treatment periods. In a study evaluating the 60 mg dose compared to the 90 mg dose, etoricoxib 60 mg once daily and 90 mg once daily were both more effective than placebo. The 90 mg dose was superior to the 60 mg dose for Patient Global Assessment of Pain (0-100mm visual analogue scale), with an average improvement of -2.71 mm (95% CI: -4.98 mm, -0.45 mm).

In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, etoricoxib 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily. Pain relief was observed as early as four hours after initiation of treatment.

In patients with ankylosing spondylitis, etoricoxib 90 mg once daily provided significant improvements in spine pain, inflammation, stiffness and function. The clinical benefit of etoricoxib was observed as early as the second day of therapy after initiation of treatment and was maintained throughout the 52-week treatment period. In a second study evaluating the 60 mg dose compared to the 90 mg dose, etoricoxib 60 mg daily and 90 mg daily demonstrated similar efficacy compared to naproxen 1,000 mg daily. Among inadequate responders to 60 mg daily for 6 weeks, dose escalation to 90 mg daily improved spinal pain intensity score (0-100 mm visual analogue scale) compared to continuing on 60 mg daily, with an average improvement of -2.70 mm (95% CI: -4.88 mm, -0.52 mm).

In a clinical study evaluating postoperative dental pain, etoricoxib 90 mg was administered once daily for up to three days. In the subgroup of patients with moderate pain at baseline, etoricoxib 90 mg demonstrated a similar analgesic effect to that of ibuprofen 600 mg (16.11 vs. 16.39; P=0.722), and greater than that of paracetamol/codeine 600 mg/60 mg (11.00; P<0.001) and placebo (6.84; P<0.001) as measured by total pain relief over the first 6 hours (TOPAR6). The proportion of patients reporting rescue medication usage within the first 24 hours of dosing was 40.8% for etoricoxib 90 mg, 25.5% for ibuprofen 600 mg Q6h, and 46.7% for paracetamol/codeine 600 mg/60 mg Q6h compared to 76.2% for placebo. In this study, the median onset of action (perceptible pain relief) of 90 mg etoricoxib was 28 minutes after dosing.

Safety

Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Programme

The MEDAL Programme was a prospectively designed Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Programme of pooled data from three randomized, double-blind active comparator controlled trials, the MEDAL study, EDGE II and EDGE.

The MEDAL Study, was an endpoint driven CV Outcomes study in 17,804 OA and 5,700 RA patients treated with etoricoxib 60 (OA) or 90 mg (OA and RA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 20.3 months (maximum of 42.3 months, median 21.3 months). In this trial, only serious adverse events and discontinuations due to any adverse events were recorded.

The EDGE and EDGE II studies compared the gastrointestinal tolerability of etoricoxib versus diclofenac. The EDGE study included 7,111 OA patients treated with a dose of etoricoxib 90 mg daily (1.5 times the dose recommended for OA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 9.1 months (maximum 16.6 months, median 11.4 months). The EDGE II study included 4,086 RA patients treated with etoricoxib 90 mg daily or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 19.2 months (maximum 33.1 months, median 24 months).

In the pooled MEDAL Programme, 34,701 patients with OA or RA were treated for a mean duration of 17.9 months (maximum 42.3 months, median 16.3 months) with approximately 12,800 patients receiving treatment for more than 24 months. Patients enrolled in the Programme had a wide range of cardiovascular and gastrointestinal risk factors at baseline. Patients with a recent history of myocardial infarction, coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention within 6 months preceding enrollment were excluded. Use of gastroprotective agents and low dose aspirin were permitted in the studies.

Overall Safety:

There was no significant difference between etoricoxib and diclofenac in the rate of cardiovascular thrombotic events. Cardiorenal adverse events were observed more frequently with etoricoxib than with diclofenac, and this effect was dose-dependent (see specific results below). Gastrointestinal and hepatic adverse events were observed significantly more frequently with diclofenac than etoricoxib. The incidence of adverse experiences in EDGE and EDGE II and of adverse experiences considered serious or resulting in discontinuation in the MEDAL study was higher with etoricoxib than diclofenac.

Cardiovascular safety results:

The rate of confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events (consisting of cardiac, cerebrovascular, and peripheral vascular events) was comparable between etoricoxib and diclofenac, and data are summarized in the table below. There were no statistically significant differences in thrombotic event rates between etoricoxib and diclofenac across all subgroups analyzed including patient categories across a range of baseline cardiovascular risk. When considered separately, the relative risks for confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events with etoricoxib 60 mg or 90 mg compared with diclofenac 150 mg were similar.

CV mortality, as well as overall mortality, was similar between the etoricoxib and diclofenac treatment groups.

Cardiorenal Events:

Approximately 50% of patients enrolled in the MEDAL study had a history of hypertension at baseline. In the study, the incidence of discontinuations due to hypertension-related adverse events was statistically significantly higher for etoricoxib than for diclofenac. The incidence of congestive heart failure adverse events (discontinuations and serious events) occurred at similar rates on etoricoxib 60 mg compared to diclofenac 150 mg but was higher for etoricoxib 90 mg compared to diclofenac 150 mg (statistically significant for 90 mg etoricoxib vs. 150 mg diclofenac in MEDAL OA cohort). The incidence of confirmed congestive heart failure adverse events (events that were serious and resulted in hospitalisation or a visit to an emergency department) was non-significantly higher with etoricoxib than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent. The incidence of discontinuations due to oedema-related adverse events was higher for etoricoxib than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent (statistically significant for etoricoxib 90 mg, but not for etoricoxib 60 mg).

The cardiorenal results for EDGE and EDGE II were consistent with those described for the MEDAL Study.

In the individual MEDAL Programme studies, for etoricoxib (60 mg or 90 mg), the absolute incidence of discontinuation in any treatment group was up to 2.6% for hypertension, up to 1.9% for oedema, and up to 1.1% for congestive heart failure, with higher rates of discontinuation observed with etoricoxib 90 mg than etoricoxib 60 mg.

MEDAL Programme Gastrointestinal Tolerability Results:

A significantly lower rate of discontinuations of treatment for any clinical (e.g., dyspepsia, abdominal pain, ulcer) GI adverse event was observed with etoricoxib compared with diclofenac within each of the three component studies of the MEDAL Programme. The rates of discontinuations due to adverse clinical GI events per hundred patient-years over the entire period of study were as follows: 3.23 for etoricoxib and 4.96 for diclofenac in the MEDAL Study; 9.12 with etoricoxib and 12.28 with diclofenac in the EDGE study; and 3.71 with etoricoxib and 4.81 with diclofenac in the EDGE II study.

MEDAL Programme Gastrointestinal Safety Results:

Overall upper GI events were defined as perforations, ulcers and bleeds. The subset of overall upper GI events considered complicated included perforations, obstructions, and complicated bleeding; the subset of upper GI events considered uncomplicated included uncomplicated bleeds and uncomplicated ulcers. A significantly lower rate of overall upper GI events was observed with etoricoxib compared to diclofenac. There was no significant difference between etoricoxib and diclofenac in the rate of complicated events. For the subset of upper GI haemorrhage events (complicated and uncomplicated combined), there was no significant difference between etoricoxib and diclofenac. The upper GI benefit for etoricoxib compared with diclofenac was not statistically significant in patients taking concomitant low-dose aspirin (approximately 33% of patients).

The rates per hundred patient-years of confirmed complicated and uncomplicated upper GI clinical events (perforations, ulcers and bleeds (PUBs)) were 0.67 (95% CI 0.57, 0.77) with etoricoxib and 0.97 (95% CI 0.85, 1.10) with diclofenac, yielding a relative risk of 0.69 (95% CI 0.57, 0.83).

The rate for confirmed upper GI events in elderly patients was evaluated and the largest reduction was observed in patients > 75 years of age (1.35 [95% CI 0.94, 1.87] vs. 2.78 [95% CI 2.14, 3.56] events per hundred patient-years for etoricoxib and diclofenac, respectively.

The rates of confirmed lower GI clinical events (small or large bowel perforation, obstruction, or haemorrhage, (POBs)) were not significantly different between etoricoxib and diclofenac.

MEDAL Programme Hepatic Safety Results:

Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower rate of discontinuations due to hepatic-related adverse experiences than diclofenac. In the pooled MEDAL Programme, 0.3% of patients on etoricoxib and 2.7% of patients on diclofenac discontinued due to hepatic-related adverse experiences. The rate per hundred patient-years was 0.22 on etoricoxib and 1.84 for diclofenac (p-value was <0.001 for etoricoxib vs. diclofenac). However, most hepatic adverse experiences in the MEDAL Programme were non-serious.

Additional Thrombotic Cardiovascular Safety Data

In clinical studies excluding the MEDAL Programme Studies, approximately 3,100 patients were treated with etoricoxib >60 mg daily for 12 weeks or longer. There was no discernible difference in the rate of confirmed serious thrombotic cardiovascular events between patients receiving etoricoxib >60 mg, placebo, or non-naproxen NSAIDs. However, the rate of these events was higher in patients receiving etoricoxib compared with those receiving naproxen 500 mg twice daily. The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and selective COX-2 inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic events. Selective COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane. The clinical relevance of these observations has not been established.

Additional Gastrointestinal Safety Data

In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with etoricoxib 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily. Etoricoxib had a higher incidence of ulceration as compared to placebo.

Renal Function Study in the Elderly

A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the effects of 15 days of treatment of etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200-mEq/day sodium diet. Etoricoxib, celecoxib, and naproxen had similar effects on urinary sodium excretion over the 2 weeks of treatment. All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, etoricoxib was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).

Pharmacotherapeutic group: Antiinflammatory and antirheumatic products, nonsteroids, coxibs, ATC code: MO1 AH05

Mechanism of Action

Erofica is an oral, selective cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range.

Across clinical pharmacology studies, Erofica produced dose-dependent inhibition of COX-2 without inhibition of COX-1 at doses up to 150 mg daily. Erofica did not inhibit gastric prostaglandin synthesis and had no effect on platelet function.

Cyclooxygenase is responsible for generation of prostaglandins. Two isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever. COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function). It may also play a role in ulcer healing. COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.

Clinical efficacy and safety

Efficacy

In patients with osteoarthritis (OA), Erofica 60 mg once daily provided significant improvements in pain and patient assessments of disease status. These beneficial effects were observed as early as the second day of therapy and maintained for up to 52 weeks. Studies with Erofica 30 mg once daily demonstrated efficacy superior to placebo over a 12 week treatment period (using similar assessments as the above studies). In a dose ranging study, Erofica 60 mg demonstrated significantly greater improvement than 30 mg for all 3 primary endpoints over 6 weeks of treatment. The 30 mg dose has not been studied in osteoarthritis of hands.

In patients with rheumatoid arthritis (RA), Erofica 60 mg and 90 mg once daily both provided significant improvements in pain, inflammation, and mobility. In stuidies evaluating the 60 mg and 90 mg dose, these beneficial effects were maintained over the 12-week treatment periods. In a study evaluating the 60 mg dose compared to the 90 mg dose, Erofica 60 mg once daily and 90 mg once daily were both more effective than placebo. The 90 mg dose was superior to the 60 mg dose for Patient Global Assessment of Pain (0-100mm visual analogue scale), with an average improvement of -2.71 mm (95% CI: -4.98 mm, -0.45 mm).

In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, Erofica 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily. Pain relief was observed as early as four hours after initiation of treatment.

In patients with ankylosing spondylitis, Erofica 90 mg once daily provided significant improvements in spine pain, inflammation, stiffness and function. The clinical benefit of Erofica was observed as early as the second day of therapy after initiation of treatment and was maintained throughout the 52-week treatment period. In a second study evaluating the 60 mg dose compared to the 90 mg dose, Erofica 60 mg daily and 90 mg daily demonstrated similar efficacy compared to naproxen 1,000 mg daily. Among inadequate responders to 60 mg daily for 6 weeks, dose escalation to 90 mg daily improved spinal pain intensity score (0-100 mm visual analogue scale) compared to continuing on 60 mg daily, with an average improvement of -2.70 mm (95% CI: -4.88 mm, -0.52 mm).

Safety

Multinational Erofica and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) Programme

The MEDAL Programme was a prospectively designed Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Programme of pooled data from three randomized, double-blind active comparator controlled trials, the MEDAL study, EDGE II and EDGE.

The MEDAL Study, was an endpoint driven CV Outcomes study in 17,804 OA and 5,700 RA patients treated with Erofica 60 (OA) or 90 mg (OA and RA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 20.3 months (maximum of 42.3 months, median 21.3 months). In this trial, only serious adverse events and discontinuations due to any adverse events were recorded.

The EDGE and EDGE II studies compared the gastrointestinal tolerability of Erofica versus diclofenac. The EDGE study included 7,111 OA patients treated with a dose of Erofica 90 mg daily (1.5 times the dose recommended for OA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 9.1 months (maximum 16.6 months, median 11.4 months). The EDGE II study included 4,086 RA patients treated with Erofica 90 mg daily or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 19.2 months (maximum 33.1 months, median 24 months).

In the pooled MEDAL Programme, 34,701 patients with OA or RA were treated for a mean duration of 17.9 months (maximum 42.3 months, median 16.3 months) with approximately 12,800 patients receiving treatment for more than 24 months. Patients enrolled in the Programme had a wide range of cardiovascular and gastrointestinal risk factors at baseline. Patients with a recent history of myocardial infarction, coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention within 6 months preceding enrollment were excluded. Use of gastroprotective agents and low dose aspirin were permitted in the studies.

Overall Safety:

There was no significant difference between Erofica and diclofenac in the rate of cardiovascular thrombotic events. Cardiorenal adverse events were observed more frequently with Erofica than with diclofenac, and this effect was dose-dependent (see specific results below). Gastrointestinal and hepatic adverse events were observed significantly more frequently with diclofenac than Erofica. The incidence of adverse experiences in EDGE and EDGE II and of adverse experiences considered serious or resulting in discontinuation in the MEDAL study was higher with Erofica than diclofenac.

Cardiovascular safety results:

The rate of confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events (consisting of cardiac, cerebrovascular, and peripheral vascular events) was comparable between Erofica and diclofenac, and data are summarized in the table below. There were no statistically significant differences in thrombotic event rates between Erofica and diclofenac across all subgroups analyzed including patient categories across a range of baseline cardiovascular risk. When considered separately, the relative risks for confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events with Erofica 60 mg or 90 mg compared with diclofenac 150 mg were similar.

CV mortality, as well as overall mortality, was similar between the Erofica and diclofenac treatment groups.

Cardiorenal Events:

Approximately 50% of patients enrolled in the MEDAL study had a history of hypertension at baseline. In the study, the incidence of discontinuations due to hypertension-related adverse events was statistically significantly higher for Erofica than for diclofenac. The incidence of congestive heart failure adverse events (discontinuations and serious events) occurred at similar rates on Erofica 60 mg compared to diclofenac 150 mg but was higher for Erofica 90 mg compared to diclofenac 150 mg (statistically significant for 90 mg Erofica vs. 150 mg diclofenac in MEDAL OA cohort). The incidence of confirmed congestive heart failure adverse events (events that were serious and resulted in hospitalisation or a visit to an emergency department) was non-significantly higher with Erofica than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent. The incidence of discontinuations due to oedema-related adverse events was higher for Erofica than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent (statistically significant for Erofica 90 mg, but not for Erofica 60 mg).

The cardiorenal results for EDGE and EDGE II were consistent with those described for the MEDAL Study.

In the individual MEDAL Programme studies, for Erofica (60 mg or 90 mg), the absolute incidence of discontinuation in any treatment group was up to 2.6% for hypertension, up to 1.9% for oedema, and up to 1.1% for congestive heart failure, with higher rates of discontinuation observed with Erofica 90 mg than Erofica 60 mg.

MEDAL Programme Gastrointestinal Tolerability Results:

A significantly lower rate of discontinuations of treatment for any clinical (e.g., dyspepsia, abdominal pain, ulcer) GI adverse event was observed with Erofica compared with diclofenac within each of the three component studies of the MEDAL Programme. The rates of discontinuations due to adverse clinical GI events per hundred patientyears over the entire period of study were as follows: 3.23 for Erofica and 4.96 for diclofenac in the MEDAL Study; 9.12 with Erofica and 12.28 with diclofenac in the EDGE study; and 3.71 with Erofica and 4.81 with diclofenac in the EDGE II study.

MEDAL Programme Gastrointestinal Safety Results:

Overall upper GI events were defined as perforations, ulcers and bleeds. The subset of overall upper GI events considered complicated included perforations, obstructions, and complicated bleeding; the subset of upper GI events considered uncomplicated included uncomplicated bleeds and uncomplicated ulcers. A significantly lower rate of overall upper GI events was observed with Erofica compared to diclofenac. There was no significant difference between Erofica and diclofenac in the rate of complicated events. For the subset of upper GI haemorrhage events (complicated and uncomplicated combined), there was no significant difference between Erofica and diclofenac. The upper GI benefit for Erofica compared with diclofenac was not statistically significant in patients taking concomitant low-dose aspirin (approximately 33% of patients).

The rates per hundred patient-years of confirmed complicated and uncomplicated upper GI clinical events (perforations, ulcers and bleeds (PUBs)) were 0.67 (95% CI 0.57, 0.77) with Erofica and 0.97 (95% CI 0.85, 1.10) with diclofenac, yielding a relative risk of 0.69 (95% CI 0.57, 0.83).

The rate for confirmed upper GI events in elderly patients was evaluated and the largest reduction was observed in patients > 75 years of age (1.35 [95% CI 0.94, 1.87] vs. 2.78 [95% CI 2.14, 3.56] events per hundred patient-years for Erofica and diclofenac, respectively.

The rates of confirmed lower GI clinical events (small or large bowel perforation, obstruction, or haemorrhage, (POBs)) were not significantly different between Erofica and diclofenac.

MEDAL Programme Hepatic Safety Results: Erofica was associated with a statistically significantly lower rate of discontinuations due to hepatic-related adverse experiences than diclofenac. In the pooled MEDAL Programme, 0.3% of patients on Erofica and 2.7% of patients on diclofenac discontinued due to hepatic-related adverse experiences. The rate per hundred patient-years was 0.22 on Erofica and 1.84 for diclofenac (p-value was <0.001 for Erofica vs. diclofenac). However, most hepatic adverse experiences in the MEDAL Programme were non-serious.

Additional Thrombotic Cardiovascular Safety Data

In clinical studies excluding the MEDAL Programme Studies, approximately 3,100 patients were treated with Erofica >60 mg daily for 12 weeks or longer. There was no discernible difference in the rate of confirmed serious thrombotic cardiovascular events between patients receiving Erofica >60 mg, placebo, or non-naproxen NSAIDs. However, the rate of these events was higher in patients receiving Erofica compared with those receiving naproxen 500 mg twice daily. The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and selective COX-2 inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic events. Selective COX2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane. The clinical relevance of these observations has not been established.

Additional Gastrointestinal Safety Data

In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with Erofica 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily. Erofica had a higher incidence of ulceration as compared to placebo.

Renal Function Study in the Elderly

A randomized, double-blind, placebocontrolled, parallelgroup study evaluated the effects of 15 days of treatment of Erofica (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200mEq/day sodium diet. Erofica, celecoxib, and naproxen had similar effects on urinary sodium excretion over the 2 weeks of treatment. All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, Erofica was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: Erofica 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).

Absorption

Orally administered etoricoxib is well absorbed. The absolute bioavailability is approximately 100%. Following 120 mg once-daily dosing to steady state, the peak plasma concentration (geometric mean C_max = 3.6 µg/ml) was observed at approximately 1 hour (T_max) after administration to fasted adults. The geometric mean area under the curve (AUC_0-24hr) was 37.8 µg-hr/ml. The pharmacokinetics of etoricoxib are linear across the clinical dose range.

Dosing with food (a high-fat meal) had no effect on the extent of absorption of etoricoxib after administration of a 120-mg dose. The rate of absorption was affected, resulting in a 36% decrease in C_max and an increase in T_max by 2 hours. These data are not considered clinically significant. In clinical trials, etoricoxib was administered without regard to food intake.

Distribution

Etoricoxib is approximately 92% bound to human plasma protein over the range of concentrations of 0.05 to 5 µg/ml. The volume of distribution at steady state (V_dss) was approximately 1,20l in humans.

Etoricoxib crosses the placenta in rats and rabbits, and the blood-brain barrier in rats.

Biotransformation

Etoricoxib is extensively metabolised with <1% of a dose recovered in urine as the parent drug. The major route of metabolism to form the 6'-hydroxymethyl derivative is catalyzed by CYP enzymes. CYP3A4 appears to contribute to the metabolism of etoricoxib in vivo. In vitro studies indicate that CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 and CYP2C19 also can catalyse the main metabolic pathway, but their quantitative roles in vivo have not been studied.

Five metabolites have been identified in man. The principal metabolite is the 6'-carboxylic acid derivative of etoricoxib formed by further oxidation of the 6'-hydroxymethyl derivative. These principal metabolites either demonstrate no measurable activity or are only weakly active as COX-2 inhibitors. None of these metabolites inhibit COX-1.

Elimination

Following administration of a single 25-mg radiolabeled intravenous dose of etoricoxib to healthy subjects, 70% of radioactivity was recovered in urine and 20% in faeces, mostly as metabolites. Less than 2% was recovered as unchanged drug.

Elimination of etoricoxib occurs almost exclusively through metabolism followed by renal excretion. Steady state concentrations of etoricoxib are reached within seven days of once daily administration of 120 mg, with an accumulation ratio of approximately 2, corresponding to a half-life of approximately 22 hours. The plasma clearance after a 25-mg intravenous dose is estimated to be approximately 50 ml/min.

Characteristics in patients

Elderly patients: Pharmacokinetics in the elderly (65 years of age and older) are similar to those in the young.

Gender: The pharmacokinetics of etoricoxib are similar between men and women.

Hepatic impairment: Patients with mild hepatic dysfunction (Child-Pugh score 5-6) administered etoricoxib 60 mg once daily had an approximately 16% higher mean AUC as compared to healthy subjects given the same regimen. Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered etoricoxib 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given etoricoxib 60 mg once daily; etoricoxib 30 mg once daily has not been studied in this population. There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic dysfunction (Child-Pugh score >10).

Renal impairment: The pharmacokinetics of a single dose of etoricoxib 120 mg in patients with moderate to severe renal insufficiency and patients with end-stage renal disease on haemodialysis were not significantly different from those in healthy subjects. Haemodialysis contributed negligibly to elimination (dialysis clearance approximately 50 ml/min).

Paediatric patients: The pharmacokinetics of etoricoxib in paediatric patients (<12 years old) have not been studied.

In a pharmacokinetic study (n=16) conducted in adolescents (aged 12 to 17) the pharmacokinetics in adolescents weighing 40 to 60 kg given etoricoxib 60 mg once daily and adolescents >60 kg given etoricoxib 90 mg once daily were similar to the pharmacokinetics in adults given etoricoxib 90 mg once daily. Safety and effectiveness of etoricoxib in paediatric patients have not been established.

Absorption

Orally administered Erofica is well absorbed. The absolute bioavailability is approximately 100%. Following 120 mg oncedaily dosing to steady state, the peak plasma concentration (geometric mean Cmax = 3.6 μg/ml) was observed at approximately 1 hour (Tmax) after administration to fasted adults. The geometric mean area under the curve (AUC0-24hr) was 37.8 μg-hr/ml. The pharmacokinetics of Erofica are linear across the clinical dose range.

Dosing with food (a high-fat meal) had no effect on the extent of absorption of Erofica after administration of a 120-mg dose. The rate of absorption was affected, resulting in a 36% decrease in Cmax and an increase in Tmax by 2 hours. These data are not considered clinically significant. In clinical trials, Erofica was administered without regard to food intake.

Distribution

Erofica is approximately 92% bound to human plasma protein over the range of concentrations of 0.05 to 5 μg/ml. The volume of distribution at steady state (Vdss) was approximately 1,20l in humans.

Erofica crosses the placenta in rats and rabbits, and the blood-brain barrier in rats.

Biotransformation

Erofica is extensively metabolised with <1% of a dose recovered in urine as the parent drug. The major route of metabolism to form the 6'-hydroxymethyl derivative is catalyzed by CYP enzymes. CYP3A4 appears to contribute to the metabolism of Erofica in vivo. In vitro studies indicate that CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 and CYP2C19 also can catalyse the main metabolic pathway, but their quantitative roles in vivo have not been studied. Five metabolites have been identified in man. The principal metabolite is the 6'carboxylic acid derivative of Erofica formed by further oxidation of the 6'-hydroxymethyl derivative. These principal metabolites either demonstrate no measurable activity or are only weakly active as COX-2 inhibitors. None of these metabolites inhibit COX-1.

Elimination

Following administration of a single 25-mg radiolabeled intravenous dose of Erofica to healthy subjects, 70% of radioactivity was recovered in urine and 20% in faeces, mostly as metabolites. Less than 2% was recovered as unchanged drug.

Elimination of Erofica occurs almost exclusively through metabolism followed by renal excretion. Steady state concentrations of Erofica are reached within seven days of once daily administration of 120 mg, with an accumulation ratio of approximately 2, corresponding to a half-life of approximately 22 hours. The plasma clearance after a 25-mg intravenous dose is estimated to be approximately 50 ml/min.

Characteristics in patients

Elderly patients: Pharmacokinetics in the elderly (65 years of age and older) are similar to those in the young.

Gender: The pharmacokinetics of Erofica are similar between men and women.

Hepatic impairment: Patients with mild hepatic dysfunction (Child-Pugh score 5-6) administered Erofica 60 mg once daily had an approximately 16% higher mean AUC as compared to healthy subjects given the same regimen. Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered Erofica 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given Erofica 60 mg once daily; Erofica 30 mg once daily has not been studied in this population. There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic dysfunction (Child-Pugh score >10).

Renal impairment: The pharmacokinetics of a single dose of Erofica 120 mg in patients with moderate to severe renal insufficiency and patients with end-stage renal disease on haemodialysis were not significantly different from those in healthy subjects. Haemodialysis contributed negligibly to elimination (dialysis clearance approximately 50 ml/min).

Paediatric patients: The pharmacokinetics of Erofica in paediatric patients (<12 years old) have not been studied.

In a pharmacokinetic study (n=16) conducted in adolescents (aged 12 to 17) the pharmacokinetics in adolescents weighing 40 to 60 kg given Erofica 60 mg once daily and adolescents >60 kg given Erofica 90 mg once daily were similar to the pharmacokinetics in adults given Erofica 90 mg once daily. Safety and effectiveness of Erofica in paediatric patients have not been established.

In preclinical studies, etoricoxib has been demonstrated not to be genotoxic. Etoricoxib was not carcinogenic in mice. Rats developed hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas at >2-times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure when dosed daily for approximately two years. Hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas observed in rats are considered to be a consequence of rat-specific mechanism related to hepatic CYP enzyme induction. Etoricoxib has not been shown to cause hepatic CYP3A enzyme induction in humans.

In the rat, gastrointestinal toxicity of etoricoxib increased with dose and exposure time. In the 14-week toxicity study etoricoxib caused gastrointestinal ulcers at exposures greater than those seen in man at the therapeutic dose. In the 53- and 106-week toxicity study, gastrointestinal ulcers were also seen at exposures comparable to those seen in man at the therapeutic dose. In dogs, renal and gastrointestinal abnormalities were seen at high exposures.

Etoricoxib was not teratogenic in reproductive toxicity studies conducted in rats at 15 mg/kg/day (this represents approximately 1.5 times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure). In rabbits, a treatment related increase in cardiovascular malformations was observed at exposure levels below the clinical exposure at the daily human dose (90 mg). However no treatment-related external or skeletal foetal malformations were observed. In rats and rabbits, there was a dose dependent increase in post implantation loss at exposures greater than or equal to 1.5 times the human exposure.

Etoricoxib is excreted in the milk of lactating rats at concentrations approximately two-fold those in plasma. There was a decrease in pup body weight following exposure of pups to milk from dams administered etoricoxib during lactation.

In preclinical studies, Erofica has been demonstrated not to be genotoxic. Erofica was not carcinogenic in mice. Rats developed hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas at >2times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure when dosed daily for approximately two years. Hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas observed in rats are considered to be a consequence of rat-specific mechanism related to hepatic CYP enzyme induction. Erofica has not been shown to cause hepatic CYP3A enzyme induction in humans.

In the rat, gastrointestinal toxicity of Erofica increased with dose and exposure time. In the 14-week toxicity study Erofica caused gastrointestinal ulcers at exposures greater than those seen in man at the therapeutic dose. In the 53- and 106week toxicity study, gastrointestinal ulcers were also seen at exposures comparable to those seen in man at the therapeutic dose. In dogs, renal and gastrointestinal abnormalities were seen at high exposures.

Erofica was not teratogenic in reproductive toxicity studies conducted in rats at 15 mg/kg/day (this represents approximately 1.5 times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure). In rabbits, a treatment related increase in cardiovascular malformations was observed at exposure levels below the clinical exposure at the daily human dose (90 mg). However no treatment-related external or skeletal foetal malformations were observed. In rats and rabbits, there was a dose dependent increase in post implantation loss at exposures greater than or equal to 1.5 times the human exposure.

Erofica is excreted in the milk of lactating rats at concentrations approximately two-fold those in plasma. There was a decrease in pup body weight following exposure of pups to milk from dams administered Erofica during lactation.

Sans objet.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Pas d'exigences particulières.