EplerenHEXAL

EplerenHEXAL est indiqué :

- En plus du traitement standard, y compris les bêta-bloquants, pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (LVEF - 40%) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un récent infarctus du myocarde.

- en plus d'une thérapie standard optimale pour réduire le risque de mortalité cardiovasculaire et de morbidité chez les adultes Patients atteints d'insuffisance cardiaque (chronique) de NYHA classe II et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (LVEF â ‰ 30%).

L'éplérénone est indiquée :

- En plus du traitement standard, y compris les bêta-bloquants, pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires (CV) chez les patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (lVEf â ‰ 40%) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un récent myocarde infarctus (MI).

- En plus d'une thérapie standard optimale pour réduire le risque de mortalité et de morbidité CV chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque de classe II (chronique) de la New York Heart Association (NYHA) et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (LVEF ‰ 30%).

Posologie

Les concentrations de 25 mg et 50 mg sont disponibles pour l'ajustement de la dose individuelle. La dose maximale est de 50 mg par jour.

pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde:

La dose d'entretien recommandée d'EplerenHEXAL est de 50 mg une fois par jour (OD). Le traitement doit être commencé avec 25 mg une fois par jour et titré à la zieldose de 50 mg une fois par jour, de préférence dans les 4 semaines, en tenant compte du taux de potassium sérique (voir tableau 1). Le traitement par éprénhexal doit normalement être instauré dans les 3 à 14 jours suivant un infarctus aigu du myocarde.

pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque (chronique) de classe NYHA:

Les patients dont la kaliémie est> 5,0 mmol / L ne doivent pas être démarrés sur EplerenHEXAL

Le potassium sérique doit être mesuré dans la première semaine et un mois après le début du traitement ou l'ajustement de la dose avant de commencer le traitement par l'éperosexualité. Le potassium sérique doit ensuite être évalué régulièrement au besoin.

Après le début, la dose doit être ajustée en fonction du taux de potassium sérique, comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: tableau d'ajustement de la dose après l'initiation

* EOD: Tous les deux jours

Après la réticence d'EplerenHEXAL due au potassium sérique> 6,0 mmol / L, EplerenHEXAL peut être redémarré tous les deux jours à une dose de 25 mg si le taux de potassium est tombé en dessous de 5,0 mmol / L .

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'EplerenHEXAL chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. 2

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les personnes âgées. En raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge, le risque d'hyperkaliémie augmente chez les personnes âgées. Ce risque peut être encore accru s'il existe une comorbidité associée à une exposition systémique accrue, en particulier une dysfonction hépatique légère à modérée. Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée et les doses sont ajustées conformément au tableau 1.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30-60 ml / min) doivent être démarrés avec 25 mg tous les deux jours et la dose ajustée en fonction du taux de potassium (voir tableau 1). Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée.

Il n'y a aucune expérience chez les patients atteints de CrCl <50 ml / min avec insuffisance cardiaque post-MI. EplerenHEXAL doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de CrCl <50 ml / min.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml / min) sont contre-indiqués.

EplerenHEXAL ne peut pas être dialysé.

dysfonctionnement hépatique

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée. En raison de l'exposition systémique accrue à EplerenHEXAL chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée, une surveillance fréquente et régulière du potassium sérique est recommandée chez ces patients, en particulier chez les personnes âgées.

Traitement simultané

Une dose initiale de 25 mg de DO peut être initiée avec un traitement simultané avec des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4, par ex. amiodarone, diltiazem et vérapamil. La posologie ne doit pas dépasser 25 mg de DO

Mode d'application

EplerenHEXAL peut être administré avec ou sans nourriture.

Posologie

Les concentrations de 25 mg et 50 mg sont disponibles pour l'ajustement de la dose individuelle. La dose maximale est de 50 mg par jour.

pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque selon MI

La dose d'entretien recommandée d'éplerénone est de 50 mg une fois par jour (DO). Le traitement doit être commencé avec 25 mg une fois par jour et titré à la zieldose de 50 mg une fois par jour, de préférence dans les 4 semaines, en tenant compte du taux de potassium sérique (voir tableau 1). Le traitement par l'éplerénone doit normalement être instauré dans les 3 à 14 jours suivant un IM aigu

pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque (chronique) de classe NYHA

Les patients dont la kaliémie est> 5,0 mmol / L ne doivent pas être démarrés sur l'éplerénon.

Le potassium sérique doit être mesuré dans la première semaine et un mois après le début du traitement ou l'ajustement de la dose avant de commencer le traitement par l'éplerénone. Le potassium sérique doit ensuite être évalué régulièrement au besoin.

Après le début, la dose doit être ajustée en fonction du taux de potassium sérique, comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: tableau d'ajustement de la dose après l'initiation

* EOD: Tous les deux jours

Après la réticence de l'éplerénone à utiliser du potassium sérique> 6,0 mmol / L, l'éplerénon peut être redémarré à une dose de 25 mg tous les deux jours si le taux de potassium est tombé en dessous de 5,0 mmol / L

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éplerénon chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. 2.

Plus vieux

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les personnes âgées. En raison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge, le risque d'hyperkaliémie augmente chez les personnes âgées. Ce risque peut être encore accru s'il existe une comorbidité associée à une exposition systémique accrue, en particulier une dysfonction hépatique légère à modérée. Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Une surveillance régulière de la kaliémie avec ajustement de la dose conformément au tableau 1 est recommandée.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30-60 ml / min) doivent être démarrés avec 25 mg tous les deux jours et la dose ajustée en fonction du taux de potassium (voir tableau 1). Une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée.

Il n'y a aucune expérience chez les patients atteints de CrCl <50 ml / min avec une insuffisance cardiaque post-MI. L'éplerénon doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de CrCl <50 ml / min.

L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml / min) est contre-indiquée.

L'éplerénone ne peut pas être dialysée.

dysfonctionnement hépatique

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée. En raison de l'exposition systémique accrue à l'éplérénone chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée, une surveillance fréquente et régulière du potassium sérique est recommandée chez ces patients, en particulier chez les personnes âgées.

Traitement simultané

La dose de 25 mg de DO peut être initiée avec un traitement simultané avec des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4, par ex. amiodarone, diltiazem et vérapamil. La posologie ne doit pas dépasser 25 mg de DO

L'éplérénone peut être administrée avec ou sans nourriture.

- - - - Patients avec un taux de potassium sérique> 5,0 mmol / L au début

- Patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml / minute / 1,73 m2)

- Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C)

- Patients atteints de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium ou de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine, télithromycine et néfazodone).

- la combinaison d'une enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) - inhibiteur et d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARB) avec EplerenHEXAL

-

- Patients avec des taux sériques de potassium> 5,0 mmol / L au démarrage

- Patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml par minute par 1,73 m₂)

- Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C)

- Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou de forts inhibiteurs du CYP 3A4 (par ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine, télithromycine et néfazodone)

- La combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARB) avec de l'éplerénone

Hyperkaliémie

Conformément à son mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir avec EplerenHEXAL. Les taux sériques de potassium doivent être surveillés chez tous les patients au début du traitement et avec un changement de posologie. Une surveillance régulière est alors recommandée, en particulier chez les patients à risque de développer une hyperkaliémie, tels que les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients diabétiques. L'utilisation de suppléments de potassium après le début du traitement par l'éplerosexualité n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'hyperkaliémie. Il a été démontré que la réduction de la dose d'EplerenHEXAL réduit les taux sériques de potassium. Une étude a montré que l'ajout d'hydrochlorothiazide à un traitement par l'épléronexal compense l'augmentation du potassium sérique.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter si EplerenHEXAL est utilisé en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et / ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARB). La combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARB) avec EplerenHEXAL ne doit pas être utilisée.

Fonction rénale altérée

Les taux de potassium doivent être surveillés régulièrement chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris la microalbuminurie diabétique. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Alors que les données EPHESUS sont limitées chez les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ce petit nombre de patients. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec prudence. EplerenHEXAL n'est pas éliminé par hémodialyse.

Fonction hépatique altérée

Aucune augmentation de la kaliémie supérieure à 5,5 mmol / L n'a été observée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée (Child Pugh classe A et B). Le niveau d'électrolyte doit être surveillé chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée. L'utilisation d'EplerenHEXAL chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère n'a pas été étudiée et est donc contre-indiquée.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'EplerenHEXAL avec de forts inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Lithium, cyclosporine, tacrolimus doit être évité pendant le traitement par EplerenHEXAL .

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Hyperkaliémie

Conformément à son mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir avec l'éplérénone. Les taux sériques de potassium doivent être surveillés chez tous les patients au début du traitement et avec un changement de posologie. Une surveillance régulière est alors recommandée, en particulier chez les patients à risque de développer une hyperkaliémie, tels que les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients diabétiques. L'utilisation de suppléments de potassium après le début du traitement par l'éplérénone n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'hyperkaliémie. Il a été démontré que la réduction de la dose d'éplérénone abaisse le taux de potassium sérique. Une étude a montré que l'ajout d'hydrochlorothiazide au traitement par l'éplérénone compense l'augmentation du potassium sérique.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter si l'éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l'ECA et / ou un ARB. La combinaison d'un inhibiteur de l'ECA et d'un ARB avec l'éplénon ne doit pas être utilisée.

Fonction rénale altérée

Les taux de potassium doivent être surveillés régulièrement chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris la microalbuminurie diabétique. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Alors que les données de l'étude sur l'éplerénone sur l'efficacité et la survie de l'insuffisance cardiaque après un infarctus aigu du myocarde (éphèse) sont limitées chez les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ce petit nombre de patients. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec prudence. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse.

Fonction hépatique altérée

Aucune augmentation de la kaliémie supérieure à 5,5 mmol / L n'a été observée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée (Child Pugh classe A et B). Le niveau d'électrolyte doit être surveillé chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée. L'utilisation de l'éplerénon chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère n'a pas été étudiée et est donc contre-indiquée.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'éplerénone avec de forts inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée.

Lithium, cyclosporine, tacrolimus doit être évité pendant le traitement par l'éplerénon.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets d'EplerenHEXAL sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. EplerenHEXAL ne provoque pas de somnolence ou de troubles cognitifs, mais lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il convient de garder à l'esprit que des étourdissements peuvent survenir pendant le traitement.

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'éplerénon sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'éplerénone ne provoque pas de somnolence ou de troubles cognitifs, mais lors de la conduite de véhicules ou de machines, il convient de garder à l'esprit que des étourdissements peuvent survenir pendant le traitement.

Dans deux études (crise cardiaque postaiguë sur l'éplerenhexal, insuffisance cardiaque, efficacité et étude de survie [EPHESUS] et EplerenHEXAL chez des patients légers, hospitalisation et étude de survie en insuffisance cardiaque [EMPHASIS-HF]), l'incidence globale des effets indésirables rapportés avec EplerenHEXAL était similaire au placebo. L'événement indésirable le plus fréquemment signalé dans l'étude EMPHASIS-HF était l'hyperkaliémie avec un taux d'incidence de 8,7% et.

Les événements indésirables rapportés ci-dessous sont ceux soupçonnés d'être liés au traitement et à un excès de placebo, ou sont graves et significatifs au-delà du placebo, ou ont été observés lors de la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables sont répertoriés en fonction du système corporel et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), inhabituel (> 1/1000 à <1/100), rare (> 1/10, 000 - <1 000), très rare (<1/10. 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Il y avait plus de cas d'AVC dans le groupe plus ancien (> 75 ans) dans EPHESUS. Cependant, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre l'apparition d'un AVC dans les groupes hexal étriqué (30) et placebo (22). En AK-HF, le nombre de cas d'AVC chez les personnes très âgées (> 75 ans) était de 9 dans le groupe EplerenHEXAL et de 8 dans le groupe placebo.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans deux études (EPHESUS et Eplerenon chez des patients légers, Hospitalisation et étude de survie en insuffisance cardiaque [AKZENT-HF]), l'incidence globale des événements indésirables rapportés avec l'éplerénon était similaire à celle du placebo.

Les événements indésirables rapportés ci-dessous sont ceux soupçonnés d'être liés au traitement et à un excès de placebo, ou sont graves et significatifs au-delà du placebo, ou ont été observés lors de la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables sont répertoriés en fonction du système corporel et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme:

Très fréquent (> 1/10)

Fréquent (> 1/100 à <1/10)

Insolite (> 1/1, 000 à <1/100)

Rare (> 1/10 000 - <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 2: Fréquence de l'ADR dans les études contrôlées contre placebo sur l'éplerénone

Il y avait plus de cas d'AVC dans le groupe très ancien (> 75 ans) à EPHESUS. Cependant, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre l'AVC dans les groupes éplerénone (30) et placebo (22). En AK-HF, le nombre de cas d'AVC chez les personnes très âgées (> 75 ans) était de 9 dans le groupe eplerenon et de 8 dans le groupe placebo.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Aucun cas d'événements indésirables liés à une surdose d'EplerenHEXAL chez l'homme n'a été signalé.

la manifestation la plus probable d'une surdose chez l'homme serait une hypotension et / ou une hyperkaliémie.

EplerenHEXAL ne peut pas être retiré par hémodialyse. Il a été démontré qu'EplerenHEXAL se lie largement au charbon de bois. Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré. Si une hyperkaliémie se développe, un traitement standard doit être instauré.

Aucun cas d'événements indésirables liés à une surdose d'éplerénon chez l'homme n'a été signalé. La manifestation la plus probable d'une surdose chez l'homme serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été démontré que l'éplerénon se lie largement au charbon de bois. Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré. Si une hyperkaliémie se développe, un traitement standard doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'aldostérone, code ATC: C03DA04

Mécanisme d'action

EplerenHEXAL a une sélectivité relative lors de la liaison aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants par rapport à sa liaison aux récepteurs des glucocorticoïdes, progestérone et androgènes humains recombinants. EplerenHEXAL empêche la liaison de l'aldostérone, une hormone clé du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui est impliqué dans la régulation de la pression artérielle et de la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que EplerenHEXAL provoque une augmentation soutenue de la rénine plasmatique et de la sérumaldostérone, ce qui est cohérent avec l'inhibition de la rétroaction réglementaire négative de l'aldostérone lors de la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité rénine plasmatique qui en résulte et les taux d'aldostérone circulants ne surmontent pas les effets d'EplerenHEXAL

Dans les études liées à la dose sur l'insuffisance cardiaque chronique (classification NYHA II-IV), l'ajout d'EplerenHEXAL à un traitement standard a entraîné une augmentation dépendante de la dose attendue de l'aldostérone. De même, la thérapie avec EplerenHEXAL dans une sous-étude cardiorénale d'EPHESUS a entraîné une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur minéralocorticoïde dans ces populations.

EplerenHEXAL a été étudié dans l'étude Eplerenhexal Postaigute Heart Infarction Effectiveness and Survival Study (EPHESUS)). EPHESUS était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 3 ans chez 6632 patients atteints d'infarctus aigu du myocarde (MI), de dysfonction ventriculaire gauche (mesurée par la fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEMV] - ‰ 40%) et de signes cliniques d'insuffisance cardiaque . Dans les 3-14 jours (médiane 7 jours) après un IM aigu, en plus des thérapies standard, les patients ont reçu EplerenHEXAL ou un placebo à une dose initiale de 25 mg une fois par jour et titré après 4 semaines à la zieldose de 50 mg une fois par jour, si le potassium sérique était <5,0 mmol / L. Pendant l'étude, les patients ont reçu des soins standard, y compris l'acide acétylsalicylique (92%) Inhibiteur de l'ECA (90%) Bloqueur ß( 83%) Nitrates (72%) diurétiques abrasifs (66%) ou inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (60%).

Dans EPHESUS, les critères d'évaluation co-primaires étaient la mortalité globale et le critère d'évaluation combiné du décès CV ou de l'hospitalisation CV. 14,4% des patients affectés à EplerenHEXAL et 16,7% des patients sous placebo sont décédés (toutes causes), tandis que 26,7% des patients affectés à EplerenHEXAL et 30,0% affectés au placebo ont atteint le critère d'évaluation combiné de la mort subite ou de l'hospitalisation. Pour une raison quelconque, EplerenHEXAL dans EPHESUS a réduit le risque de décès de 15% (RR 0,85; IC à 95%, 0,75-0,96; p = 0,008) par rapport au placebo, principalement en réduisant la mortalité cardiovasculaire (CV). Le risque de décès CV ou d'hospitalisation CV a été réduit de 13% avec EplerenHEXAL (RR 0). 87; IC à 95%, 0,79-0,95; p = 0,002). Les réductions de risque absolues pour les critères d'évaluation provoquent toutes la mortalité et la mortalité / hospitalisation des CV étaient respectivement de 2,3 et 3,3%.. L'efficacité clinique a été principalement démontrée lorsque le traitement par l'hexal étyrène a été instauré chez des patients âgés de <75 ans. Les avantages de la thérapie chez les patients de plus de 75 ans ne sont pas clairs. La classification fonctionnelle de NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients qui EplerenHEXAL par rapport au placebo. L'incidence de la fraude à l'hyperkaliémie 3,4% dans le groupe EplerenHEXAL contre 2,0% dans le groupe placebo (p <0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5% dans le groupe EplerenHEXAL contre 1,5% dans le groupe placebo (p <0,001).

Aucun effet cohérent d'EplerenHEXAL sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux examinés pour des changements électrocardiographiques au cours des études pharmacocinétiques.

Dans l'étude EMPHASIS-HF (EplerenHEXAL chez les patients légers, hospitalisation et étude de survie en cas d'insuffisance cardiaque), l'effet d'EplerenHEXAL sur l'ajout à la thérapie standard sur les résultats cliniques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et de symptômes légers a été examiné (classe de fonctions NYHA II).

Les patients étaient enfermés, si vous aviez au moins 55 ans, avait une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) â ‰ 30% ou LVEF â ‰ 35% en plus de la durée QRS de> 130 msec et étaient soit cardiovasculaires (CV) Pour des raisons 6 mois avant l'admission à l'hôpital ou avait un taux plasmatique de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg / ml ou un taux plasmatique de N-terminal pro-BNP d'au moins 500 pg / ml chez l'homme (750 pg / ml chez la femme). EplerenHEXAL a été démarré à une dose de 25 mg une fois par jour et augmenté à 50 mg une fois par jour après 4 semaines si le taux de potassium sérique était <5,0 mmol / L. Alternativement, si le DFG estimé est de 30 à 49 ml / min / 1 arnaque.73 m₂ EplerenHEXAL a été démarré avec 25 mg les jours alternés et augmenté à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 patients ont été randomisés (en double aveugle) pour un traitement par Epleronexal ou un placebo, y compris un traitement de base pour les diurétiques (85%), les inhibiteurs de l'ECA (78%), les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (19%), les bêta-bloquants (87%),. La fraude moyenne à la FEVG ~ 26% et la durée moyenne de la QRS ~ 122 ms. La plupart des patients (83,4%) ont déjà été hospitalisés pour des raisons de CV dans les 6 mois suivant la randomisation, dont environ 50% étaient dus à une insuffisance cardiaque. Environ 20% des patients avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère d'évaluation principal, la mort cardiovasculaire ou l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, est survenu chez 249 patients (18,3%) dans le groupe EplerenHEXAL et 356 patients (25,9%) dans le groupe placebo (RR 0,63, IC à 95%, 0, 54-0, 74. L'effet d'EplerenHEXAL sur les résultats du critère d'évaluation principal était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis.

Le critère d'évaluation secondaire de la mortalité globale a été trouvé chez 171 patients (12,5%) dans le groupe EplerenHEXAL et 213 patients (15,5%) dans le groupe placebo (RR 0,76; IC à 95%, 0,62-0, 93; p = 0,008) atteint. Un décès par CV a été signalé chez 147 patients (10,8%) du groupe EplerenHEXAL et 185 (13,5%) du groupe placebo (RR 0,76; IC à 95%, 0,61-0,94; p = 0,01).

Au cours de l'étude d'hyperkaliémie (taux de potassium sérique> 5,5 mmol / L), 158 patients (11,8%) dans le groupe EplerenHEXAL et 96 patients (7,2%) dans le groupe placebo (p <0,001). L'hypokaliémie, définie comme des taux sériques de potassium <4,0 mmol / L, était statistiquement plus faible avec EplerenHEXAL par rapport au placebo (38,9% pour EplerenHEXAL contre 48,4% pour le placebo, p <0,0001).

Population pédiatrique

EplerenHEXAL n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines chez des patients pédiatriques souffrant d'hypertension artérielle (groupe d'âge 4 à 17 ans, n = 304), EplerenHEXAL n'a pas abaissé la pression artérielle à des doses (de 25 mg à 100 mg par jour) qui ont provoqué une exposition similaire à celle chez les adultes. Dans cette étude et dans une étude de sécurité pédiatrique d'un an chez 149 patients, le profil de sécurité était similaire à celui des adultes. EplerenHEXAL n'a pas été étudié chez les patients hypertendus de moins de 4 ans car l'étude n'a montré aucune efficacité chez les patients pédiatriques âgés.

Un effet (à long terme) sur l'état hormonal chez les patients pédiatriques n'a pas été étudié.

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l'aldostérone, code ATC: C03DA04

Mécanisme d'action

L'éplérénone a une sélectivité relative dans la liaison aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants par rapport à sa liaison aux récepteurs des glucocorticoïdes, progestérone et androgènes humains recombinants. L'éplérénone empêche la liaison de l'aldostérone, une hormone clé du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui est impliqué dans la régulation de la pression artérielle et la physiopathologie de la maladie.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que l'éplerénon provoque une augmentation soutenue de la rénine plasmatique et de la dystérone sérique, ce qui est cohérent avec l'inhibition de la rétroaction réglementaire négative de l'aldostérone lors de la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité rénine plasmatique qui en résulte et les taux d'aldostérone en circulation ne surmontent pas les effets de l'éplerénon.

Dans les études liées à la dose sur l'insuffisance cardiaque chronique (classification NYHA II-IV), l'ajout d'éplerénone à un traitement standard a entraîné une augmentation dose-dépendante attendue de l'aldostérone. De même, la thérapie à l'éplerénone dans une sous-étude cardiorénale d'EPHESUS a entraîné une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur minéralocorticoïde dans ces populations.

L'éplerénon a été examiné dans EPHESUS. EPHESUS était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo de 3 ans chez 6632 sujets atteints d'IM aigu, de dysfonction ventriculaire gauche (mesurée par la fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEMV] - ‰ 40%) et de signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Dans les 3 à 14 jours (médiane 7 jours) après un IM aigu, les sujets ont reçu de l'éplerénone ou un placebo en plus des thérapies standard à une dose initiale de 25 mg une fois par jour et titrées après 4 semaines à la zieldose de 50 mg une fois par jour, si le potassium sérique était <5,0 mmol / L. Pendant l'étude, les sujets ont reçu des soins standard, y compris l'acide acétylsalicylique (92%) Inhibiteur de l'ECA (90%) Bloqueurs de bêta (83%) Nitrates (72%) diurétiques abrasifs (66%) ou inhibiteur de l'HMG CoA réductase (60%).

Dans EPHESUS, les critères d'évaluation co-primaires étaient la mortalité globale et le critère d'évaluation combiné du décès CV ou de l'hospitalisation CV. 14,4% des sujets assignés à l'éplerénon et 16,7% des patients sous placebo sont décédés (toutes causes), tandis que 26,7% des sujets assignés à l'éplerénon et 30,0% affectés au placebo ont atteint le critère d'évaluation combiné de la mort subite ou de l'hospitalisation. Pour une raison quelconque, l'éplerénon dans EPHESUS a réduit le risque de décès de 15% (RR 0,85; IC à 95%, 0,75-0,96; p = 0,008) par rapport au placebo, principalement en réduisant la mortalité CV. Le risque de décès CV ou d'hospitalisation CV a été réduit de 13% avec l'éplerénon (RR 0). 87; IC à 95%, 0,79-0,95; p = 0, 002). Les réductions de risque absolues pour les critères d'évaluation provoquent toutes la mortalité et la mortalité / hospitalisation des CV étaient respectivement de 2,3% et 3,3%.. L'efficacité clinique a été principalement démontrée lorsque le traitement par l'éplerénone a été instauré chez des sujets âgés de <75 ans. Les avantages de la thérapie pour les personnes de plus de 75 ans ne sont pas clairs. La classification des fonctions NYHA s'est améliorée ou est restée stable par rapport au placebo dans une proportion statistiquement significativement plus importante de patients ayant reçu de l'éplérénone. L'incidence de la fraude à l'hyperkaliémie était de 3,4% dans le groupe des éplerénones contre.. 2,0% dans le groupe placebo (p <0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5% dans le groupe des éplerénones contre. 1,5% dans le groupe placebo (p <0,001).

Aucun effet cohérent de l'éplerénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux examinés pour des changements électrocardiographiques au cours des études pharmacocinétiques.

L'étude EMPHASIS-HF a examiné l'effet de l'éplerénon sur l'ajout à un traitement standard sur les résultats cliniques chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque systolique et de symptômes légers (classe de fonction NYHA classe II).

Les sujets ont été inclus, si vous avez au moins 55 ans, avait une FEVG - 30% ou une FEVG - ¤ 35% en plus de la durée QRS> 130 msec et ont été hospitalisés pour des raisons de CV 6 mois avant l'admission ou avaient un taux plasmatique de type B de peptide natriurétique (BNP) d'au moins 250 pg / mL ou un taux plasmatique de N-terminal pro-BNP d'au moins 500 pg / mL chez les hommes (750 pg / mL pour les femmes). L'éplérénone a été démarrée à une dose de 25 mg une fois par jour et augmentée à 50 mg une fois par jour après 4 semaines si le taux de potassium sérique était <5,0 mmol / L. Alternativement, si le taux de filtration glomérulaire estimé (GFR) était de 30 à 49 ml / min / 1,73 m₂ l'éplerénon a commencé avec 25 mg les jours alternés et est passé à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour le traitement par l'éplerénone ou le placebo, y compris le traitement de base des diurétiques (85%), les inhibiteurs de l'ECA (78%), les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (19%), les bêta-bloquants (87%). La fraude moyenne à la FEVG ~ 26% et la durée moyenne de la QRS ~ 122 ms. La plupart des sujets (83,4%) ont déjà été hospitalisés pour des raisons de CV dans les 6 mois suivant la randomisation, dont environ 50% étaient dus à une insuffisance cardiaque. Environ 20% des patients avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère d'évaluation principal, la mort due à des causes CV ou l'hospitalisation due à une insuffisance cardiaque, est survenu chez 249 (18, 3%) sujets du groupe éplénon et 356 (25, 9%) sujets du groupe placebo (RR 0, 63, 95% IC, 0, 54-0, 7. L'effet de l'éplerénon sur les résultats du critère d'évaluation principal était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis.

Le critère d'évaluation secondaire de toute mortalité causale a été trouvé chez 171 (12,5%) sujets du groupe éperénon et 213 (15,5%) sujets du groupe placebo (RR 0,76; IC à 95%, 0,62-0,93; p = 0,008) atteint. Un décès par CV a été signalé chez 147 sujets (10,8%) dans le groupe des éplerènes et 185 (13,5%) dans le groupe placebo (RR 0,76; IC à 95%, 0,61-0,94; p = 0,01).

Au cours de l'étude d'hyperkaliémie (taux de potassium sérique> 5,5 mmol / L), 158 (11,8%) sujets dans le groupe des éplerènes et 96 (7,2%) sujets dans le groupe placebo ont rapporté (p <0,001). L'hypokaliémie, définie comme des taux sériques de potassium <4,0 mmol / L, était statistiquement plus faible avec l'éplerénon par rapport au placebo (38,9% pour l'éplerénon contre 48,4% pour le placebo, p <0,0001).

Population pédiatrique:

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines chez des patients pédiatriques souffrant d'hypertension artérielle (groupe d'âge 4 à 16 ans, n = 304), l'éplérénone n'a pas effectivement abaissé la pression artérielle à des doses (de 25 mg à 100 mg par jour) qui ont provoqué une exposition similaire à celle chez les adultes. Dans cette étude et dans une étude de sécurité pédiatrique d'un an chez les 149 sujets (groupe d'âge 5 à 17 ans), le profil de sécurité était similaire à celui des adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets hypertendus de moins de 4 ans car l'étude a montré un manque d'efficacité chez les sujets pédiatriques plus âgés.

Aucun effet (à long terme) sur l'état hormonal chez les sujets pédiatriques n'a été examiné.

Absorption

La biodisponibilité absolue d'EplerenHEXAL est inconnue. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 2 heures. Le taux plasmatique maximal (C_Max) ainsi que l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose à des doses de 10 à 100 mg et moins que proportionnelles à des doses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint dans les 2 jours. L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques d'EplerenHEXAL est d'environ 50% et est principalement liée aux glycoprotéines d'acide alpha-1. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 50 (± 7) L. EplerenHEXAL ne se lie pas de préférence aux globules rouges.

Biotransformation

Le métabolisme éplerenhexal est principalement médié par le CYP3A4. Aucun métabolite actif d'EplerenHEXAL n'a été identifié dans le plasma humain.

Élimination

Moins de 5% d'une dose d'Eplerenhexal est récupérée sous forme inchangée dans l'urine et les fèces. Après une dose orale unique d'un médicament étiqueté radioactivement, environ 32% de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 67% dans l'urine. La demi-vie d'élimination d'EplerenHEXAL est d'environ 3 à 5 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ 10 L / H .

Groupes de patients spéciaux

Âge, sexe et race:

La pharmacocinétique d'EplerenHEXAL à une dose de 100 mg une fois par jour a été étudiée chez les personnes âgées (> 65 ans), chez les hommes et les femmes et chez les Noirs. La pharmacocinétique d'EplerenHEXAL ne diffère pas de manière significative entre les hommes et les femmes. À l'état d'équilibre, les sujets plus âgés avaient une augmentation de C_Max (22%) et AUC (45%) par rapport aux sujets plus jeunes (18 à 45 ans). En régime permanent, C_Max 19% de moins et l'ASC au noir 26% de moins.

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population Pour les concentrations hexal-éplerènes de deux études chez 51 patients hypertendus pédiatriques âgés de 4 à 16 ans, il a été constaté que le poids corporel du patient avait une influence statistiquement significative sur le volume de distribution hexal étrène, mais pas sur sa clairance. Il est prévu que le volume de distribution niveau-hexal et l'exposition maximale chez un patient pédiatrique plus sévère sont similaires à ceux d'un adulte ayant un poids corporel similaire; chez un patient plus léger de 45 kg, le volume de distribution est inférieur d'environ 40% et l'exposition maximale est plus élevée que chez les adultes typiques. Le traitement par éprénhexal a été commencé avec 25 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques et augmenté à 25 mg deux fois par jour après 2 semaines et enfin à 50 mg deux fois par jour si cela est cliniquement indiqué. À ces doses, les concentrations d'éplerenhexène les plus élevées observées chez les sujets pédiatriques n'étaient pas significativement plus élevées que chez les adultes qui ont commencé 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique d'EplerenHEXAL a été étudiée chez des patients présentant différents niveaux d'insuffisance rénale et chez des patients subissant une hémodialyse. Comparé aux personnes témoins, l'ASC et le C à l'état d'équilibre_Max chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère de 38% ou. Aucune corrélation entre la clairance plasmatique d'EplerenHEXAL et la clairance de la créatinine n'a été observée. EplerenHEXAL n'est pas éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique d'EplerenHEXAL 400 mg a été étudiée chez des patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et comparée à des sujets normaux. État stable C_Max et l'ASC d'EplerenHEXAL a augmenté de 3,6% et. Étant donné que l'utilisation d'EplerenHEXAL n'a pas été étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère, EplerenHEXAL est contre-indiqué dans ce groupe de patients.

Insuffisance cardiaque :

La pharmacocinétique d'EplerenHEXAL 50 mg a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classification NYHA II-IV). Comparé aux sujets sains qui ont été ajustés selon l'âge, le poids et le sexe, l'hospitalisé et C_Max 38% chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population d'EplerenHEXAL basée sur un sous-ensemble de patients d'EPHESUS montre que la clairance d'EplerenHEXAL chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque était similaire à celle des sujets âgés en bonne santé.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'éplerénone est de 69% après l'administration d'un comprimé oral à 100 mg.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 1,5 à 2 heures. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose à des doses de 10 mg à 100 mg et moins que proportionnelles à des doses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint dans les 2 jours. L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l'éplerénone est d'environ 50% et est principalement liée aux glycoprotéines d'acide alpha-1. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 42 à 90 L. L'éplerénon ne préfère pas se lier aux globules rouges.

Biotransformation

Le métabolisme de l'éplerénone est principalement médié par le CYP3A4. Aucun métabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasma humain.

Élimination

Moins de 5% d'une éprénondose est récupérée sous forme inchangée dans l'urine et les selles. Après une dose orale unique d'un médicament étiqueté radioactivement, environ 32% de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 67% dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'éplerénon est d'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ 10 L / H .

Populations particulières

Âge, sexe et race

La pharmacocinétique de l'éplerénone à une dose de 100 mg une fois par jour a été étudiée chez les personnes âgées (> 65 ans), chez les hommes et les femmes et chez les noirs. La pharmacocinétique de la différence d'éplerénon n'est pas significative entre les hommes et les femmes. À l'état d'équilibre, les sujets plus âgés avaient une augmentation de C_Max (22%) et AUC (45%) par rapport aux sujets plus jeunes (18 à 45 ans). En régime permanent, C_Max 19% de moins et l'ASC au noir 26% de moins.

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population pour les concentrations d'éplerénone de deux études chez 51 sujets hypertendus pédiatriques âgés de 4 à 16 ans a montré que le poids corporel du patient avait une influence statistiquement significative sur le volume de distribution de l'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Il est prévu que le volume de distribution de l'éplérénone et l'exposition maximale chez un patient pédiatrique plus sévère sont similaires à ceux d'un adulte ayant un poids corporel similaire; chez un patient plus léger de 45 kg, le volume de distribution est inférieur d'environ 40% et l'exposition maximale est plus élevée que chez les adultes typiques. Le traitement par l'éplerénone a commencé avec 25 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques et est passé à 25 mg deux fois par jour après 2 semaines et enfin à 50 mg deux fois par jour si cela est cliniquement indiqué. À ces doses, les concentrations les plus élevées d'éplérénone observées chez les sujets pédiatriques n'étaient pas significativement plus élevées que chez les adultes qui ont commencé 50 mg une fois par jour.

Échec rénal

La pharmacocinétique de l'éplerénon a été étudiée chez des patients présentant différents niveaux d'insuffisance rénale et chez des patients sous hémodialyse. Par rapport aux personnes témoins, l'ASC à l'état d'équilibre et la Cmax chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère étaient de 38% ou. Aucune corrélation entre la clairance plasmatique de l'éplerénon et la clairance de la créatinine n'a été observée. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'éplerénone 400 mg a été étudiée chez des patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et comparée à des sujets normaux. La Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre de l'éplerénon ont augmenté de 3,6% et. Étant donné que l'utilisation de l'éplerénon chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère n'a pas été étudiée, l'éplerénon est contre-indiqué dans ce groupe de patients.

Insuffisance cardiaque

La pharmacocinétique de l'éplerénone 50 mg a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classification NYHA II-IV). Comparé aux volontaires sains qui ont été ajustés en fonction de l'âge, du poids et du sexe, l'auc à l'état d'équilibre et la Cmax chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque étaient de 38% et. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population d'éplerénon basée sur un sous-ensemble de patients d'EPHESUS montre que la clairance de l'éplerénon chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque était similaire à celle des sujets âgés en bonne santé.

Les études précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, le potentiel cancérogène et la toxicité pour la reproduction n'ont montré aucun danger particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité à doses répétées, une atrophie de la prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Les changements de la prostate n'étaient pas associés à des conséquences fonctionnelles néfastes. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les études précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, le potentiel cancérogène et la toxicité pour la reproduction n'ont montré aucun danger particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité à doses répétées, une atrophie de la prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Les changements de la prostate n'étaient pas associés à des conséquences fonctionnelles néfastes. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Sans objet.

Sans objet.