Elvenavir

L'élvenavir en association avec des agents antirétroviraux est indiqué pour le traitement de l'infection par le VIH. Cette indication est basée sur deux études cliniques d'une durée d'environ 1 an, qui ont montré: 1) une réduction du risque de maladies ou de décès définissant le SIDA; 2) suppression prolongée de l'ARN du VIH

La dose recommandée d'elvenavir est de 800 mg (généralement deux gélules de 400 mg) par voie orale toutes les 8 heures.

L'élvenavir doit être pris à 8 heures d'intervalle. Pour une absorption optimale, l'élvenavir doit être administré 1 heure avant ou 2 heures après un repas sans nourriture, mais avec de l'eau. Alternativement, l'élvenavir peut être administré avec d'autres liquides tels que le lait écrémé, le jus, le café ou le thé ou avec un repas léger, par ex. pain grillé sec avec de la gelée, du jus et du café avec du lait et du sucre écrémés, ou des cornflakes, du lait écrémé et du sucre. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effet des aliments sur l'absorption orale.)

Pour assurer une hydratation adéquate, il est recommandé aux adultes de boire au moins 1,5 litre de liquide en 24 heures.

Thérapie d'accompagnement (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicamenteuses et ou PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT.)

Delavirdin

Une réduction de la dose d'elvenavir à 600 mg toutes les 8 heures doit être envisagée lorsque la delavirdin 400 mg est administrée trois fois par jour.

Didanosine

Si l'indinavir et la didanosine sont administrés en même temps, vous devez recevoir au moins une heure à jeun (consultez la recommandation du fabricant concernant la didanosine).

Itraconazole

Une réduction de la dose d'élvenavir à 600 mg toutes les 8 heures est recommandée lorsque l'itraconazole 200 mg est administré deux fois par jour en même temps.

Kétoconazole

Lorsque le kétoconazole est co-administré, une réduction de la dose d'elvenavir à 600 mg toutes les 8 heures est recommandée.

Rifabutine

Une réduction de la dose de rifabutine à la moitié de la dose standard (consulter la recommandation du produit du fabricant pour la rifabutine) et une augmentation de la dose d'elvenavir à 1000 mg toutes les 8 heures sont recommandées si la rifabutine et l'elvenavir sont administrés simultanément.

Insuffisance hépatique

La dose d'elvenavir doit être réduite à 600 mg toutes les 8 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à tomodérate due à une cirrhose.

Néphrolithiase / urolithiase

En plus d'une hydratation adéquate, la prise en charge médicale chez les patients atteints de néphrolithiase / urolithiase peut inclure une interruption temporaire (par ex. 1 à 3 jours) ou arrêt du traitement.

L'élvenavir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à l'un de ses composants.

Max.

AVERTISSEMENTS

AVERTISSEMENT: découvrez les médicaments à ne pas prendre avec l'élvenavir. Cette déclaration est incluse sur l'étiquette de la bouteille du produit.

Néphrolithiase / urolithiase

Une néphrolithiase / urolithiase s'est produite avec un traitement par l'elvenavir. La fréquence cumulée de la néphrolithiase est significativement plus élevée chez les patients pédiatriques (29%) que chez les patients adultes (12,4%; fourchette dans les études individuelles: 4,7% à 34,4%). La fréquence cumulée des événements de néphrolithiase augmente avec l'augmentation de l'exposition à l'élvenavir; cependant, le risque reste relativement constant dans le temps. Dans certains cas, une néphrolithiase / urolithiase a été associée à une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale aiguë, une pyélonéphrite avec ou sans bactérémie. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase / urolithiase (y compris douleur au flanc avec ou sans hématurie ou hématurie microscopique), interruption temporaire (par ex., 1 à 3 jours) ou arrêt du traitement. Une hydratation adéquate est recommandée chez tous les patients traités par l'élvenavir. (Voir EFFETS CÔTÉ et DOSAGE et ADMINISTRATION, Néphrolithiase / urolithiase.)

Anémie hémolytique

Une anémie hémolytique aiguë, y compris des décès, a été rapportée chez des patients traités par l'elvenavir. Une fois le diagnostic posé, des mesures appropriées doivent être prises pour traiter l'anémie hémolytique, y compris l'arrêt de l'élvenavir.

Hépatite

Une hépatite, y compris des cas entraînant une insuffisance hépatique et la mort, a été rapportée chez des patients traités par l'élvenavir. Étant donné que la majorité de ces patients avaient des maladies confuses et / ou ont reçu un traitement concomitant (s), aucune relation causale entre l'élvenavir et ces événements n'a été trouvée.

Hyperglycémie

Un nouveau diabète sucré, une aggravation du diabète sucré préexistant et une hyperglycémie pendant la surveillance post-commercialisation ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement par inhibiteur de protéase. Certains patients avaient besoin soit de l'initiation, soit de l'ajustement de la dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux pour traiter ces événements. Dans certains cas, une acidocétose diabétique s'est produite. L'hyperglycémie persiste dans certains cas chez les patients qui arrêtent le traitement par inhibiteur de protéase. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement pendant la pratique clinique, aucune estimation de fréquence ne peut être faite et aucune relation causale n'a été établie entre le traitement par inhibiteur de protéase et ces événements.

Risque d'effets secondaires graves dus aux interactions médicamenteuses

L'initiation de l'élvenavir, un inhibiteur du CYP3A, chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'initiation de médicaments métabolisés par le CYP3A chez les patients recevant déjà l'élvenavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A. L'initiation de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter la concentration d'élvenavir ou. réduire. Ces interactions peuvent être:

• Effets indésirables cliniquement significatifs pouvant entraîner des événements graves, mettant la vie en danger ou mortels en raison d'une exposition plus élevée aux médicaments d'accompagnement.
• Effets secondaires cliniquement significatifs d'une exposition plus élevée à l'élvenavir.
• Perte d'effets thérapeutiques de l'elvenavir et développement possible d'une résistance.

Le tableau 9 montre les étapes pour prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses importantes possibles et connues, y compris les recommandations posologiques. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par l'elvenavir; vérifier les médicaments d'accompagnement pendant le traitement par l'elvenavir; et surveiller les effets secondaires associés aux médicaments d'accompagnement.

L'utilisation concomitante d'élvenavir avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée en raison d'un risque myopathique accru, y compris la rhabdomyolyse. La prudence s'impose lorsque l'élvenavir est utilisé en concomitance avec l'atorvastatine ou la rosuvastatine. Titrez soigneusement les doses d'atorvastatine et de rosuvastatine et utilisez la dose la plus faible requise avec l'élvenavir. (Voir PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT.)

Le midazolam est largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec ou sans ritonavir avec Elvenavir peut entraîner une forte augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée pour co-administrer l'élvenavir avec les benzodiazépines. D'après les données d'autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de midazolam devraient être significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, l'élvenavir ne doit pas être administré avec du midazolam administré par voie orale (voir CONTRAINDICATIONS), alors que la prudence s'impose lors de l'administration concomitante d'élvenavir et de midazolam parentéral. Les données de l'utilisation simultanée du midazolam parentéral avec d'autres inhibiteurs de protéase indiquent une augmentation possible de 3 à 4 fois des taux plasmatiques du midazolam. Lorsque l'élvenavir est administré avec ou sans ritonavir avec du midazolam parentéral, il doit être effectué dans un environnement qui assure une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale adéquate de la dépression respiratoire et / ou de la sédation prolongée. La réduction de la dose de midazolam doit être envisagée, surtout si plus d'une dose unique de midazolam est administrée.

Faites attention avec la prescription de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil chez les patients recevant de l'indinavir. La co-administration d'elvenavir avec ces médicaments devrait augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil et peut entraîner une augmentation des événements indésirables, y compris l'hypotension, les changements visuels et le priapisme associés au sildénafil, au tadalafil et au vardénafil (voir CONTRAINDICATIONS et PRÉCAUTIONS : EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT et INFORMATIONS PATIENTES, et des informations complètes sur les prescriptions du fabricant pour le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil).

Utilisation concomitante d'elvenavir et de St. Millepertuis (Hypericum perforatum) ou produits contenant du St. Le millepertuis n'est pas recommandé. Administration concomitante d'elvenavir et de St. Il a été démontré que le millepertuis réduit considérablement les concentrations d'indinavir (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT) et peut entraîner une perte de réponse virologique et une résistance à l'élvenavir ou à la classe des inhibiteurs de protéase.

PRÉCAUTIONS

général

L'hyperbilirubinémie indirecte était courante pendant le traitement par l'elvenavir et était rarement associée à une augmentation des transaminases sériques (voir également EFFETS CÔTÉ, Études cliniques et Expérience Après mise sur le marché). On ne sait pas si l'élvenavir exacerbe l'hyperbilirubinémie physiologique chez les nouveau-nés. (Voir Grossesse).

Néphrite tubulo-interstitielle

Des rapports de néphrite tubulo-interstitielle avec calcification des marques et atrophie corticale ont été rapportés chez des patients atteints de leucocyturie sévère asymptomatique (> 100 cellules / champ de haute performance). Les patients atteints de leucocyturie sévère asymptomatique doivent être étroitement surveillés et fréquemment surveillés avec une analyse d'urine. Une évaluation diagnostique plus approfondie peut être justifiée et l'arrêt de l'élvenavir doit être envisagé chez tous les patients atteints de leucocyturie sévère.

Un syndrome d'immunréconstitution a été rapporté chez des patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris l'élvenavir. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire réagit peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou restantes (telles que Mycobacterium avium Infection, cytomégalovirus, Pneumocystis jirovecii Pneumonie [PCP] ou tuberculose), qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) se sont également produites lorsque vous arrêtez l'immunorégation; cependant, le temps de démarrage est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Conditions coexistantes

Patients hémophiles: des cas de saignement spontané ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Un facteur VIII supplémentaire était nécessaire chez certains patients. Dans de nombreux cas signalés, le traitement par des inhibiteurs de protéase s'est poursuivi ou a repris. Il n'y avait aucune relation causale entre la thérapie par inhibiteur de protéase et ces épisodes. (Voir EFFETS CÔTÉ, Expérience post-commercialisation.)

Patients atteints d'insuffisance hépatique due à une cirrhose: chez ces patients, la dose d'elvenavir doit être réduite en raison d'une diminution du métabolisme de l'elvenavir (voir DOSAGE et ADMINISTRATION). Patients atteints d'insuffisance rénale: Les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été étudiés.

Redistribution des graisses

Une redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de la graisse dorsocervicale (bosse de buffle), les déchets périphériques, les déchets faciaux, l'élargissement du sein et «l'aspect cushingoïde» ont été observés chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation causale n'a pas été établie.

Informations pour les patients

Une explication aux patients et aux prestataires de soins de santé est incluse sur l'étiquette du flacon du produit. AVERTISSEMENT: découvrez les médicaments à ne pas prendre avec l'élvenavir. Une notice du patient (IPP) pour l'élvenavir est disponible pour information sur le patient.

L'élvenavir n'est pas un remède contre les infections à VIH-1, et les patients peuvent continuer à souffrir de maladies liées aux infections à VIH-1, y compris des infections opportunistes. Les patients doivent être pris en charge par un médecin lors de l'utilisation d'Elvenavir.

Les patients doivent être avisés d'éviter les choses qui peuvent propager l'infection par le VIH-1 à d'autres.

• ne partagez pas d'aiguilles ou d'autres dispositifs d'injection.
• ne partagez pas d'objets personnels pouvant contenir du sang ou des fluides corporels, tels que des brosses à dents et des lames de rasoir.
• n'ont aucun type de sexe sans protection. pratiquez toujours des relations sexuelles sans risque en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire la probabilité de contact sexuel avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
• ne pas allaiter. Nous ne savons pas si l'Elvenavir peut être transmis à votre bébé dans votre lait maternel et si cela pourrait nuire à votre bébé. Les mères séropositives ne doivent pas non plus allaiter, car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.

Il faut conseiller aux patients de rester sous la garde d'un médecin lors de l'utilisation d'Elvenavir et de ne pas modifier ou interrompre le traitement sans consultation préalable du médecin. Par conséquent, lorsqu'une dose est oubliée, les patients doivent prendre la dose suivante à l'heure régulière et ne pas doubler cette dose. Le traitement par l'elvenavir doit être initié et maintenu à la dose recommandée.

L'élvenavir peut interagir avec certains médicaments; par conséquent, les patients doivent être avisés de signaler à leur médecin l'utilisation d'autres médicaments sur ordonnance, sans ordonnance ou produits à base de plantes, en particulier St. Millepertuis.

Pour une absorption optimale, l'élvenavir doit être administré 1 heure avant ou 2 heures après un repas sans nourriture, mais avec de l'eau. Alternativement, l'élvenavir peut être administré avec d'autres liquides tels que le lait écrémé, le jus, le café ou le thé ou avec un repas léger, par ex. pain grillé sec avec de la gelée, du jus et du café avec du lait et du sucre écrémés, ou des cornflakes, du lait écrémé et du sucre (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Effet des aliments sur l'absorption orale et DOSAGE et ADMINISTRATION). La prise d'Elvenavir avec un repas riche en calories, en graisses et en protéines réduit l'apport d'indinavir.

Les patients recevant un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) doivent être informés qu'il existe un risque accru d'événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, les changements visuels et le priapisme, et doivent signaler immédiatement les symptômes à vos médecins ( voir CONTRAINDICATIONS et AVERTISSEMENTS, EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Les patients doivent être informés que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peut survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces maladies sont inconnus à l'heure actuelle.

Les capsules d'élvenavir sont sensibles à l'humidité. Les patients doivent être informés que l'élvenavir doit être stocké et utilisé dans le récipient d'origine et que le dessiccant doit rester dans le flacon.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez la souris et le rat. Aucune incidence accrue de type de tumeur n'a été observée chez la souris. La dose la plus élevée testée chez le rat était de 640 mg / kg / jour; à cette dose, une incidence statistiquement significativement accrue d'adénomes thyroïdiens n'a été observée que chez le rat mâle. À cette dose, l'exposition systémique quotidienne chez le rat était environ 1,3 fois supérieure à l'exposition systémique quotidienne chez l'homme. Dans in vitro mutagenèse microbienne (Ames) - tests , in vitro tests d'élution alcaline pour la rupture d'ADN, in vitro et in vivo études d'aberration chromosomique et in vitro Il n'a pas été démontré que les tests de mutagenèse pour les cellules de mammifères présentent une mutagénicité ou une génotoxicité. Aucun effet lié au traitement sur l'accouplement, la fertilité ou la survie de l'embryon n'a été observé chez les rats femelles, et aucun effet lié au traitement sur les performances d'accouplement à des doses qui ont montré une exposition systémique comparable ou légèrement supérieure à la dose clinique n'a été observé chez les rats mâles . De plus, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur la fertilité ou la fertilité des femelles non traitées.

Grossesse

Catégorie de grossesse C: Des études de toxicité sur le développement ont été réalisées chez le lapin (à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour), le chien (à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour) et le rat (à des doses allant jusqu'à 640 mg / kg / jour)) . Les doses les plus élevées de ces études ont entraîné des expositions systémiques à ces espèces qui étaient comparables ou légèrement supérieures à l'exposition humaine. Aucun changement externe, viscéral ou squelettique lié au traitement n'a été observé chez le lapin ou le chien. Aucun changement externe ou viscéral lié au traitement n'a été observé chez le rat. Des augmentations liées au traitement de l'incidence des côtes en excès (à ou en dessous de celle chez l'homme) et des côtes cervicales (à une exposition comparable ou légèrement supérieure à celle de l'homme) par rapport aux témoins ont été observées chez le rat. De toutes les trois manières, aucun effet lié au traitement sur la survie embryonnaire / fœtale ou les POIDS fœtaux n'a été observé.

Chez le lapin, aucun médicament n'a été détecté dans le plasma fœtal à une dose maternelle de 240 mg / kg / jour 1 heure après l'administration. Les taux plasmatiques de médicament fœtal 2 heures après l'administration représentaient environ 3% des taux plasmatiques maternels. Chez le chien, les taux plasmatiques fœtaux étaient de 1 et 2 heures après l'administration à une dose maternelle de 80 mg / kg / jour, à environ 50% des taux plasmatiques maternels. Chez le rat, les taux plasmatiques aux doses maternelles de 40 et 640 mg / kg / jour étaient d'environ 10 à 15% et de 10 à 20% des taux plasmatiques chez les mères 1 et.

L'indinavir a été administré aux singes rhésus au troisième trimestre de la grossesse (jusqu'à 160 mg / kg deux fois par jour) et aux singes rhésus nouveau-nés (jusqu'à 160 mg / kg deux fois par jour). Lorsqu'il a été administré à des nouveau-nés, l'indinavir a provoqué une aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique temporaire, observée chez cette espèce après la naissance; les valeurs sériques de bilirubine étaient environ quatre fois supérieures aux témoins à 160 mg / kg deux fois par jour. Une exacerbation similaire ne s'est pas produite chez les nouveau-nés après une exposition utero à l'indinavir au cours du troisième trimestre de la grossesse. Chez les singes rhésus, le niveau de plasmamedicament fœtal était d'environ 1 à 2% du plasmamedicament de la mère environ 1 heure après la dose de la mère à 40, 80 ou 160 mg / kg deux fois par jour.

Une hyperbilirubinémie s'est produite pendant le traitement par l'élvenavir (voir PRÉCAUTIONS et EFFETS CÔTÉ). On ne sait pas si l'élvenavir, qui est administré à la mère pendant la période périnatale, exacerbe l'hyperbilirubinémie physiologique chez les nouveau-nés.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les patientes enceintes. L'élvenavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Une dose d'elvenavir de 800 mg toutes les 8 heures (avec 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures et 150 mg de lamivudine deux fois par jour) a été examinée chez 16 patientes enceintes infectées par le VIH après 14 à 28 semaines de grossesse lorsqu'elles sont inscrites (étude PACTG 358). Compte tenu de l'exposition antepartale beaucoup plus faible observée et des données limitées de cette population de patients, l'utilisation de l'indinavir chez les patientes enceintes infectées par le VIH n'est pas recommandée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Patientes enceintes).

Registre des grossesses antirétrovirales

Un registre des grossesses antirétrovirales a été établi pour surveiller les résultats mère-fœtaux des patientes enceintes exposées à l'élvenavir. Les médecins sont encouragés à enregistrer les patients en composant le 1-800-258-4263.

Mères qui allaitent

Des études chez des rates allaitantes ont montré que l'indinavir est excrété dans le lait. Bien que l'on ne sache pas si l'élvenavir est excrété dans le lait maternel, il existe un potentiel d'effets secondaires de l'indinavir chez les nourrissons allaitants. Les mères doivent être invitées à cesser de prendre soin lors de la réception de l'elvenavir. Cela est conforme à la recommandation des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis selon laquelle les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs nourrissons pour éviter la transmission postnatale du VIH

Utilisation pédiatrique

Le schéma posologique optimal pour l'utilisation de l'indinavir chez les patients pédiatriques n'a pas été établi. Une dose de 500 mg / m² toutes les huit heures a été examinée dans des études non contrôlées par 70 enfants âgés de 3 à 18 ans. Les profils pharmacocinétiques de l'indinavir à cette dose n'étaient pas comparables aux profils précédemment observés chez les adultes ayant reçu la dose recommandée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pédiatrique). Bien que l'oppression virale ait été observée chez certains des 32 enfants qui ont reçu ce régime pendant 24 semaines, un taux de néphrolithiase beaucoup plus élevé a été signalé par rapport aux données historiques pour les adultes (voir AVERTISSEMENTS, Néphrolithiase / urolithiase). Les médecins qui envisagent d'utiliser l'indinavir chez les patients pédiatriques sans autres options d'inhibiteur de protéase doivent être conscients des données limitées de cette population et du risque accru de néphrolithiase.

Application gériatrique

Les études cliniques avec l'elvenavir n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses doit être prudente pour un patient âgé, reflétant la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Essais cliniques chez l'adulte

Néphrolithiase / urolithiase, y compris la douleur au flanc avec ou sans hématurie( y compris l'hématurie microscopique) a été signalé à environ 12,4% (301/2429; Répartition entre les études: 4,7% à 34,4%) des patients, l'elvenavir à la dose recommandée dans les études cliniques avec un suivi médian de 47 semaines (Superficie: 1 jour à 242 semaines; Suivi de 2238 années-patients). La fréquence cumulée des événements de néphrolithiase augmente avec la durée d'exposition à l'elvenavir; cependant, le risque reste relativement constant dans le temps. Parmi les patients traités par l'elvenavir qui ont développé une néphrolithiase / urolithiase dans les études cliniques pendant la phase en double aveugle, 2. Il a été signalé que 8% (7/246) ont développé une hydronéphrose et 4,5% (11/246) ont subi une implantation de stent. Après l'épisode aigu 4,9% (12/246) des patients, le traitement a été arrêté. (Voir AVERTISSEMENTS et DOSAGE et ADMINISTRATION, Néphrolithiase / urolithiase.)

Une hyperbilirubinémie asymptomatique (bilirubine totale ≥ 2,5 mg / dL), qui a été rapportée principalement sous forme d'augmentation de la bilirubine indirecte, s'est produite chez environ 14% des patients traités par l'elvenavir. Dans <1%, cela a été associé à des augmentations de l'ALAT ou de l'AST

L'hyperbilirubinémie et la néphrolithiase / urolithiase étaient plus fréquentes à des doses supérieures à 2,4 g / jour que des doses ≤ 2,4 g / jour.

Effets secondaires cliniques, que chez ≥ 2% des personnes atteintes d'élvenavir seul, Elvenavir en association avec la zidovudine ou la zidovudine plus lamivudine, Des patients traités par la zidovudine seule ou la zidovudine plus lamivudine ont été rapportés, sont répertoriés dans le tableau 10.max.6 16,0 12,0 1,9 0,7 Asthénie / Fatigue 2,1 4,2 3,6 2,4 4,5 Fièvre 1,5 1,5 2,1 3,8 3,0 Gonflement 2,1 2,7 1,8 0 0 Système digestif   Nausées 11,7 31,9 19,6 2,8 1,4 Diarrhée 3,3 3,0 2,4 0,9 1,2 Vomissements 8,4 17,8 9,0 1,4 1,4 Pousser l'acide 2,7 5,4 1,8 0,4 0 Mager 2 Système hémicolique et lymphatique   Anémie 0,6 1,2 2,1 2,4 3,5 Système musculo-squelettique   Douleurs dorsales 8,4 4,5 1,5 0,9 0,7 Système nerveux / psychiatrie   Maux de tête 5,4 9,6 6,0 2,4 2,8 Étourdissements 3,0 3,9 0,9 0,5 0,7 Somnolence 2,4 3,3 3,3 0 0 Appendices pour la peau et la peau   Prurit 4,2 2,4 1,8 0,5 0 Éruption cutanée 1,2 0,6 2,4 1,1 0,5 Système de respiration   Toux 1,5 0,3 0,6 1,6 1,0 Difficulté à respirer / dyspnée / essoufflement 0 0,6 0,3 1,8 1,0 Système urogénital   Néphrolithiase / urolithiase 8,7 7,8 2,1 2,6 0,3 Dysurie 1,5 2,4 0,3 0,4 0,2 Sens spéciaux.   Perversion gustative 2,7 8,4 1,2 0,2 0 * y compris douleur colique rénale et flanc avec et sans hématurie

Dans les études contrôlées de phase I et II, les événements indésirables suivants ont été rapportés beaucoup plus fréquemment par les patients randomisés qui contenaient de l'elvenavir dans les bras que ceux qui ont été randomisés en analogues nucléosidiques: éruption cutanée, infection des voies respiratoires supérieures, peau sèche, pharyngite, perversion gustative .

Anomalies de laboratoire sélectionnées d'intensité sévère ou mortelle, rapporté chez les patients, ceux avec Elvenavir seul, Elvenavir en association avec la zidovudine ou la zidovudine plus lamivudine, La zidovudine seule ou la zidovudine plus la lamivudine ont été traitées, sont répertoriés dans le tableau 11.max.0 g / dL 0,6 0,9 3,3 2,4 3,5 Diminution du nombre de plaquettes <50 THS / mm³ 0,9 0,9 1,8 0,2 0,9 Diminution des neutrophiles <0,75 THS / mm³ 2,4 2.2 Chimie du sang Augmentation de l'ALT> 500% ULN * 4,9 4,1 3,0 2,6 2,6 Augmentation de l'AST> 500% ULN 3,7 2,8 2,7 3,3 2,8 Bilirubine sérique totale> 250% ULN 11,9 9,7 0 0 250 gamme.

Expérience post-commercialisation

Corps dans son ensemble : Redistribution / accumulation de graisse corporelle (voir PRÉCAUTIONS, Redistribution des graisses).

Système cardiovasculaire : Maladies cardiovasculaires, y compris infarctus du myocarde et angine de poitrine; trouble cérébrovasculaire.

Système digestif: Insuffisance hépatique; hépatite, y compris les rapports d'insuffisance hépatique (voirAvertissements ); Pancréatite; Jaunisse; étirement du ventre; Dyspepsie.

Hématologique : augmentation des saignements spontanés chez les patients hémophiles (voir PRÉCAUTIONS); anémie hémolytique aiguë (voir AVERTISSEMENTS).

Endocrinien / métabolique: diabète sucré émergent, aggravation du diabète sucré préexistant, hyperglycémie (voir AVERTISSEMENTS).

Hypersensibilité: réactions anaphylactoïdes; Urticaire; Vascularite.

Système musculo-squelettique: Arthralgie, périarthrite.

Système nerveux / psychiatrie: paresthésie orale; dépression.

Attachement cutané et cutané: Éruption cutanée, y compris érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson; Hyperpigmentation; Alopécie; ongles incarnés et / ou paronychie; prurit.

Système urogénital : néphrolithiase / urolithiase, dans certains cas avec insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë, pyélonéphrite avec ou sans bactérémie (voir AVERTISSEMENTS); néphrite interstitielle parfois avec des dépôts cristallins d'indinavir; chez certains patients, la néphrite interstitielle ne s'est pas dissoute après l'arrêt de l'élvenavir; Insuffisance rénale; Insuffisance rénale; leucocyturie (voir PRÉCAUTIONS), Cristallurie; Dysurie.

Anomalies de laboratoire

Augmentation des triglycérides sériques; augmentation du cholestérol sérique.

il y a eu plus de 60 rapports de surdosage aigu ou chronique chez l'homme (jusqu'à 23 fois la dose quotidienne totale recommandée de 2400 mg) avec l'elvenavir. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient les reins - (par ex. néphrolithiase / urolithiase, douleur au flanc, hématurie) et tractus gastro-intestinal - (par ex. nausées, vomissements, diarrhée).

on ne sait pas si l'élvenavir peut être dialysé par péritonéale ou hémodialyse.

Absorption

L'indinavir a été rapidement absorbé lors du jeûne avec un temps jusqu'au pic de la concentration plasmatique (Tmax) de 0,8 ± 0,3 heure (moyenne ± S. D.) (n = 11). Une augmentation supérieure à la dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de l'indinavir a été observée sur la plage de doses de 200 à 1 000 mg. À un schéma posologique de 800 mg toutes les 8 heures, la zone stationnaire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) était de 30 691 ± 11 407 nM ¢ â ¢ heure (n = 16), la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 12,617 ± 4037 nM).

Effet des aliments sur l'absorption orale

L'administration d'indinavir avec un repas à haute teneur en calories, en matières grasses et en protéines (784 kcal, 48,6 g de matières grasses, 31,3 g de protéines) a entraîné une réduction de 77% ± 8% de l'ASC et de 84% (7% de réduction de la Cmax (n = 10). Administration avec des repas plus légers (par ex. un repas avec des toasts secs à la gelée, du jus de pomme et du café avec du lait écrémé et du sucre ou un repas avec des cornflakes, du lait écrémé et du sucre) a entraîné peu ou pas de changement dans la concentration d'auc, de Cmax ou de creux.

Distribution

L'indinavir était lié à environ 60% aux protéines plasmatiques humaines sur une plage de concentration de 81 nM à 16 300 nM

Métabolisme

Après une dose de 400 mg d'indinavir 14C, 83 ± 1% (n = 4) et 19 ± 3% (n = 6) de la radioactivité totale dans les excréments et l'urine ont été récupérés; radioactivité due au médicament dans les excréments et fraude urinaire 19,1% et. Sept métabolites ont été identifiés, un conjugué glucuronide et six métabolites oxydants. In vitro Des études montrent que le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) est l'enzyme importante responsable de la formation des métabolites oxydants.

Élimination

Moins de 20% d'indinavir sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. L'excrétion urinaire moyenne du médicament était de 10,4 & plusmn; 4,9% (n = 10) et 12,0 ± 4,9% (n = 10) après une dose unique de 700 mg ou. L'indinavir a été rapidement éliminé avec une demi-vie de 1,8 & plusmn; 0,4 heure (n = 10). Aucune accumulation significative n'a été observée toutes les 8 heures après une administration multiple à 800 mg.